Hipotermia terapêutica para recém nascidos com EHI moderada ou grave: da pesquisa à pratica clinica Dr Guilherme M Sant’Anna, MD, PhD, FRCPC
Asfixia perinatal • 0.7 a 1.2 milhões de crianças/ano são afetadas em todo mundo. Grande número de cças com sequelas
Taxas de comprometimento do desenvolvimento ajustado por idade e por ano decorrentes de Asfixia Perinatal e Trauma ao nascimento / país (por 100,000 habitantes).
2
Asfixia Perinatal
HIPOTERMIA TERAPEUTICA 2013
HIPOTERMIA TERAPEUTICA Mortalidade ou Problema do Desenvolvimento
HIPOTERMIA TERAPEUTICA
Mortalidade
Evidencia de insulto hipoxico isquemico • Acidemia fetal ou neonatal (pH ou BE) no sangue do cordao ou na primeira hora de vida (grave ou moderada) • Presenca de evento sentinela + necessidade de resuscitacao mais intensa (Ventilacao e Apgar score)
Umbilical Cord Blood pH and Blood Gas Values (Term Newborns)
Infants of selected women with uncomplicated vaginal deliveries. of unselected women with vaginal deliveries. c Data shown as mean (SD). d Data shown as range with 2.5 or 97.5 percentile. e Cesarean delivery—labor not stated. a
b Infants
Acidemia no sangue umbilical arterial • Cord pH < 7.0 limite para acidemia significativa (Gilstrap, 1989; Goldaber, 1991).
Casey, 2001
Cord Base Deficit • Encefalopatia: (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2012) – 10 % dos RNs com base deficit = - 12 to - 16 mmol/L – 40 % daqueles com base deficit > - 16 mmol/L
Acidemia fetal Umbilical artery base deficit Neonatal Encephalopathy
4-12 mmol/L (n=116)
12-16 mmol/L (n=58)
>16 mmol/L (n=59)
None
89%
72%
39%
Minor
10%
19%
20%
Moderate
1%
7%
29%
Severe
0%
2%
12% Am J Obstet Gynecol, 1997
Umbilical artery pH Clinical dysfunction
6.61-6.70
6.71-6.79
6.80-6.89
6.90-6.99
HIE
80%
60%
33%
12%
Renal
60%
53%
26%
16%
Cardiac
60%
60%
30%
18%
Pulmonary
80%
47%
30%
12%
None
20%
40%
48%
75% Am J Obstet Gynecol, 1992
• A progressao do pH – nascimento e o periodo neonatal imediato - importante fator prognostico. • Risco de convulsoes durante as primeiras 24 h de vida – reduzida em 5 x se cord pH < 7.2 normaliza dentro de 2 h apos parto (Casey, 2001).
Apgar Scores - 5 and 10 min • 5- and 10-min Apgar scores baixos associado com comprometimento neurologico. – Varias causas para baixo Apgar, e a maior parte desses RNs nao desenvolvem paralisia cerebral – Se 5-min Apgar ≥ 7, pouco provavel que hipoxia/isquemia peripartum seja a causa da paralisia cerebral
FATORES CONTRIBUEM (consistente com um evento peripartum agudo) Evento sentinela – immediatemente ou antes trabalho de parto parto: – – – – –
Ruptura do utero, Descolamento de placenta grave, Prolapso de cordao e embolismo de liquido amniotico Collapso cardiovascular materno Placenta previa or hemorragia feto-maternal grave (Martinez-Biarge et al, 2012; Hartigan, 2013)
Outros fatores de risco para acidose neonatal – Meconium espesso, corioamnionite, e anestesia geral (Johnson, 2014; Maisonneuve, 2011)
Evento sentinela • Isolado tem um valor preditivo para neonatal encefalopatia neonatal de apenas 10% (Martinez-Biarge, 2012).
