2
CAPÍTULO 1
Lesión celular, muerte celular y adaptaciones
acomodarse a las demandas cambiantes y a los diversos tipos de estrés extracelular. Las células tienden a mantener su medio intracelular dentro de una gama más bien estrecha de parámetros fisiológicos; es decir, mantienen una homeostasia normal. Cuando las células se encuentran con diversos tipos de estrés o de estímulos patológicos, pueden sufrir adaptación, alcanzando un nuevo estado de equilibrio y preservando la viabilidad y la función. Las principales respuestas adaptativas son hipertrofia, hiperplasia, atrofia y metaplasia. Si se supera la capacidad de adaptación o si el estrés externo es inherentemente nocivo, se produce una lesión celular (Fig. 1-1). Dentro de ciertos límites, la lesión es reversible, y las células vuelven a su estado basal estable; sin embargo, un estrés intenso o persistente da lugar a una lesión irreversible y a la muerte de las células afectadas. La muerte celular es uno de los acontecimientos más cruciales en la evolución de la enfermedad en cualquier tejido u órgano. Se produce como consecuencia de diversas causas, como son isquemia (ausencia de flujo de sangre), infecciones, toxinas y reacciones inmunitarias. La muerte celular es también un proceso normal y esencial en la embriogénesis, el desarrollo de los órganos y en el mantenimiento de la homeostasia. Las relaciones entre las células normales, adaptadas y lesionadas de modo reversible e irreversible están bien ilustradas por las respuestas del corazón a los diferentes tipos de estrés (Fig. 1-2). El miocardio sometido a una mayor carga persis-
CÉLULA NORMAL (homeostasia) Estrés, aumento de la demanda
ADAPTACIÓN
LESIÓN CELULAR REVERSIBLE
Estimulo lesivo
Incapacidad para adaptarse
LESIÓN CELULAR
ALTERACIONES SUBCELULARES
Punto de irreversibilidad
NECROSIS
APOPTOSIS
Figura 1-1 Estadios en la respuesta celular al estrés y a los estímulos lesivos.
Miocito normal
Adaptación: respuesta a un aumento de la carga
Lesión celular Miocito lesionado de modo reversible
Miocito adaptado (hipertrofia)
Muerte celular
Figura 1-2 Relación entre células miocárdicas normales, adaptadas, lesionadas de modo reversible y muertas. La adaptación celular aquí ilustrada es la hipertrofia, el tipo de lesión reversible es la isquemia, y la lesión irreversible es la necrosis coagulativa isquémica. En el ejemplo de la hipertrofia miocárdica (inferior izquierda), la pared ventricular izquierda tiene un grosor mayor de 2 cm (normal, 1-1,5 cm). El miocardio lesionado de modo reversible muestra efectos funcionales sin cambios macroscópicos ni al microscopio óptico, o cambios reversibles como la hinchazón celular y el cambio graso (aquí mostrados). En la muestra con necrosis (inferior derecha) el área clara transmural de la parte posterolateral del ventrículo izquierdo representa un infarto miocárdico agudo. Las tres secciones transversales han sido teñidas con cloruro de trifeniltetrazolio, sustrato enzimático que tiñe el miocardio viable de color fucsia. La ausencia de tinción se debe a pérdida enzimática después de la muerte celular.
CAPÍTULO 1
tente, como en la hipertensión o con una válvula estenótica, se adapta sufriendo un proceso de hipertrofia (aumento del tamaño de las células individuales y, en último término, de la totalidad del corazón) para generar la mayor fuerza contráctil requerida. Si el aumento de la demanda no se ve aliviado, o si el miocardio se ve sometido a una disminución del flujo sanguíneo (isquemia) por una arteria coronaria ocluida, las células musculares pueden sufrir lesión. El miocardio puede lesionarse de modo reversible si el estrés es ligero o si la oclusión arterial es incompleta o suficientemente breve, o puede sufrir una lesión irreversible (infarto) después de una oclusión completa o prolongada. Obsérvese también que los tipos de estrés y de lesión afectan no sólo a la morfología, sino también al estado funcional de las células y los tejidos. Así, los miocitos lesionados de modo reversible no están muertos y pueden parecerse morfológicamente a los miocitos normales; sin embargo, de modo transitorio no son contráctiles y, por consiguiente, incluso una lesión leve puede tener un impacto clínico letal. Que una forma de estrés específica induzca adaptación o cause una lesión reversible o irreversible depende no sólo de la naturaleza e intensidad del estrés, sino también de otras variables, como son el metabolismo celular, el flujo sanguíneo y el estado nutricional. En este capítulo se describe, primero, cómo se adaptan las células a los tipos de estrés y a continuación las causas, mecanismos y consecuencias de las diversas formas de daño celular agudo, que incluyen la lesión celular reversible, alteraciones subcelulares y muerte celular. Para concluir otros tres procesos afectan a las células y a los tejidos: acumulaciones intracelulares, calcificación patológica y envejecimiento celular.
