Associazione HLA e malattie: come e quando fare consulenza
Miryam Martinetti Laboratorio di Immunogenetica Servizio di Immunoematologia e Trasfusione Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo Pavia
IL SISTEMA HLA NELLE MALATTIE Una scoperta che compie 40 anni
La ‘linea del tempo’ del HLA (tratto da Thorsby 2009) 1974, restrizione MHC Peter Doherty, Rolf Zinkernagel
1973, HLA-B27 associato a spondilite Una molecola HLA anchilosante 1964, microlinfocitotossicità complemento dipendente
1967, III IHWS concetto di aplotipo HLA Ruggero Ceppellini
Paul I. Terasaki
1960, HLA-A1, A2, A3
Jon van Rood
Jean Dausset
1958, lavori fondamentali per la scoperta del ‘complesso HLA umano’ MAC, HLA-A2
1936, il primo Ag responsabile di rigetto Peter A. Gorer
Erik Thorsby Rose Payne
1946-50, histocompatibility locus 2, o H-2 (MHC del topo) George D. Snell
Julia e Walter Bodmer
Utilità della tipizzazione HLA per valutare il rischio genetico di malattia • Identificare il familiare a• rischio all’interno di una fratria con un paziente affetto. • Indagare se al di sotto di un’eterogeneità • clinica esiste un’eterogeneità genetica.
L'elevato costo delle tipizzazioni molecolari HLA restringe il campo di applicazione e richiesta in ambito per lo più ospedaliero. uno screening di massa per qualsiasi patologia HLA-mediata è improponibile in termini economici.
HLA-malattie in Italia: molta confusione e molti dubbi Problema: contenere le richieste dei clinici nei limiti della corretta finalità diagnostica
Corso FAD AIBT 2010 “HLA e malattie autoimmuni: come, quando e perché.” Vademecum proposto dall’Associazione Italiana di Immunogenetica e Biologia dei Trapianti (AIBT) per standardizzare l’utilizzo dell’HLA come test genetico di suscettibilità a patologie immuno-mediate e farmaco-indotte
Responsabili del Corso: Miryam Martinetti & Luca Mascaretti
Biomed Res Int. 2013 Jan 21:904247
ANALISI DELLE COMPONENTI PRINCIPALI
Associazione stringente HLA-B*27-patologia
Pazienti in cura presso specialisti neurologi: alta frequenza HLA-B*51 (58%) Frequenza fenotipica HLAB*51 sottostimata
ANALISI DELLE COMPONENTI PRINCIPALI
Maggior stringenza tra marcatori HLA e celiachia
HLA: colpevole o innocente? E’ utile fare una distinzione di partenza:
colpevole • vi sono alcune patologie nelle quali l’HLA svolge un ruolo primario nella presentazione di peptidi ai linfociti T (generalmente autopeptidi): artrite reumatoide, LES, diabete mellito insulino-dipendente, celiachia, sclerosi multipla, miastenia, uveite, tiroidite, psoriasi, spondilite anchilosante, Crohn, Behcet, narcolessia.
innocente • vi sono altre patologie nelle quali l’associazione con HLA è dovuta a linkage disequilibrium con il gene putativo di malattia che mappa nella regione HLA: emocromatosi, sindrome adrenogenitale e forse sarcoidosi
WHICH ARE THE MECHANISMS FOR HLA AND IMMUNE DISEASE ASSOCIATION? 1) HLA are pathogen receptors 2) molecular mimicry: since many infectious diseases evolve towards autoimmune diseases, the idea of a mechanism of molecular mimicry between infectious agent and autoantigen is particularly attractive and would explain the initial tolerance towards the pathogen, its invasivity and the chronicity which is typical of autoimmune pathologies 3) HLA genes are immune response genes modulating the T cell repertoire and the peptide repertoire. 4) the cusp theory: the HLA molecules possess a cusp region which interacts with non MHC receptors and activate various pathways
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1)HLA molecules are pathogen receptors The Journal of Immunology, 2000, 165: 1918-1924.
