FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS 2
Dra. Margarita Zamora Veracruz, Ver. Septiembre 2012
Contenido de la presentación Definición de la enfermedad Clasificación Epidemiología Anatomía y Fisiología del Islote Pancréatico Fisiopatología de la DM2 Resistencia a la acción de la insulina Falla de la célula β (deficiencia de insulina) Sistema incretinas
Diabetes Mellitus 2 Es una enfermedad crónica y compleja debida a la combinación de resistencia a la acción de la insulina, y más adelante en el curso de la enfermedad deficiencia de esta hormona Esto da como resultado un incremento en la glucosa plasmática (hiperglucemia) Se asocia a muerte prematura – Presencia de síntomas agudos: Poliuria, polidipsia, pérdida de peso, polifagia, visión borrosa – Complicaciones a largo plazo: Vasculares: micro y macrovasculares No vasculares: catarata, hígado graso
Clasificación de la Diabetes Mellitus I.
Tipo 1
Destrucción células-β → falta total de insulina
II. Tipo 2
Disfunción células β y resistencia a la insulina
III. Específicos
Defectos genéticos de la función de la cel b Defectos genéticos en la acción de la insulina Enfermedades del páncreas exócrino Endocrinopatías Inducida por drogas o sustancias químicas Infecciones Formas poco comunes mediadas por inmunidad Otros síndromes genéticos asociados con DM
IV. Gestacional Disfunción células β y resistencia a insulina durante el embarazo ADA. Diabetes Care. 2008; 31(Suppl):S55-S60.
Clasificación*1
Prevalencia
Tipo 1
5%–10%1
Tipo 2
90%–95%1
Gestacional
0.5 al 3%
Otros tipos
1%–5%1
Some patients cannot be clearly classified as having type 1 or type 2 diabetes.2 1. Centers for Disease Control and Prevention. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention, US Dept of Health and Human Services; 2008. 2. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2009;32(suppl 1):S13-S61. *
De acuerdo a ENSANUT 2006 la prevalencia de DM2 es de 14.3% en adultos mayores de 20 años
El Top 10: Prevalencia DM2 (20 a 79 años)
Anatomía y Fisiología de la célula ß
Islotes pancreáticos
La insulina y el glucagon regulan el metabolismo de la glucosa Glucagon (célula α)
Ayuno
Posprandio
Pancreas
Insulina (célula β) Producción hepática de glucosa
Hígado
Captación de glucosa la glucosa
Músculo Tejido Adiposo
Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247–254. Adapted from Kahn CR, Saltiel AR. In: Kahn CR, et al, eds. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145–168.
Función normal del islote regulación de la glucosa ↑ Secreción Insulina (célula β) Alta ↓ Secreción Glucagon (célula α) Cambios en los niveles de glucosa ↓ Secreción Insulina (célula β) Baja ↑ Secreción Glucagon (célula α)
Adapted from Matschinsky FM, Bedoya FJ. In: DeGroot LJ, et al, eds. Endocrinology. Vol 2. 2nd ed. 1989:1290-1303.
El papel de las incretinas en el sujeto sano
1
After caloric intake, there is increased glucose absorption and increased amounts of incretins are released from the gut
Fat Aumenta la captación de glucosa
Insulin Secretion GI Tract DPP-4 Incretin Effect Enzymes DPP-4 enzymes break down incretins
3
β Pancreas
2
Incretins act upon pancreatic cells to increase insulin and decrease glucagon secretion
Homeostasis de la glucosa
α Glucagon Secretion
Incretins (GLP-1/GIP)
β Pancreatic beta cell
α Pancreatic alpha cell
* The decrease in glucose production does not result in hypoglycemia because it has been produced to counteract the increase in blood glucose that accompanies caloric intake resulting in glucose homeostasis.
Liver Disminuye producción de glucosa
Fisiopatología 1. Resistencia a la acción de la insulina 2. Falla de la célula β (deficiencia de insulina) 3. Incretinas
Acción de la insulina en el músculo y en el tejido adiposo Membrana celular Receptor insulina
Insulina
Cascada de señalización intracelular
Vesículas intracelulares de GLUT4
Movilización de las vesículas de GLUT4 a la membrana celular
Integración de GLUT 4 a la membrana celular Entrada de la glucosa a la célula por medio de GLUT 4 GLUT4 = Transportador glucosa 4 Shepard PR, Kahn BB. N Engl J Med. 1999;341:248-257. Lewis GF, et al. Diabetes. 1999;48:570-576.