ADAPTACIONES CELULARES AL ESTRÉS
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Las adaptaciones son cambios reversibles en el número, tamaño, fenotipo, actividad metabólica o funciones de las células en
Lesión celular, muerte celular y adaptaciones
3
respuesta a los cambios en sus medios ambientales. Las adaptaciones fisiológicas suelen representar respuestas de las células a la estimulación normal por hormonas o sustancias químicas endógenas (p. ej., aumento de tamaño por inducción hormonal de la mama y del útero durante el embarazo). Las adaptaciones patológicas son respuestas al estrés que permiten a las células modular su estructura y función y escapar así de la lesión. Tales adaptaciones pueden adoptar diversas formas.
Hipertrofia La hipertrofia es un aumento del tamaño de las células, lo que da lugar a un incremento del tamaño del órgano. Sin embargo, la hiperplasia (que se describe a continuación) se caracteriza por un aumento en el número de células. Dicho de otro modo, en la hipertrofia pura no hay nuevas células, sólo células de mayor tamaño, agrandadas por una mayor cantidad de proteínas estructurales y organelas. La hiperplasia es una respuesta adaptativa de las células capaces de replicación, mientras que la hipertrofia se da cuando las células son incapaces de dividirse. La hipertrofia puede ser fisiológica o patológica y está causada por una mayor demanda funcional o por una estimulación hormonal específica. La hipertrofia y la hiperplasia pueden ocurrir también juntas y, evidentemente, ambas dan lugar a un órgano con aumento de volumen (hipertrófico). Así, el agrandamiento fisiológico masivo del útero durante el embarazo se produce como consecuencia de una hipertrofia del músculo liso e hiperplasia del músculo liso estimuladas por los estrógenos (Fig. 1-3). Sin embargo, las células musculares estriadas, tanto en el músculo esquelético como en el corazón, pueden sufrir sólo hipertrofia en respuesta a un aumento de la demanda porque en el adulto tienen una capacidad limitada para dividirse. Por consiguiente, el levantador de pesas entusiasta puede llegar a desarrollar un físico torneado sólo por hipertrofia de las células musculares esqueléticas individuales inducidas por un aumento del traba-
C Figura 1-3 Hipertrofia fisiológica del útero durante el embarazo. A, aspecto macroscópico de un útero normal (derecha) y de un útero grávido (izquierda) que fue extirpado por hemorragia posparto. B, células musculares lisas pequeñas fusiformes de un útero normal. Compárese con (C) células musculares lisas grandes, rechonchas, hipertrofiadas de un útero grávido (B y C, mismo aumento).