Helicobacter pylori Urease Binds to Class II MHC on Gastric Epithelial Cells and Induces Their Apoptosis Xuejun Fan*, Harshani Gunasena*, Zhijei Cheng*, Rosario Espejo*, Sheila E. Crowe , Peter B. Ernst*, ,§ and Victor E. Reyes2,*,
2) Molecular mimicry To explain the effect of molecular mimicry on autoimmunity we may refer to two clear examples: 1) the triple association among HLA-B27, Klebsiella pneumoniae and ankylosing spondilitis 2) the triple association among HLA-DRB1 sequence motif aa70-74 (QRRAA), proteus mirabilis and rheumatoid arthritis.
3) HLA genes are immune response genes • • Non tutti i cloni delle cellule con recettori T (T cell receptor, TCR) per autoantigeni vengono • eliminati durante la fase di selezione negativa nel timo. Infatti, non verranno eliminate nel timo quelle cellule T con recettori che riconoscono autoantigeni qualora essi siano presenti a bassa concentrazione. • Pertanto, il repertorio di linfociti • maturi circolanti di ciascun individuo contiene numerose cellule T e B potenzialmente autoreattive. • Di norma le cellule T vengono inattivate.
Tuttavia, le cellule T ‘messe a tacere’ potrebbero in alcune circostanze essere ‘risvegliate’. L’attivazione potrebbe essere provocata da una risposta immune ad un agente esterno (ad esempio da una infezione o un organo trapiantato) che può causare il rilascio di una elevata quantità di autoantigeni ai linfonodi regionali. In questa sede gli autoantigeni verranno presentati dalle ‘cellule presentanti antigeni’ (antigen presenting cells, APC) in concentrazioni elevate alle cellule T potenzialmente autoreattive avviando una risposta autoimmune.
4) The cusp theory • HLA di classe I e II come ligandi di recettori NK (classe I) e di altri recettori (classe II) a mezzo di sequenze poste in posizioni prominenti (cuspidi) della molecola
THE SHARED EPITOPE ENIGMA: ovvero l’importanza della carica positiva nei siti 70-71
La biologia molecolare nello studio delle malattie autoimmuni L’importanza di un aminoacido: l'esempio del diabete mellito insulino dipendente
DISEASES OF AUTOIMMUNE TYPE 1. DO NOT SEGREGATE IN A SIMPLE MENDELIAN PATTERN 2. HAVE A COMPLEX SEGREGATION PATTERN 3. CANNOT BE EASILY CLASSIFIED AS DOMINANT OR RECESSIVE 4. ARE NOT SINGLE GENES DISORDERS 5. HLA GENES MAY ONLY PREDISPOSE BUT ARE NEITHER NECESSARY NOR SUFFICIENT IN THEMSELVES TO ACCOUNT FOR DISEASE 6. HLA GENES INTERACT WITH OTHER GENES OUTSIDE THE HLA OR WITH ENVIRONMENTAL FACTOR TO INDUCE AUTOIMMUNE DISEASES
DIABETE • Il diabete è un complesso così eterogeneo di malattie a loro volta così eterogenee da aver meritato l’appellativo di “diabesità” • La componente genetica del diabete è indiscussa e indiscutibile ma va distinta da quella immunogenetica • Diabetici si nasce o si diventa?
QUANDO UNA MALATTIA SI DICE “GENETICA” E QUANDO “IMMUNOGENETICA”? • Genetica quando è • stato riconosciuto il gene causale di malattia (es. MODY) • Immunogenetica quando il gene è • solo di predisposizione alla malattia (ed IDDM1).
Nel primo caso, l’uso di test genetici per individuare la mutazione genica è più che giustificato in termini di diagnosi precoce e prevenzione nel secondo caso l’uso deve essere più prudente in quanto il test è soltanto predittivo.
Interazione fra genetica e ambiente: caratteristica delle malattie poligeniche e polifattoriali
HLA e IDDM1 L’ampliarsi delle conoscenze di biologia molecolare e di cristallografia hanno messo in luce i meccanismi molecolari che legano le molecole HLA al diabete di tipo 1. Circa il 95% dei soggetti affetti da IDDM1 sono positivi per gli alleli: HLA-DRB1*03 o *04 o per entrambi HLA-DQB1*02:01 o *03:02 o per entrambi.
