PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE Eline CALIXTE-RAFFIN PHARMACIEN
IFSI DE FORT DE FRANCE OCTOBRE 2016
PLAN • INTRODUCTION • LA CHIMIE • • • • • • • •
I- Composition du milieu biologique II- La Matière III- Liaisons chimiques IV- Eau et solutions aqueuses V- Pression Osmotique et Osmolarité VI- Acidité et basicité des solutions ioniques VII- Hydrohilie et lipophilie VIII- Caractère physico-chimique des médicaments • Autres Incompatibilités physico-chimiques
• CONCLUSION 2
INTRODUCTION • Il est nécessaire de CONNAÎTRE LES BASES DE CHIMIE, pour permettre l’interprétation des données • Application de l’ordonnance de manière pratique par la préparation du produit et donc permettre une administration correcte des médicaments à un malade selon la prescription
• La chimie est en lien avec • la biologie • la physique • la pharmacie … 3
INTRODUCTION Objectifs du cours PHARMACODYNAMIE
comprendre les interactions entre les xénobiotiques et le corps humain
PHARMACOCINETIQUE
connaître le devenir des médicaments dans l’organisme
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
anticiper les risques médicamenteux
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LA CHIMIE • Etudie les éléments chimiques à l’état libre et les composés qu’ils forment en s’associant entre eux. • Élément chimique: espèce chimique simple ou « corps pur » qui ne peut être décomposée en substances chimiques plus simples • Corps composés: les plus fréquents dans la nature, ils contiennent plusieurs éléments chimiques (mélanges) • Une réaction chimique est un processus au cours duquel il y a une transformation de matière c.-à-d. changement de composition de la matière.
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LA CHIMIE • Loi de conservation de la matière (Antoine de Lavoisier ,1789) Au cours d’une réaction chimique, il y a conservation de la matière. C’est-à-dire qu’un élément peut apparaître sous différentes formes au début et à la fin d’une réaction mais en aucun cas il ne sera perdu.
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I- COMPOSITION DU MILIEU BIOLOGIQUE • Milieu qui se situe au sein d’un organisme vivant • Constitué • Liquides ou fluides (sang, urines, sucs digestifs…) • Tissus (osseux, musculaire, nerveux…) • Cellules (musculaires, nerveuses…)
• Les substances biochimiques qui en font partie: • Ions : chargés (+) cations, chargés (-) anions • Macromolécules : • • • •
protéines (acides aminés), polysaccharides (sucres), lipides (acides gras), acides nucléiques (ADN, ARN = nucléotides) 7
II- LA MATIÈRE • Tout élément occupant un volume avec une masse • Matière non vivante: atomes, molécules • Matière vivante: cellules, tissus, organes, organisme • Composition de la matière • Atomes plus ou moins liés entre eux pour former des molécules • ATOME = noyau chargé positivement (protons + neutrons) + 1 ou plusieurs électrons chargés négativement (nuage électronique) • Électriquement neutre (autant de protons que d’électrons) 8
L’ATOME • Identifié par le symbole X, caractérisé par son numéro atomique Z (nb de protons) et son nb de masse A (protons + neutrons) • Les 4 éléments constituants les organismes vivants sont: le carbone C, l’hydrogène H, l’oxygène O, l’azote N.