4
CAPÍTULO 1
Lesión celular, muerte celular y adaptaciones
jo. Entre los ejemplos de la hipertrofia celular patológica figura el aumento de volumen cardíaco que se produce con hipertensión o valvulopatía aórtica (v. Fig. 1-2). Los mecanismos que inducen hipertrofia cardíaca implican al menos dos tipos de señales: desencadenantes mecánicos, como la distensión, y desencadenantes tróficos, como la activación de los receptores _-adrenérgicos. Estos estímulos accionan vías de transducción de señales que llevan a la inducción de un número de genes, que a su vez estimulan la síntesis de numerosas proteínas celulares, como son factores de crecimiento y proteínas estructurales. El resultado es la síntesis de más proteínas y miofilamentos por célula, que consigue un mejor rendimiento y, por tanto, un equilibrio entre la demanda y la capacidad funcional de la célula. También puede haber un cambio de las proteínas contráctiles de formas adultas a fetales o neonatales. Por ejemplo, durante la hipertrofia muscular, la cadena pesada de _-miosina es sustituida por la forma ` de la cadena pesada de miosina, que tiene una contracción más lenta y más económica desde el punto de vista energético. Cualesquiera que sean los mecanismos exactos de la hipertrofia, se alcanza un límite y pasado éste el agrandamiento de la masa muscular no puede compensar ya la mayor carga. Cuando sucede esto en el corazón, se producen varios cambios «degenerativos» en las fibras miocárdicas, de los que los más importantes son la fragmentación y la pérdida de elementos miofibrilares contráctiles. No están del todo comprendidas las variables que limitan la hipertrofia continuada y que causan los cambios regresivos. Puede haber límites finitos de la vasculatura para abastecer de modo adecuado a las fibras agrandadas, de las mitocondrias para producir adenosina trifosfato (ATP), o de la maquinaria biosintética para proporcionar las proteínas contráctiles u otros elementos citoesqueléticos. El resultado neto de estos cambios es la dilatación ventricular y, en último término, insuficiencia cardíaca, secuencia de acontecimientos que ilustra cómo una adaptación al estrés puede progresar a una lesión celular funcionalmente significativa si no se alivia el estrés.
Hiperplasia Tal como se ha descrito anteriormente, se produce hiperplasia si la población celular es capaz de replicación; puede producirse con hipertrofia y con frecuencia en respuesta a los mismos estímulos. La hiperplasia puede ser fisiológica o patológica. • Los dos tipos de hiperplasia fisiológica son: 1) la hiperplasia hormonal, ejemplificada por la proliferación del epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad y durante el embarazo, y 2) la hiperplasia compensadora, es decir, la que se produce cuando una porción del tejido se elimina o está enferma. Por ejemplo, cuando se realiza una resección parcial del hígado, la actividad mitótica en las células restantes comienza ya a las 12 horas, restableciendo a la larga el peso normal del hígado. Los estímulos para la hiperplasia en este marco son factores de crecimiento polipeptídicos producidos por los hepatocitos remanentes, así como por células no parenquimatosas del hígado. Después de la restauración de la masa hepática, varios inhibidores del crecimiento «desconectan» la proliferación celular (capítulo 3). • La mayoría de las formas de hiperplasia patológica están causadas por una estimulación excesiva de tipo hormonal
o de factores de crecimiento. Por ejemplo, después de un período menstrual normal hay un brote de proliferación epitelial uterina que normalmente se halla regulada de modo muy ajustado, estimulada por hormonas hipofisarias y estrógenos ováricos e inhibida por la progesterona. Sin embargo, si se altera el equilibrio entre el estrógeno y la progesterona, se produce una hiperplasia endometrial, causa común de un sangrado menstrual anormal. La hiperplasia es también una respuesta importante de las células del tejido conjuntivo en la cicatrización de las heridas, en la que los fibroblastos proliferantes y los vasos sanguíneos ayudan a la reparación (Capítulo 3). En este proceso los factores de crecimiento se producen por los leucocitos en respuesta a la lesión y por las células de la matriz extracelular. La estimulación por factores de crecimiento se halla también implicada en la hiperplasia que se asocia con ciertas infecciones víricas; por ejemplo, los papilomavirus causan verrugas cutáneas y lesiones en las mucosas compuestas de masas de epitelio hiperplásico. Aquí los factores de crecimiento pueden estar producidos por el virus o por las células infectadas. Es importante observar que en todas estas situaciones el proceso hiperplásico permanece controlado; si cede la estimulación hormonal o de los factores de crecimiento, desaparece la hiperplasia. Es esta sensibilidad a los mecanismos reguladores normales lo que distingue las hiperplasias patológicas benignas del cáncer, en el que los mecanismos del control del crecimiento se vuelven desregulados o inefectivos (capítulo 6). No obstante, la hiperplasia patológica constituye un suelo fértil en el que, a la larga, puede surgir la proliferación cancerosa. Así, las pacientes con hiperplasia del endometrio tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer endometrial, y ciertas infecciones por papilomavirus predisponen a cánceres cervicales (Capítulo 19).