Medicina traslazionale:
Supporto del laboratorio HLA al clinico in caso di IDDM • è bene fare DQA1 e DQB1 ad alta risoluzione, mentre il DRB1 può essere sufficiente la bassa risoluzione, in considerazione anche dei costi elevati.
LE PATOLOGIE AUTOIMMUNI SONO COME LE CILIEGIE: UNA TIRA L’ALTRA!
SPESSO HANNO GENI IN COMUNE: GENI PLEIOTROPICI OLTRE A GENI SPECIFICI PER LA MALATTIA ENTRAMBI I GENI INTERAGISCONO IN EPISTASI FRA LORO E SUBISCONO LA PRESSIONE AMBIENTALE.
GENI PLEIOTROPICI: Malattie autoimmuni diverse substrato genetico IDENTICO
Geni malattia-specifici
Il morbo celiaco è una patologia ricorrente in altre malattie autoimmuni: la dieta aglutinata determina un miglioramento del quadro clinico di alcune comorbidità
Common immunogenetic profile in children with multiple autoimmune diseases: the signature of HLA-DQ pleiotropic genes Martinetti et al Autoimmunity. 2012 Sep;45(6):470-5.
Obiettivo:creare un algoritmo HLA-DQmediato predittivo di patologie autoimmuni multiple in età pediatrica • Stratificazione a mezzo degli eterodimeri HLADQA1 e DQB1 di 334 pazienti pediatrici affetti da IDDM (N=164), celiachia (N=52), tiroidite autoimmune (N=118) in espressione singola o multiple. • Consideriamo eterodimeri di suscettibilità al celiaco la presenza in cis o in trans dell’aplotipo HLADQA1*05, DQB1*02 (chiamato aplotipo del celiaco) e di suscettibilità all’IDDM la presenza di in cis o in trans dell’aplotipo DQA1 52arg, DQB1 57nonasp. • Abbiamo focalizzato l’attenzione sull’effetto dose di queste specifiche combinazioni.
Algoritmo eterodimeri HLA-DQ DM 0
DM 1
DM 2
DM 4
CD 0
CD 1
CD 2
CD+AT D (4.0) CD ( 3.0)
DM+AT D+C D (5.39) DM+AT D (4.49)
ATD (2.27) DM +AT D+C D (1.9)
DM (3.0) CD+AT D (1.49)
DM (0.6) DM +AT D (0.4)
DM+C D (1.34) CD ( 1.38) ATD (1.03) CD ( 3.1) DM+C D (2.4) CD+AT D (2.1) CD+DM+AT D (1.6) DM+AT D (1.47) DM (1.18) ATD (1.01) DM +C D (36.4)
CD 4
DM (23. 8) CD+AT D (13.48) DM +AT D+C D (12.1) DM +AT D (11) CD ( 10.8) ATD (2.9)
(OR)
IL MORBO CELIACO La malattia celiaca (MC) o celiachia (dal greco koilía, cavità, ventre) è una intolleranza alimentare cronica nei confronti del glutine contenuto in alcuni cereali, quali frumento segale orzo farro e kamut, che determina atrofia dei villi intestinali e conseguente malassorbimento.
L.M.Sollid- Annu.Rev.Immunol. 2000,18,53-81
Il MORBO CELIACO presenta le seguenti caratteristiche principali: 1) come l’IDDM, l’artrite reumatoide e la sclerosi multipla, è una malattia cronica, poligenica, polifattoriale, associata ad HLA; 2) è l’unica patologia autoimmune in cui è noto l’agente eziologico: il glutine; 3) è caratterizzata dalla presenza di anticorpi circolanti anti-gliadina e da autoanticorpi anti-endomisio e antitTG (transglutaminasi tessutale) 4) è una patologia a distribuzione etnica ristretta, in prevalenza Caucasica. La prevalenza in Europa e negli USA varia da 1:200 a 1:400 contro l’1:1000, 1:3000 nelle altre popolazioni.