La hiperinsulinemia se asocia a otros factores de riesgo Hypertension
*
Hipertrigliceridemia
†
HDL-C bajo
*
LDL-C alto †
Diabetes tipo 2 *P<0.05; †P<0.001
0
1
2
3
4
5
Riesgo Relativo de alteraciones metabolicas
Haffner SM et al. Am J Med. 1997;103:152-162.
6
Secreción de la insulina por la Célula β Entrada de glucosa Secreción de Insulina Transportador de Glucosa GLUT2
Secreción de gránulos De insulina
Glucokinase
Ca2+
Metabolismo de glucosa K+
ADP/ATP
K+ ADP/ATP SUR 1
KATP channel subunits: SUR 1 = regulatory subunit; Kir 6.2 = inward rectifying channel
Kir 6.2
K+ Cierre del Canal de Potasio (KATP)
Adapted from Fajans SS, et al. N Engl J Med. 2001;345:971-980.
Ca2+ K+
Ca2+ Ca2+ Ca2+ Apertura de canales de Ca++
Resistencia a la insulina y disfunción de la célula β
Páncreas (Célula β)
DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687. Defronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88:787-835.
El papel de las incretinas en la fisiopatología de la diabetes tipo 2 1
Grasa
En personas sanas, después de la ingesta calórica, se liberan del intestino cantidades incrementadas de incretinas.
Captación de glucosa alterada
En personas con diabetes tipo 2, la respuesta de la incretina a la ingesta calórica está severamente alterada o disminuida.
Efecto de la incretina
β
Tracto GI Páncreas
Enzimas DPP-4
Células β pancreáticas
α
Células α pancreáticas
Kim W et al. Pharmacol Rev. 2008;60:470-512.
Hiperglucemia
α
2
Enzimas DPP4 descomponen a las incretinas
3
Se reduce la acción de la incretina sobre las células pancreáticas
Incretinas (GLP-1/GIP)
β
Secreción de insulina
Secreción de glucagón
Producción de glucosa aumentada
El cuarteto “disfuncional” Páncreas Tejido Adiposo Disminución de secreción De insulina
Hiperglucemia
Hígado
Lipólisis aumentada
Músculo
Incremento de la producción hepática de glucosa Adapted from Defronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88:787-835.
Disminución de captación de glucosa
El quinteto disfuncional
Páncreas
Disminución del efecto de Incretinas
Disminución de la secreción de insulina
Hiperglucemia
Hígado
Incremento de la producción hepática de glucosa Adapted from Defronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88:787-835.
Tejido Adiposo Lipólisis aumentada
Músculo
Disminución de la captación de glucosa 422US08PF00405 4/08
Los ocho contribuyentes para la hiperglucemia 1
Efecto de incretinas
2
Secreción de insulina por páncreas
3
Disfunción de neurotransmisores
4
Reabsorción de glucosa a nivel renal
5
Secreción de glucagon por las células a pancreáticas
6
Producción hepática de glucosa
7
Recaptura de la glucosa por el músculo
8
Lipólisis
HIPERGLUCEMIA
DeFronzo R. Webcast presented at: 68th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 6-10, 2008; San Francisco, CA. http://webcasts.prous.com/netadmin/webcast_viewer/Preview.aspx?type=0&lid=3831. Accessed January 5, 2009.
Escenario fisiopatológico típico Peso Corporal Glucosa plasmática mmol/L
Post-prandial
12 10
Basal
8 6 4 Normal
Obeso
IGT
Sensibilidad Insulina
Concentración Insulina plasma
Concentración insulina Obeso
Progresión DM2
Hiperinsulinemia compensatoria
Insulina-estimulada por glucosa
Normal
Diagnóstico DM2
IGT
Falla células β Diagnostico DM2
Adapted from DeFronzo RA. Diabetes. 1998;37:667-687.
Progresión DM2
Conclusiones La DM2 es una enfermedad en cuya fisiopatología están involucrados diversos fenómenos que contribuyen a la hiperglucemia El peso corporal es un factor determinante para que estas alteraciones se expresen y magnifiquen La comprensión de cada uno de estos fenómenos, permitirá establecer tratamientos basados en fisiopatología, más completos y eficaces