Atrofia Se conoce como atrofia la reducción en el tamaño de la célula por la pérdida de sustancia celular. Cuando se halla afectado un número suficiente de células, el tejido o el órgano entero disminuye de tamaño, volviéndose atrófico (Fig. 1-4). Debe subrayarse que aunque las células atróficas pueden tener una función disminuida, no están muertas. Las causas de atrofia incluyen una disminución de la carga de trabajo (p. ej., inmovilización de un miembro para permitir la curación de una fractura), pérdida de inervación, disminución de la irrigación, nutrición inadecuada, pérdida de la estimulación endocrina, y envejecimiento (atrofia senil). Aunque algunos de estos estímulos son fisiológicos (p. ej., la pérdida de la estimulación hormonal en la menopausia) y otros patológicos (p. ej., desnervación), los cambios celulares fundamentales son idénticos. Representan una retirada de la célula a un menor tamaño en el que la supervivencia es aún posible; se logra un nuevo equilibrio entre el tamaño celular y la disminución de la irrigación, nutrición o estimulación trófica. La atrofia es el resultado de una disminución de la síntesis de proteínas y de un aumento de la degradación de proteínas en las células. Disminuye la síntesis de proteínas por una reducción de la actividad metabólica. La degradación de las proteínas celulares se produce principalmente por la vía de la ubicuitina-proteosoma. Una deficiencia en nutrientes y el desuso pueden activar las ubicuitina-ligasas, que unen múltiples copias del pequeño péptido ubicuitina a las proteínas celulares
CAPÍTULO 1
Lesión celular, muerte celular y adaptaciones
5
Figura 1-4 Atrofia. A, cerebro normal de un adulto joven. B, atrofia del cerebro de un varón de 82 años de edad con enfermedad aterosclerótica. La atrofia del cerebro se debe al envejecimiento y a la disminución del riego sanguíneo. Obsérvese que la pérdida de sustancia cerebral estrecha las circunvoluciones y ensancha los surcos. Se han apartado las meninges de la mitad derecha de cada muestra para dejar al descubierto la superficie del cerebro.
A
y considerar como objetivo estas proteínas para su degradación en los proteasomas. Se cree también que esta vía es responsable de una proteólisis acelerada observada en una variedad de estados catabólicos, entre ellos la caquexia por cáncer. En muchas situaciones la atrofia se acompaña también de un aumento de la autofagia, lo que da lugar a un aumento del número de vacuolas autofágicas. La autofagia («comerse a sí mismo») es el proceso por el cual las células inanes comen sus propios componentes con el fin de encontrar nutrientes y sobrevivir. Más adelante se describe este proceso.
B
puestos de células escamosas malignas. Se piensa que fumar causa inicialmente una metaplasia escamosa, y los cánceres surgen posteriormente en algunos de estos focos alterados. No siempre es necesario que se produzca metaplasia en la dirección del epitelio columnar a escamoso; en el reflujo gástrico crónico, el epitelio escamoso estratificado normal de la parte inferior del esófago puede sufrir una transformación metaplásica a epitelio columnar de tipo gástrico o intestinal. También puede producirse metaplasia en las células mesen-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Metaplasia La metaplasia es un cambio reversible en el que un tipo de célula adulta (epitelial o mesenquimatosa) es sustituido por otro tipo de célula adulta. En este tipo de adaptación celular, las células sensibles a un estrés particular son sustituidas por otros tipos celulares más capaces de resistir el ambiente adverso. Se piensa que la metaplasia surge por una «reprogramación» genética de las células madre más que por transdiferenciación de las células ya diferenciadas. La metaplasia epitelial se ve ejemplificada por el cambio escamoso que se produce en el epitelio respiratorio en los habituados a fumar cigarrillos (Fig. 1-5). Las células del epitelio columnar ciliadas normales de tráquea y bronquios son sustituidas focalmente o ampliamente por células epiteliales escamosas estratificadas. La deficiencia en vitamina A puede inducir también una metaplasia escamosa en el epitelio respiratorio. El epitelio escamoso estratificado «duro» puede ser capaz de sobrevivir en circunstancias que el epitelio especializado más frágil no toleraría. Aunque el epitelio escamoso metaplásico tiene ventajas para la supervivencia, se pierden importantes mecanismos protectores, como la secreción de moco y la eliminación de materias particuladas por los cilios. Por consiguiente, la metaplasia epitelial es una espada de doble filo; además, las influencias que inducen la transformación metaplásica, si son persistentes, pueden predisponer a la transformación maligna del epitelio. En efecto, en una forma común de cáncer de pulmón, la metaplasia escamosa del epitelio respiratorio coexiste con frecuencia con cánceres com-
Membrana Epitelio basal columnar normal
Metaplasia escamosa
A
B Figura 1-5 Metaplasia de epitelio columnar (izquierda) a epitelio escamo so (derecha) en un bronquio, mostrada (A) esquemáticamente y (B) histológicamente.