HLA-DQ e CELIACHIA La celiachia insorge in seguito ad ingestione di glutine in soggetti geneticamente predisposti, in particolare HLA-DQ2 o -DQ8 positivi. Infatti soltanto eterodimeri HLA-DQ2 e -DQ8 sono in grado di legare peptidi derivati dalla digestione della gliadina del glutine e di presentarli ai linfociti T presenti nel lume intestinale. Le tasche di legame delle molecole DQ2 e DQ8 sono ricche di aminoacidi con carica positiva, i peptidi della gliadina per potersi legare devono essere modificati dall’enzima transglutaminasi (tTG) che trasforma residui di glutammina in acido glutammico a carica negativa. Oltre agli anticorpi anti-gliadina vengono prodotti autoanticorpi anti-tTG e anti-endomisio (EmA).
Come si formano gli autoanticorpi anti-tTG e perché si bloccano con la dieta priva di glutine? 1. 2. 3. 4. 5. 6.
L’azione della tTG sulla gliadina è estremamente specifica e selettiva. Dopo la deaminazione la tTG si lega covalentemente al peptide gliadinico. L'immunocomplesso viene internalizzato nei B linfociti. Una volta processata, la tTG viene montata su HLA-DQ2 Presentata ai T autoreattivi, essa evoca una risposta di tipo TH1 Se si toglie la gliadina dalla dieta, si ferma il processo.
CELIACHIA E ABORTO
Nella forma classica la MC si presenta nei primi 6-24 mesi di vita ed è caratterizzata da diarrea cronica, distensione addominale e scarsa crescita. L’espressione clinica della celiachia è tuttavia più eterogenea di quanto inizialmente creduto, con una crescente proporzione di casi con forma atipica che si presenta nell’adulto e può insorgere a qualsiasi età, anche geriatrica. E’ anche nota una forma silente, del tutto asintomatica nonostante la presenza dell’atrofia della mucosa intestinale, e una forma latente (potenziale) nella quale la mucosa risulta normale ma sono presenti gli anticorpi caratteristici della malattia.
HLA-DQ2 e DQ8
influenzano la severità del celiaco. • Studio del nostro gruppo, su 218 celiaci, ha dimostrato una correlazione fra DQ8 e diabete potenziale (N=22), quello in cui vi sono anticorpi in presenza di mucosa intestinale normale, mentre il DQ2 correla con celiaco sintomatico sia complicato (N=27) da patologie tumorali (linfoma o adenocarcinoma) che non complicato. • Confermiamo la suggestione di altri lavori per i quali si dimostra che il DQ8 si associa a forme lievi di malattia probabilmente legate al sito combinatorio della molecola DQ8 che lega meno avidamente peptici gliadinici e alla minore espressione di superficie dell’antigene stesso. Biagi et al 2012 J Clin Gastroenterol 46,46-50.
Medicina traslazionale: Supporto del laboratorio HLA al clinico in caso di CELIACHIA • è bene fare la tipizzazione HLADQA1 e DQB1 ad alta risoluzione.
ARTRITE REUMATOIDE L’artrite reumatoide è una malattia sistemica infiammatoria cronica che interessa prevalentemente le articolazioni
La flogosi sinoviale, che porta alla distruzione delle articolazioni, è il risultato di una alterata risposta immunitaria (ad un agente eziologico non identificato) in un soggetto predisposto geneticamente.