• Les éléments chimiques sont représentés par un symbole qui permet de les identifier • Na = Sodium, Cl= Chlore, Au= Or… • Ils ont classés dans le tableau périodique de Mendeleïev
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TABLEAU DE MENDELEÏEV
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LES MOLÉCULES • Assemblage chimique électriquement neutre d’au moins 2 atomes • Molécule plus stable que les atomes seuls • Chaque atome a un nb de liaisons possible bien défini • 4 pour le carbone, 3 pour l’azote, 2 pour l’oxygène et 1 pour l’hydrogène
• La molécule est représentée par sa formule brute • Ammoniac NH3 : 1 atome d’azote( N) et 3 atomes d’hydrogène (H)
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III- LIAISONS CHIMIQUES (1) • Interaction entre deux ou plusieurs atomes • Forces d’attraction à les deux atomes se rapprochent (+/-) • Forces de répulsion à les deux atomes s’éloignent l’un de l’autre (+/+) • Il existe une distance où ces deux effets se compensent et s’annulent à position d’équilibre des forces à cohésion du système
• Ces liaisons chimiques assure la stabilité d’une molécule 12
III- LIAISONS CHIMIQUES (2) • A- Liaisons covalentes : modèle de Lewis • Liaison par électrons partagés entre deux atomes • Liaisons chimiques de forte énergie • Ex : le dihydrogène H2 ; molécule d’eau H2O
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III- LIAISONS CHIMIQUES (3) • B- Liaisons ioniques • Résulte de l’attraction entre des ions : donneur d’électrons (cation A+) et un accepteur d’électrons (anions B-) • A+ + B- => A+B• La stabilité est assurée par l’interaction électrostatique • Liaisons réversibles
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III- LIAISONS INTERMOLECULAIRES • Liaisons faibles • Liaisons de faible énergie régies par des forces entre les molécules • Instables, liaisons réversibles • De nature électrique • Forces de Van der Waal (attraction électrostatique) • Liaisons hydrogène entre 2 molécules d’eau H2O
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III- LIAISONS CHIMIQUES (4) • D- Energie de liaison • Energie nécessaire pour écarter ou rapprocher deux atomes (pour former ou rompre une liaison) • S’exprime en kJ.mol-1 • La thermolyse et la protolyse peuvent rompre une liaison • Ex : H-H : 436 kJ.mol-1 , O-O : 143 kJ.mol-1
• Il existe une distance optimale entre deux atomes qui confère à la molécule une stabilité
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III- LES LIAISONS CHIMIQUES (5) • La réaction chimique est caractérisée par la rupture de liaisons entre les éléments (= force de cohésion ou énergie qu'il faudra apporter pour casser la liaison)
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EXEMPLES DE LIAISONS CHIMIQUES • Acide acétylsalicylique: Constituée de simples et doubles liaisons covalentes
• ADN, protéines : Liaisons covalentes + liaisons hydrogènes
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IV- EAU ET SOLUTIONS AQUEUSES (1) • 1- La molécule d’eau : H2O
• Composé inorganique • Le plus abondant du système vivant (~70% du volume des cellules vivantes) • Solvant • Capable de dissocier des cristaux ioniques • Capable de transporter diverses molécules (nutriments, gaz respiratoires, déchets métaboliques)
• Hydrolyse : décomposition de l’eau en ions H+ et OH• Liaison hydrogène formée avec d’autres molécules d’ H2O
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IV- EAU ET SOLUTIONS AQUEUSES (2) • 2- La solution aqueuse • Définition C’est une phase liquide homogène contenant : -le solvant (l’eau) : constituant majeur -le ou les soluté(s) : constituants dispersés Les milieux biologiques sont des milieux aqueux Perfusions avec solution aqueuse saline NaCl ou glucosée G5% La concentration en corps dissous (les solutés) s’exprime en : - Masse de soluté par unité de volume kg/m3 ou g/L ou g.L-1 - Nombre de moles de soluté par unité de volume mol/L ou mol.L-1 - Concentration molaire Cm
( NB : Nombre de moles de soluté par unité de masse mol/kg) 20
IV- EAU ET SOLUTIONS AQUEUSES (3) Calcul de la quantité de soluté en solution Concentration = rapport entre quantité de matière et quantité de solvant
• La concentration massique ( en g / litre)
C = m (en gramme) = en g.L-1 V (en litre)
• La concentration molaire ou molarité n (en mole) C= V (en litre)
= en mole.L-1
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IV- EAU ET SOLUTIONS AQUEUSES (4) Exemple de calcul: solution de Chlorure de Sodium à 0,9% l Formule brute: NaCl l Na (23); Cl (35) donc NaCl = 23+35 l Soit une masse molaire(M) = 58 l M= m/n l 0,9% signifie 0,9g de NaCl pour 100 ml ce qui correspond à la dissolution de 9g de NaCl dans 1000ml soit 1litre d'eau. l n =9/58=0,155 soit 155 mmol/l l On parle de solution d'électrolytes car il se forme des cations et des anions
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V- PRESSION OSMOTIQUE, OSMOLARITÉ • Osmose = Mouvement d’eau à travers une membrane semi-perméable, du compartiment le moins concentré en particules vers le compartiment le plus concentré en particules de manière à équilibrer la pression de part et d’autre de la membrane. • Membrane ó membrane cellulaire • Osmolarité = concentration en particules d’un milieu 23