6
CAPÍTULO 1
Lesión celular, muerte celular y adaptaciones
• Lesión celular reversible. En los estadios iniciales o en las formas leves de lesión los cambios funcionales y morfológicos son reversibles si se elimina el estímulo dañino. En este estadio, aunque puede haber anomalías estructurales y funcionales significativas, la lesión típicamente no ha progresado a un daño grave de la membrana y a la disolución nuclear. • Muerte celular. Con un daño continuado, la lesión se vuelve irreversible, y en este momento la célula ya no se puede recuperar y muere. Hay dos tipos de muerte celular, necrosis y apoptosis, que difieren en su morfología, mecanismos y funciones en la enfermedad y fisiología (Fig. 1-6 y Tabla 1-1). Cuando el daño en las membranas es intenso,
quimatosas, pero menos claramente como respuesta adaptativa. Por ejemplo, en ocasiones se forma hueso en tejidos blandos, sobre todo en focos de lesión.
RESUMEN Adaptaciones celulares al estrés • Hipertrofia: aumento del tamaño de las células y del órgano, con frecuencia en respuesta a una mayor carga de trabajo; inducida por estrés mecánico y por factores de crecimiento; se produce en tejidos incapaces de división celular. • Hiperplasia: aumento del número de células en respuesta a hormonas y otros factores de crecimiento; se produce en los tejidos cuyas células son capaces de dividirse. • Atrofia: disminución del tamaño celular y del órgano como consecuencia de una disminución del aporte de nutrientes o por desuso; se asocia con una disminución de la síntesis y con una mayor degradación proteolítica de las organelas celulares. • Metaplasia: cambio en el fenotipo de células diferenciadas, con frecuencia en respuesta a irritación crónica que hace que las células sean más capaces de resistir el estrés; por lo general, inducida por una vía de diferenciación alterada de células madre tisulares; puede dar lugar a una disminución de las funciones o a una mayor propensión a la transformación maligna.
NORMAL
Cuerpo apoptótico
VISIÓN GENERAL DE LESIÓN Y MUERTE CELULARES Tal como se describe al principio del capítulo, se produce lesión celular cuando las células son sometidas a estrés de modo tan intenso que ya no son capaces de adaptarse o cuando son expuestas a agentes inherentemente dañinos o sufren anomalías intrínsecas. Diferentes estímulos lesivos afectan a varias vías metabólicas y organelas celulares. La lesión puede progresar a través de un estadio reversible y culminar en la muerte celular (v. Fig. 1-1).
Tabla 1-1
Fagocito Digestión enzimática y fuga de los contenidos celulares
Fagocitosis de células apoptóticas y fragmentos
NECROSIS
APOPTOSIS
Figura 1-6 Características celulares de necrosis (izquierda) y apoptosis (derecha). (Adaptada de Walker NI, et al: Patterns of cell death. Methods Archiv Exp Pathol 13:18-32, 1988. Con permiso de S. Karger, Basilea, Suiza.)
Características de la necrosis y de la apoptosis
Característica
Necrosis
Apoptosis
Tamaño celular
Aumentado (hinchazón)
Reducido (retracción)
Núcleo
Picnosis A cariorrexis A cariólisis
Fragmentación en fragmentos del tamaño de nucleosoma
Membrana plasmática
Rota
Intacta; estructura alterada, especialmente la orientación de los lípidos
Contenidos celulares
Digestión enzimática; pueden salir de la célula
Intactos; pueden ser liberados en cuerpos apoptóticos
Inflamación adyacente
Frecuente
No
Papel fisiológico o patológico
Invariablemente patológica (culminación de la lesión celular irreversible)
Con frecuencia fisiológica, medio para eliminar células no deseadas, puede ser patológica después de algunas formas de lesión celular, especialmente daño del ADN