La RA è una condizione clinica eterogenea
• severità e progressione dell’infiammazione delle articolazioni • presenza di segni extra-articolari •risposta alla terapia medica.
l’eziologia della RA è complessa e multifattoriale: sia fattori genetici che ambientali influenzano la suscettibilità ad ammalarsi
ARTRITE REUMATOIDE SUSCETTIBILITA’ GENETICA
Una analisi approfondita dei prodotti di questi geni HLA dimostra che essi hanno in comune una sequenza di 5 amino acidi nelle posizioni 70-74 della terza regione ipervariabile della molecola HLA-DRB1. Questi aminoacidi (ed in particolare quello in posizione 71) sono essenziali per la conformazione della tasca 4. Gli aminoacidi K o R presentano una carica positiva consentendo il legame di un residuo con carica negativa (ma respingendo un residuo di carica simile). Questa osservazione ha gettato le basi della ‘shared epitope (SE) hypothesis’ ovvero l’ipotesi del ‘motivo condiviso’, che ha goduto di grande popolarità in ambito immunogenetico. Tuttavia va sottolineato che nonostante siano trascorsi numerosi anni di intense ricerche, non si è mai riusciti a identificare un peptide inducente RA.
Supporto al clinico nell’artrite reumatoide • si suggerisce in prima istanza di eseguire la tipizzazione HLA-DRB1 a bassa risoluzione con approfondimento ad alta risoluzione (livello allelico) nel caso il paziente risulti portatore dei gruppi allelici DRB1*01,*04 *10. • Le informazioni derivanti dall’analisi dell’assetto HLA (presenza o meno delle sequenze SE) dovrebbero essere integrate con i risultati dell’analisi sierologica per gli anticorpi anti-citrullina.
• Al momento soltanto lo studio del gene DRB1 sembra essere utile quale consiglio genetico poiché la presenza del SE correla con la maggior severità della malattia e con un repertorio autoimmune ben definito.
LA MALATTIA DI BEHCET afte orali ricorrenti, osservate dal paziente e/o dal medico e recidivate almeno tre volte durante l’anno; 2) afte genitali o esiti cicatriziali obiettivati dal medico e/o dal paziente; 3) lesioni oculari (uveite anteriore e/o posteriore o cellule nel vitreo osservate con lampada a fessura o vasculite retinica osservata da un oculista); 4) lesioni cutanee (eritema nodoso osservato dal medico o dal paziente, lesioni pseudofollicolitiche o papulo-pustolose o acneiformi osservate in pazienti in età postadolescenziale non imputabili a trattamento steroideo in atto); 1)
HLA-B51 e malattia di Behçet • La malattia di Behçet è orfana di agente eziologico, ma una base immunogenetica sembra essere ormai chiara • Potrebbe essere considerata primariamente ad eziopatogenesi autoimmune • Ipotesi infettiva: herpes virus, streptococco ?? • Meccanismi di mimesi antigenica con antigeni-self • Target possibili: l’antigene S retinico, proteine HSP-65
Behcet una patologia autoimmune • Rispetto ad altre strutture HLA-B, la tasca A del B51 è piccola ed accomoda i peptidi con scarsa affinità. • Questo implica, a livello timico, un difetto di presentazione ed una facilità all’escape di cellule T potenzialmente autoreattive pronte a riattivarsi al bisogno sotto l’influenza di una noxa patogena che, nel Behçet come nella maggior parte delle malattie autoimmuni, non è ancora nota.
• Ma si avanzano anche ipotesi di interazione con i recettori KIR espressi sulle NK poiché la molecola B51 possiede un motivo di sequenza nell’alfa elica che è ligando di recettori KIR3DL1/DS1 molto importanti nel controllo dell’immunità innata.
Supporto al clinico per il morbo di Behcet Allo stato attuale delle conoscenze scientifiche, di fronte ad un sospetto di malattia di Behçet, consigliamo ai clinici di richiedere per il paziente la tipizzazione del locus HLA-B in sierologia o in biologia molecolare a basso livello di risoluzione
NARCOLESSIA e HLADQB1*06:02
Narcolessia e HLA
Il segreto in tasca HLA-DQB1*06:02 ipocretina
Modello teorico eziopatogenetico della narcolessia simile a IDDM E’ probabile che cellule dell’ipotalamo laterale deputate alla produzione di ipocretina siano autodistrutte selettivamente in individui geneticamente suscettibili, recanti uno o più alleli HLA-DQB1*0602. Così come le cellule beta del pancreas, secernenti insulina, vengono autodistrutte nell’IDDM in individui HLA-DQ2, DQ8
Narcolepsy as an autoimmune disease: the role of H1N1 infection and vaccination Markku Partinen, Birgitte Rahbek Kornum, Giuseppe Plazzi, Poul Jennum, Ilkka Julkunen, Outi Vaarala
The Lancet Neurology Volume 13, Issue 6, June 2014, Pages 600–613
The development of narcolepsy after AS03 adjuvanted H1N1 vaccination in an individual with genetic predisposition. The first hit is associated with the neuronal development, the second induces the narcolepsy-related autoimmunity (eg, influenza virus or streptococcal infection), and the final trigger—ie Pandemrix vaccine—activates the underlying autoimmunity leading to the rapid development of the symptoms of narcolepsy.