17/05/2014
16
Encefalopatia Neonatal • EN é uma resposta cerebral não específica à uma varidade de insultos • A EHI representa somente cerca de 30% dos casos de encefalopatia neonatal • Outras causas são: acidente vascular cerebral, infecção, inflamação, malformações cerebrais, doenças genéticas, problemas metabólicos, trauma, etc ... 17
Exame neurológico (Sarnat modificado) Categoria
Moderada
Grave
Letargia
Estupor ou coma
Diminuída
Nenhuma
Flexão distal, completa extensão
Decerebrado
Hipotonia (focal ou generalizada)
Flácido
Sucção
Fraco
Ausente
Moro
Incompleto
Ausente
Pupilas
Constrição
Desviado, dilatado ou não reativo à luz
Frequência Cardíaca
Bradicardia
Variável
Respiração periódica
Apnéia
1. Nível de consciência 2. Atividade espontânea 3. Postura 4. Tônus 5. Reflexos primitivos
6. Sistema autonômico
Respiração
18
Hipotermia terapêutica foi implementada em 2008 Dr Guilherme M Sant’Anna, MD, PhD, FRCPC
Principios basicos - NRP • Hipotermia e parte dos cuidados de rotina para RNs a termo ou proximo de termo com encefalopatia HI moderada a grave – Deve ser feita em UTI’s neonatais com expertise, equipamento, educacao, treinamento, e atraves de protocolos.
• UTIs fazendo hipotermia devem ser capazes de ter: 1. 2. 3. 4.
Ventilacao mecanica; Monitorizacao dos sinais vitais e bioquimica (blood gas) Consulta neurologica e imagem cerebral (brain MRI); Capacidade de detectar e monitorizar convulsoes com aEEG or EEG; 5. Follow-up do desenvolvimento neurologico a longo prazo
2014
• Educar os hospitais da comunicade sobre a necessidade de se iniciar hipotermia • Educar na identificacao precoce dos RNs de risco e na prevencao da hipertermia ou hipotermia acidental.
Hipotermia – McGill (2008) • Hipotermia corporal total – Blanketrol II • Protocolo do NICHD Neonatal Network para selecao de pacientes: criterios fisiologicos e neurologico (“ladder approach”) • Neurologico: exame do Sarnat modificado • Participacao da neurologia pediatrica, radiologia, grupo de segmento (follow-up clinic) 17/05/2014
23
Hipotermia McGill 35
Number of HIE infants
No hypothermia Hypothermia 30
25
20
15
10
5
0
Pre
6m
12 m
18 m
24 m
30 m
3.0 pacientes / ano
15.4 pacientes / ano
Problemas na implementação da hipotermia terapeutica 1. Reconhecimento e identificação do Rn com evidencia de insulto hipoxico isquemico e / ou encefalopatia hipóxico isquêmica. 2. Treinamento da equipe multidisciplinar (medicos, enfermagem, residentes) – exame neurologico, interpretacao do aEEG 3. Apoio de especialidades como neurologia, radiologia, cardiologia, hemoterapia, nefrologia, servico social, etc... 4. Centro de referencia – educacao dos hospitais comunitarios sobre como identificar e solicitar transporte o mais rapido possivel. 5. Controle da temperatura ou hipotermia durante transporte?
26
Problemas na implementação da hipotermia terapeutica 1. Reconhecimento e identificação do Rn com evidencia de insulto hipoxico isquemico
27
Reconhecimento da EHI • Quem faz o exame neurológico? • EHI é um diagnóstico relativamente raro • Exame neurológico requer: – Treinamento – Distinção adequada de alterações da atividade e nível de consciência
28
Workshop on Cooling and Neurological Exam
Neurological Exam Certification for the Late Hypothermia and Optimizing Cooling Trials Seetha Shankaran MD Abbot Laptook MD
Sarnat modificado • 6 categorias • Objetivo final é de determinar 3 níveis de encefalopatia: – Leve – Moderada – Grave
CATEGORIA
1. Nível de consciência
MODERADO
GRAVE
2 = Letárgico
3 = Stupor/coma
2 categorias = grave 2. Atividade espontânea
2 = Atividade diminuída
3. Postura
2 = Flexão distal, extensão completa
3 = Decerebrado
4. Tonus
2a = Hipotonia (focal or general) 2b = Hipertonia
3a = Flácido 3b = Rígido
#4e5
3 = Nenhuma atividade
4 categorias = moderada 5. Reflexos primitivos Sucção Moro
2 = Fraca # 1,ou2,morde 3e6 2 = Incompleta
3 = Ausente 3 = Ausente
6. Sist. Nerv. Autonômico Pupilas
2 = Constricção
3 = Desviada/dilatada/ ou não reativa à luz ENCEFALOPATIA 3 = FC variável MODERADA 3a = Em VM com resp. espont. 3b = Em VM sem resp. espont.