V- OSMOSE
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V- OSMOLARITÉ
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V- OSMOLARITÉ • Permet de classer les solvants par rapport au plasma(300 mOsm) • Hypo-osmolaire / hypotonique • Iso-osmolaire / isotonique • Hyperosmolaire / hypertonique
• En pratique : • Perfusion de solutions isotoniques uniquement • Hypertonique possible (surtout en voie centrale) • Hypotonique proscrit +++
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V- OSMOLARITÉ
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VI- ACIDES ET BASES (1) • 1-Définitions
• Lorsque l'on met en solution à la fois la forme acide et la forme • HA basique, on a du couple acide/base • ex: CH3COOH/CH3COO-Na
A- +H+
• B- +H+
HB
• Acide
Base + H+
• Acide et base : • Acide : entité chimique capable de céder un ion H+ pour donner une base • Base : entité chimique capable de de capter un ion H+ pour donner un acide
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VI- ACIDES ET BASES (2) • Le pH (potentiel hydrogène) : • C’est un paramètre définissant si un milieu est acide ou basique • L’ion H+ n’existe pas libre en solution aqueuse HCl + H2O Cl- + H3O+ • Le pH mesure la concentration en ions H3O+ • pH eau pure à 25°C = 7 (valeur de référence d’un milieu neutre) • pH estomac = 1,2 • pH sang = 7,4 (neutre)
• 2- Mesure du pH • Papier indicateur change de couleur en fonction de pH • pH-mètre avec électrode en verre qui donne mesure précise • Calcul : • pH = - log [H3O+] 29
Echelle des pH
pH Estomac = 1,2
pH Sang = 7,4
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VI- ACIDES ET BASES (4) MEDICAMENTS ACIDES (pH<7)
MEDICAMENTS ALCALINS (pH>7)
amiodarone ciprofloxacine noradrénaline
aciclocir furosémide sulfamide
NE PAS ADMINISTRER SIMULTANEMENT PAR LA MEME VOIE UN MEDICAMENT TRES ACIDE AVEC UN MEDICAMENT TRES BASIQUE Un acide fort réagit rapidement avec une base forte. La réaction est totale et exothermique. Des projections peuvent avoir lieu. 31
VI- ACIDES ET BASES (4)
• L’eau est un solvant ampholyte c’est-à-dire peut se comporter à la fois comme un acide et comme une base
• H2O + H2O
H3O+ + OH-
• HA + H2O
A- + H3O+
• B + H2O
BH+ + OH-
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VI- ACIDES ET BASES: FORCE (5) • Cas d’un acide fort
• Cas d’une base forte
• Libère très facilement la totalité de ces protons dans une solution aqueuse
• Capte très facilement un ou plusieurs protons, il se dissocie totalement en solution aqueuse
• Ex : Acide chlorhydrique
• Ex : Hydroxyde de sodium
• HA
A- + H+
• B + H+
• HCl
Cl- + H+
• le pH d'un acide fort est compris entre 0 et 2
HB+
• NaOH + H+ Na+ + H2O • le pH d'une base forte est compris entre 12 et 14
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VI- ACIDES ET BASES: FORCE (6) • Cas d’un acide faible
• Cas d’une base faible
• Ex : Acide acétique
• Ex : Chlorure d’ammonium
• Ha
• b + H+
a- + H+
• CH3COOH
CH3COO- + H+
• Libère moins facilement un ou plusieurs protons • le pH d'un acide faible est compris entre 3 et 7
• NH4Cl + H+
bH+ NH4H+
• Capte moins facilement un ou plusieurs protons • le pH d'une base faible est compris entre 7 et 11
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VI- ACIDES ET BASES (7) • 3- Force des acides : facilité à céder un proton. • Constante d’acidité Ka mesure la force de l’acide en présence de base • Ka = [B-] x [H3O+] / [BH] • pKa = -log Ka • à pKa est inversement proportionnel à la force de l’acide
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VI- ACIDES ET BASES (8) • 4- Les solutions tampons • Système chimique (couple acide et base conjugués) dont la propriété est de s’opposer aux variations de pH d’un environnement. C’est l’effet tampon • Si le pH diminue, captation des ions H+ par la base ou libération d’H+ par l’acide si le pH augmente • Homme • 7,35 < pH sanguin < 7,45 • grâce au tampon physiologique formé par le couple H2CO3/ HCO3- (acide carbonique/bicarbonate)
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VII- LIPOPHILIE ET HYDROPHILIE (1) • Définitions • Lipophile : Composé qui montre une forte répulsion pour l’eau mais qui aime les lipides. Forte affinité pour les solutions huileuses (composé à longue chaine de Carbone : CH), pour la membrane cellulaire Apolaire et ne crée pas de liaison avec l’eau ou un composé polaire La dissolution en milieu apolaire Un composé lipophile est soluble et se dissout dans les milieux huileux comme les hydrocarbures, les acides gras... Les substances non polaires restent ensemble dans l'eau liée par des interactions de Van der Waals 37
VII- LIPOPHILIE ET HYDROPHILIE (2) • Hydrophile : Composé qui montre une forte affinité pour l’eau, les solutions aqueuses, le milieu biologique aqueux. Il aime l'eau. Un composé polaire et peut créer des liaisons H avec l’eau ou un solvant polaire ( constituant polaire : OH, CO). Les composés polaires comme les acides, les alcools, les sels se dissolvent facilement dans l'eau. Pas de liaison avec les corps gras non polaires comme l'huiles ou les graisses.