Supporto al clinico per HLA e Narcolessia • La tipizzazione genomica del locus DQB1 può essere eseguita in una prima fase in bassa-media risoluzione per valutare la presenza o meno della specificità DQB1*06. • Qualora sia presente la specificità DQB1*06, è necessario continuare lo studio in alta risoluzione per individuare la presenza dell’allele DQB1*06:02 associato alla narcolessia
Miastenia Gravis
JAMA Neurol. Published online February 02, 2015
A Genome-wide Association Study of Myasthenia Gravis
Autoimmune Dis. 2012; 2012: 541760. Published online 2012 Oct 9. doi: 10.1155/2012/541760 PMCID: PMC3474207
Association of HLA-DQB1*05:02 and DRB1*16 Alleles with Late-Onset, Nonthymomatous, AChR-Ab-Positive Myasthenia Gravis Manuela Testi, 1 Chiara Terracciano, 2 Annalisa Guagnano, 1 Giuseppe Testa, 1 Girolama A. Marfia, 2 Eugenio Pompeo, 3 Marco Andreani, 1 and Roberto Massa 2 , 4 ,*
Supporto del laboratorio HLA al clinico Nonostante la stretta associazione della MG con HLA, in attesa che l’eterogeneità immunogenetica classifiche in maniera stringente l’eterogeneità clinica, la tipizzazione HLA non è essenziale.
HLA e farmacogenetica N Engl Med 358; February 7, 637-639, 2008
HLA e Abacavir HLA e carbamazepina
The story of Abacavir /HLAB*57:01 has provided a roadmap for translational pharmacogenomics
Abacavir : Terapia HIV •inibitore della trascrittasi inversa. •buona efficacia •eccellente sicurezza a lungo termine •reazione di ipersensibilità (HSR) al farmaco riscontrata nel 5% dei pazienti
L’ipersensibilità all’Abacavir si manifesta nella seconda-sesta settimana dall’inizio della terapia
HLA-B*57:01 carriage frequency W. EUROPE 5-7%
US Caucasian ~8% US Asian ~1%
MEDITERRANEAN UK 1-2% ~8%
MIDDLE EAST 1-2% (NB 5-7% Ashkenazi Jews)
INDIA 5-20% CHINA 0% (NB 2.5% N.E. provinces)
JAPAN 0%
US AfricanAmerican ~2.5%
THAILAND 4-10%* AUSTRALIA ~8%
US Hispanic ~2% S. AMERICAN Caucasian 5-7%
Subsaharan AFRICA <1%
*THAILAND B*57 carriage: Urban Bangkok 3.6% Thai Dai Lue (NE Thai) ~11% Southern Thai Muslim 3% Nolan et al, J HIV Ther 2003; 8(2):36-41
The altered peptide repertoire model of abacavir hypersensitivity. Crystal structure of the abacavir-MHC- complex
Abacavir
Antigen-presenting cells treated with abacavir and positive for HLA-B*57:01, but not related alleles, can stimulate abacavir-reactive T cells.