Freq Cardíaca Respiração
2 = Bradicardia 2 = Respiração Periódica
CATEGORIA
MODERADO
GRAVE
1. Nível de consciência
2 = Letárgico
3 = Stupor/coma
2. Atividade espontânea
2 = Atividade diminuída
3. Postura
2 = Flexão distal, extensão completa
4. Tonus
2a = Hipotonia (focal or general) 2b = Hipertonia
3 categorias = grave 3 = Nenhuma atividade # 4e5 3 =1,Decerebrado 3a = Flácido 3b = Rígido
3 categorias = moderada 5. Reflexos primitivos Sucção Moro
2 = Fraca ou 3morde # 2, e6 2 = Incompleta
3 = Ausente 3 = Ausente
6. Sist. Nerv. Autonômico Pupilas
2 = Constricção
3 = Desviada/dilatada/ ou não reativa à luz ENCEFALOPATIA 3 = FC variável GRAVE 3a = Em VM com resp. espont. 3b = Em VM sem resp. espont.
Freq Cardíaca Respiração
2 = Bradicardia 2 = Respiração Periódica
Exame neurológico - EHI Convulsões: encefalopatia moderada ou grave aEEG: (no mínimo 30 min de traçado) Paciente com exame neurológico moderado ou grave e aEEG normal hipotermia Paciente com exame neurológico normal e aEEG anormal 34
Sarnat Score Diariamente
Resultado do aEEG
Use de sedativos? Convulsões? Uso de anti-convulsivantes? Reflexos: gag? clônus?
Assinaturas do residente e staff
Componentes do tratamento com hipotermia • Hora do início
• Duração da hipotermia
Fases da hipotermia
• Temperatura mínima
• Indução • Manutenção • Re-aquecimento
• Taxa de re-aquecimento • Métodos de hipotermia: – Corporal total – Cabeça (“head cooling”)
36
Problemas na implementação: dos ECR para a beira do leito • Temperaturas elevadas e EHI • Cuidados durante o resfriamento – Temperatura – Balanço hídrico e eletrolítico – Medicações
• Hipotermia durante transporte
37
Temperaturas elevadas em RNs com EHI • RNs controles • Temperatura corporal ≥ 38°C: – CoolCap (Tr): 31% – NICHD (Tes): 39% – TOBY (Tr): 23% Pediatrics 2007; 119:912-921 Pediatrics 2008; 122:491-497 NEJM 2009; 361:1349-1358 38
Análise de TC elevada no NICHD estudo • Tes elevadas podem ocorrer durante o cuidado normal de RNs com EHI • Um aumento de apenas 1°C - probabilidade significativamente maior de morte ou problemas do desenvolvimento • Temperatura ótima durante cuidados de rotina? – NRP 2010: normotermia e evitar hipertermia durante e após o nascimento
39
Problemas na implementação: dos ECT para a beira do leito Riscos de resfriamento excessivo e efeitos de medicações
41
Temperature profile and outcomes of neonates undergoing whole body hypothermia for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Shankaran S, Laptook AR, McDonald SA, Higgins RD, Tyson JE, Ehrenkranz RA, Das A, Sant’Anna GM, Goldberg RN, Bara R, Walsh MC; for the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network
• Análise retrospectiva do Rns submetidos a hipotermia no estudo do NICHD. • Objetivo: identificar as características dos Rns que tiveram episódios de queda da Tes abaixo de 32°C durante o tratamento com hipotermia.
Pediatr Crit Care Med. 2011 Apr 14. 42
Perfil da temperatura dos Rns submetidos a hipotermia • Fase de indução: 32 Rns tiveram episódios de Tes abaixo de 32°C • Fase de manutenção: 10 Rns. • Rns com PN abaixo do 25th percentil e/ou < 2500g: risco aumentado de resfriamento excessivo (< 32°C) durante a fase de indução e manutenção. Pediatr Crit Care Med. 2011 Apr 14. 43
• Sub-análise do Rns submetidos a hipotermia. • Te durante fase de indução da hipotermia entre aqueles que receberam fenobarbital antes do início da hipotermia e aqueles que não haviam recebido fenobarbital. Fenobarbital diminui atividade metabólica cerebral e a resposta termogênica ao frio Sant’Anna G et al, J. Child Neurol, 2011
44
Resultados
Sant’Anna G et al, J. Child Neurol, 2011
45
Te durante indução
Sant’Anna G et al, J. Child Neurol, 2011
46
Problemas na implementação: dos ECT para a beira do leito
Riscos de balanco hidrico positivo
47
Desvio dos protocolos Na practica o uso de HT tem sido diferente do que foi usado pelos ECR (por exemplo, IG > 35 sem, cooling - 33-34°C for 72 h iniciado <6 h de vida). Vermont Oxford Network Neonatal Encephalopathy Registry, somente 57% de 2,457 RNs resfriados preenchiam os criterios usados nos ECR. RNs resfriados fora dos criterios: • 40% sem encefalopatia moderata ou grave ou convulsoes, • 17% <35 sem IG • 60% >6 h de vida.