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VII- LIPOPHILIE ET HYDROPHILIE (3) • Hydrophile : • La dissolution en milieu polaire • C'est le passage en solution d'un composé (soluté) dans un solvant. Les molécules du solvant vont rompre les forces de cohésion intramoléculaires. • Un composé hydrophile possède la capacité de réaliser des liaisons chimiques faibles et hydrogène avec l'eau ou un solvant aqueux. • ex NaCl qui se dissout dans l'eau= solvatation des molécules du cristal de sel • ex de solvants polaires: eau, acétone, ammoniac, les alcools
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VII- LIPOPHILIE ET HYDROPHILIE (4) • Amphiphile : Un composé amphiphile présente des propriétés à la fois hydrophiles et lipophiles 2 pôles: tête polaire (hydrophile) et queue apolaire (hydrophobe)
Un liposome= vésicule artificielle Dans un milieu aqueux, les molécules formée par des bicouches concentriques amphiphiles se réorganisent et renfermant un compartiment aqueux forment des Fusionne facilement avec la membrane cellulaire 40 micelles
VII- LIPOPHILIE ET HYDROPHILIE (5) Les tensioactifs (TA) permettent la dispersion de constituants non miscibles dans l'eau
Dispersion de la phase huileuse dans l’eau
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VII- LIPOPHILIE ET HYDROPHILIE (6)
Membrane plasmique
Phospholipide
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VIII- CARACTERES PHYSICO-CHIMIQUES DES MEDICAMENTS (1) • 1-Définition • Un médicament est une substance active chimique ou biologique contenant : • des Principes Actifs (PA) => activité pharmacologique et effets thérapeutiques • des excipients (diluants, TA, colorants,…) pour la formulation galénique du médicament
• Voies d’administration des médicaments • Per os • Parentérale,…
• Agit avec les constituants des milieux biologiques de l’organisme = milieu aqueux
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VIII- CARACTERES PHYSICO-CHIMIQUES DES MEDICAMENTS (2) • Les caractères physico chimiques de la molécule doivent être clairement définies: • • • •
formule chimique développée précisément la solubilité dans l'eau ou d'autres solvants la stabilité pour prévoir la durée de conservation la nécessité d'éviter la chaleur (mettre au réfrigérateur) ou la lumière
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VIII- CARACTERES PHYSICO-CHIMIQUES DES MEDICAMENTS (3) • 2-Mode d’action du médicament (pharmacodynamie) • • • •
Passage transmembranaire Transport vers la cible Interaction chimique avec cible (récepteurs, enzymes) Liaisons de faible énergie
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VIII- CARACTERES PHYSICO-CHIMIQUES DES MEDICAMENTS (4) • Certaines molécules passent : • à travers des canaux ioniques • directement la membrane plasmatique par diffusion simple
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VIII- CARACTERES PHYSICO-CHIMIQUES DES MEDICAMENTS (5) • Les PA des médicaments sont : • des acides faibles ou des bases faibles • sous forme ionisée ou non ionisée dans le milieu biologique • absorbés dans l’estomac (pH acide) ou dans l’intestin (pH basique) • transportés (acide faible)dans le sang par l’albumine sous forme de réserve • ex AINS: médicaments acides organiques faibles aH. dans l'estomac, ils prennent leur forme ionisé libérant leurs ions H+ • Ha a- + H+ • les ions H+ sont en surnombre (en plus des ions H+ de HCl) et provoquent l'érosion de la muqueuse gastrique responsable de l'ulcération 47
VIII- CARACTERES PHYSICO-CHIMIQUES DES MEDICAMENTS (6) • Les PA des médicaments sont : (suite) • hydrosolubles : distribution immédiate dans le sang • hydrophiles majoritairement • dotés d’une partie lipophile pour un passage facilité • des membranes • dans le cerveau,…