“Embora HT seja uma terapia promissora, e disconcertante ver a propagacao de uma tecnologia sem estudo adequado como nos casos desses grupos” 17/05/2014
Soll R. Neonatology, 2013
50
Resfriamento durante o transporte? Alguns desses RNs nao conseguem chegar a UTI < 6 h de vida
Resfriamento durante transporte Vantagem: • Hipotermia iniciada 3 a 4 h mais cedo
Pratica que vem acontecendo • Resfriamento passivo retirar a roupa e manter na unidade de calor radiante desligada • Medidas de temperatura retal (termistor inserido pelo menos 5 cm), mesmo que essa nao seja a pratica do local
• Se possivel controlar a temperatura continuamente.
Resfriamento fora da UTI Problemas: 1. Falta de equipamento adequado para monitorizacao da temperatura (risco de resfriamento excessivo ou ineficaz) 2. Falta de treinamento adequado para acessar o nivel de encefalopatia (risco de resfriamento desnecessario) 3. Nivel de encefalopatia muda com o tempo: incerteza na precisao quando o exame e feito logo apos o nascimento 4. Possivel comprometimento do exame neurologico na UTI quando o RN ja chega resfriado
Resfriamento durante transporte Problema maior: • Resfriamento passivo ou manual sao metodos ineficazes para se atingir e manter a temperature desejada
Controle da temperatura durante transporte • Ajustes manuais requerem trabalho de enfermagem intenso. • Relacao enfermagem/paciente1:1 para se poder observar a temperatura e fazer ajustes necessarios (thermostat ou aplicar os gel packs).
Risco de overcooling • The variable responses to cooling can result in overshoot below the target temperature, particularly during induction of hypothermia, further exacerbated if passive cooling is either unlimited or uncontrolled by continuous core temperature monitoring
Dados – hipotermia durante transporte 1.
Banco de dados na California – examinar praticas durante transporte e as temperaturas na admissao nos centros que fazem HT (dados de > 90% dos RNs durante ano de 2010)
2.
Resfriamento durante of transporte 87% dos RNs transferidos para HT foram resfriados durante o transporte – a maioria inciada no hospital de referencia e continuado durante o transporte.
3.
Modos de resfriamento usados: passivo (removal of exogenous heat sources) ou activo (application of gel packs or ice to the body).
4.
Inicio da hipotermia no hospital de referencia aumento da % de RNs que comecaram HT <6 h de vida.
5.
Entretanto, somente 44% dos RNs resfriados durante o transporte tiveram temperaturas corporais dentro a zona alvo quando da admissao nas UTIs.
6.
Bco de dados nao tem informacao quanto aos criterios usados para se iniciar hipotermia Akula et al (2013)
Resfriamento durante transporte • Um controle melhor da temperatura pode ser obtido com o uso de sistemas servocontrolados1-3
1. Hobson A, Air Med J 2011 2. Johnston ED, ADC Fetal Neonatal Ed 2012 3. O’Reilly KM, Acta Paediatr 2011
Aug 2009 to 2010: 12 infants cooled during transport
N=9 infants
Objetivo: Determinar se o controle da temperatura durnate o transporte e melhor quando se usa um sistema servo-controlado quando comparado a pratica padrao. Primary outcome: % de temperaturas na zona alvo (33-34C) durante transporte. Secondary outcomes: • % RNs atigiram a temperatura alvo em qq momento durante transporte • Tempo na temperatura alvo, • % RNs na temperatura alvo na 1 hour apos inicio da hipotermia.
J Pediatr 2015;166:856-61
Resultados: 100 RNs 49 = control e 51 = intervencao. Primary: % of temperatures in target range Device: median 73% [IQR 17-88] vs Control: 0% [IQR 0-52], P < .001). Secondary: • Mais RNs atingiram temp alvo durante o transporte usando o equipamento servo-controlado (80% vs 49%, P <.001), • Tempo mais rapido para atingir (44 ± 31 min vs 63 ± 37 min, P = .04), • % RNs na temperatura alvo na 1 hour apos inicio da hipotermia: servocontrolado = 71% vs 20%, P < .001.
J Pediatr 2015;166:856-61
J Pediatr 2015;166:856-61
Sistemas de hipotermia para transporte • CritiCool (MTRE, UK)
• Tecotherm (Tecotherm,Germany)
Estudo da qualidade do cuidado: • Avaliar o controle de temperatura durante o transporte - Jun 2012 to 2014
Temperatura registrada em 93% dos pacientes nos centros de referencia e 98.5% na admissao na UTI.
Tipo de temperatura medida:
Average temp – Normothermia group
Location Referring center NICU
Temperature 36.4 ± 0.9°C 36.1 ± 0.9°C
Average temp – Hypothermia group
Location Referring center NICU
Temperature 34.6 ± 1.5°C 34.2 ± 1.1°C
Temperatura for a da zona alvo na admissao na UTI
32% com hipotermia passiva
41% com normotermia
Hipotermia for a da UTI: controle da temperatura • Protocolos sao necessario • Treinamento deve ser mandatorio: 1. Equipamento e tecnica adequada 2. Processo de consultacao e orientacao dado pelo centro de resfriamento : • •
Antes de iniciar reduzir atrasos De forma continua manter a familiaridade com os protocolos e o equipmento.
Instituições que ainda não desenvolveram um programa de hipotermia devem ao menos manter vigilância constante para se evitar hipertermia !
71
Perspectivas Futuras • Outras terapias em adição ao resfriamento (Xenon, Darbepoietina, Eritropoietina, etc...)
33-35 weeks
Obrigado !
Trial 1. NICHD, 2005
2. CoolCap, 2005
GA Evidence of Birth asphyxia ≥ 36 wks 1. Cord/1st-hr blood gas: pH ≤ 7, or base deficit ≥ 16 OR 2. Cord/1st-hr blood gas: pH 7.01-7.15, base deficit 10-15.9, or Not available PLUS 1. acute perinatal event PLUS 2. Apgar at 10 min ≤ 5 or Continued assisted ventilation at 10 min of life ≥ 36 wks ≥ 1 criteria of: 1. Apgar at 10 min < 5 2. Continued assisted ventilation at 10 min of life 3. Cord/1st-hr blood gas: pH < 7 or base deficit ≥ 16 mmol/L
3. TOBY, 2009
≥ 36 wks ≥ 1 criteria of: 1. Apgar at 10 min < 5 2. Continued assisted ventilation at 10 min of life 3. Cord/1st-hr blood gas: pH < 7 or base deficit ≥ 16
4. neo.nEURO, 2010
≥ 36 wks ≥ 1 criteria of: 1. Apgar at 10 min < 5 2. Continued assisted ventilation at 10 min of life 3. Cord/1st-hr blood gas: pH < 7 4. Base deficit > 16 mmol/L at < 1 hr of life
5. China, 2010
≥ 37 wks All criterias of: 1. Apgar at 1 min ≤ 3 AND at 5 min ≤ 5 2. Continued assisted ventilation at 5 min of life 3. Cord blood gas: pH < 7 OR base deficit ≥ 16
6. ICE, 2011
≥ 35 wks ≥ 2 criteria of: 1. Apgar at 10 min < 5 2. Continued assisted ventilation at 10 min of life 3. Cord pH < 7 OR 17/05/2014 1st-hr blood gas: pH < 7 OR base deficit ≥ 12
Eligibility criteria Clinical evidence of Encephalopathy Moderate or Severe encephalopathy on Modified Sarnat score
Mod to severe encephalopathy defined as = Lethargy, stupor or coma + ≥ 1 of: 1. Hypotonia 2. Abnormal reflexes (oculomotor or pupils) 3. Absent or weak suck 4. Clinical seizures Mod to severe encephalopathy defined as = Lethargy, stupor or coma + ≥ 1 of: 1. Hypotonia 2. Abnormal reflexes (oculomotor or pupils) 3. Absent or weak suck 4. Clinical seizures Mod to severe encephalopathy defined as = Lethargy, stupor or coma + ≥ 1 of: 1. Hypotonia 2. Abnormal reflexes (oculomotor or pupils) 3. Absent or weak suck 4. Clinical seizures Mod to severe encephalopathy defined as = Lethargy, stupor or coma + ≥ 1 of: 1. Hypotonia 2. Abnormal reflexes (oculomotor or pupils) 3. Clinical seizures Lethargy, stupor, coma, abnormal tone, and/or seizures
aEEG or EEG finding None
Abnormal background OR Seizure on aEEG
Abnormal background OR Seizure on aEEG
Abn aEEG or EEG
None
None
75