• des molécules de synthèse chimique • Constituées d’atomes reliés par des liaisons covalentes (simples, doubles, ou triples) • Réagissant avec l’environnement • Formation de nouvelles liaisons • Dégradation par exposition aux acides, à la chaleur, à la lumière, aux oxydants,… 48
VIII- INCOMPATIBILITÉS PHYSICOCHIMIQUES • Ces incompatibilités peuvent altérer l’efficacité d’un médicament ou générer un effet toxique délétère • Les plus fréquentes • Photolyse (décomposition chimique par la lumière) • Hydrolyse (décomposition chimique par fixation des ions H+ et OH- provenant de la dissociation de l’eau) • Précipitation • Complexation • Oxydo-réduction
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VIII- INCOMPATIBILITÉS PHYSICOCHIMIQUES • Rôle IDE • Recherche la compatibilité entre les médicaments dans les situations de polymédication, afin de prévoir • 2 voies d’administration • L’utilisation d’une solution de rinçage de la tubulure avant l’injection suivante
• Recherche la compatibilité entre le médicament à injecter et le matériel nécessaire (tubulure, poche…) • Doit respecter les conditions de conservation optimales du produit pour ne pas altérer son efficacité (photo protection, T°C) • Outils: • VIDAL, RCP, base de donnée Theasorimed, Stabilis, pharmacien 50
VIII- INCOMPATIBILITÉS PHYSICOCHIMIQUES • Précipitation • Formation rapide d’un précipité : sel (cristal solide visible à œil nu) électriquement neutre • Lors d’un changement de pH ou saturation d’une solution en solutés • Ex: mannitol 10% stable mais mannitol 20% instable car proche de la saturation. Précipitation possible si T°C<15°C • Risques de la précipitation: • Risques d’obstruction de cathéters, d’embolie potentiellement mortelle (interruption soudaine de la circulation sanguine ou lymphatique), dépôts de cristaux dans les organes. 51
INCOMPATIBILITÉS PHYSICOCHIMIQUES • Complexation • Formation de complexes insolubles issus de la formation de liaisons entre un atome métallique et d’autres espèces chimiques (atomes, molécules) • Responsable d’une perte d’efficacité ou formation toxique • Ex: • quinolones, cycline forment des complexes avec Al ou Mg (antiacides, laxatifs, produits laitiers) => î efficacité de anti infectieux • Ceftriaxone avec ions Ca2+
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VIII- INCOMPATIBILITÉS PHYSICOCHIMIQUES • Réaction d’oxydoréduction (« redox ») • • • •
Échange d’électrons Capteur d’électrons : oxydant Donneur d’électrons : réducteur Ex • Adrénaline sensible à l’oxydation donc le médicament contient un antioxydant le disulfite pour éviter sa dégradation
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VIII- AUTRES INCOMPATIBILITÉS PHYSICO-CHIMIQUES • Rupture d’émulsion
• Certaines substances peuvent déstabiliser une émulsion par la séparation irréversible des 2 phases : phénomène de coalescence
• Changement de coloration • Adsorption du médicament sur un matériel de conditionnement • Désorption
• Extraction d’un composant du conditionnement
• Cas de la Nutrition Parentérale
• Pas d’administration en Y d’une poche de nutrition en même temps que des médicaments basiques (risque de précipitation), électrolytes (sels de Ca, Mg, P)ou ceftriaxone • Ne pas administrer ceftriaxone avec du Ca, ni un nouveau-né ayant reçu certriaxone des les 48h précédentes. 54
CONCLUSION • 1- Le milieu biologique humain est un milieu aqueux • 2- Les PA sont des molécules chimiques capables d’interaction avec les constituants du milieu biologique • 3- Ces interactions dépendent du caractère intrinsèque du PA et de l’environnement de ce PA • 4- La capacité d’un PA à interagir avec sa cible définit sa propriété thérapeutique 55