FDA ALERT [7/24/2008]: Serious and sometimes fatal hypersensitivity reactions (HSR) caused by abacavir therapy are significantly more common in patients with a particular human leukocyte antigen (HLA) allele, HLA-B*57:01. Abacavir HSR is a multi-organ syndrome characterized by 2 or more clinical signs or symptoms that can include fever, rash, gastrointestinal symptoms, respiratory symptoms and constitutional symptoms. FDA has reviewed data from 2 studies that support the recommendation for pre-therapy screening for the presence of the HLA-B*5701 allele and the selection of alternative therapy in positive subjects. Genetic tests for HLAB*5701 are already available and all patients should be screened for the HLA-B*57:01 allele before starting or restarting treatment with abacavir or abacavir-containing medications. Avoidance of abacavir therapy in HLA-B*5701 positive patients will significantly decrease the risk of developing clinically-suspected abacavir HSR. For HLA-B*57:01-positive patients, treatment with an abacavir-containing regimen is not recommended and should be considered only under exceptional circumstances when the potential benefit outweighs the risk. Development of clinicallysuspected abacavir HSR requires immediate and permanent discontinuation of abacavir therapy in all patients, including patients negative for HLA-B*57:01. This new safety information will be reflected in updated product labeling.
HLA e Abacavir HLA e carbamazepina
La carbamazepina è chimicamente correlata agli antidepressivi triciclici amino-aromatici Reazioni Avverse: torpore, vertigini, atassia, ipersensibilità cutanea severa
HLA-B*15:02 e SJS/TEN nei Paesi Asiatici (Cinesi Han, Filippini, Indonesiani, Malesiani, Taiwanesi, Indiani) HLA-A*31:01 anche nei Paesi Europei
•sindrome di Stevens-Johnson (SJS): coinvolge il 10% della superficie corporea • sindrome di Lyell (o necrolisi epidermica tossica: TEN): coinvolge > 30% della superficie corporea •caratterizzate da eritema, lesioni bollose, con aree di distacco dermo-epidermico e frequente interessamento delle mucose.
HLA-B*15:02 e reazioni avverse Carbamazepina • Popolazione Caucasica: bassa l’incidenza ( 1-6 ogni 10.000 nuovi utilizzatori di carbamazepina) • Popolazione asiatica (Cinesi Han, Filippini, Indonesiani, Malesiani, Taiwanesi, Indiani) il rischio è 10 volte più alto. • HLA-B*15:02-mediata: presente nel 98,3% dei pazienti trattati con reazioni avverse e solo nel 4,2% dei pazienti trattati senza reazioni avverse
•L’ipotesi più accreditata a sostegno di questa associazione è che la molecola HLA-B*15:02 sia funzionalmente coinvolta nella risposta CD8-mediata presentando, per affinità di legame, epitopi tossici del farmaco che a loro volta attivano la cascata citolitica.
FDA ALERT [12/12/2007] - Dangerous or even fatal skin reactions (Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis), that can be caused by carbamazepine therapy, are significantly more common in patients with a particular human leukocyte antigen (HLA) allele, HLA-B*15:02. This allele occurs almost exclusively in patients with ancestry across broad areas of Asia, including South Asian Indians. Genetic tests for HLA-B*15:02 are already available. Patients with ancestry from areas in which HLAB*15:02 is present should be screened for the HLA-B*15:02 allele before starting treatment with carbamazepine. If they test positive, carbamazepine should not be started unless the expected benefit clearly outweighs the increased risk of serious skin reactions. Patients who have been taking carbamazepine for more than a few months without developing skin reactions are at low risk of these events ever developing from carbamazepine. This is true for patients of any ethnicity or genotype, including patients positive for HLA-B*15:02. This new safety information will be reflected in updated product labeling.
Considerazioni conclusive
I principali marcatori di rischio sono: •per la celiachia: HLA-DQ2, DQ8 •per l’IDDM: HLA-DR3,DR4; DQ2, DQ8 •per la spondilite anchilosante: HLA-B27 •per il morbo di Behçet: HLA-B51 •per l’ipersensibilità all’ABACAVIR: HLA- B*57:01
Un saluto a tutti da Pavia C Capittini, M Guarene, A Pasi, C Badulli, I Sbarsi, F Garlaschelli, AL Cremaschi, C Pizzochero, C Monti, G.Garbin and M Martinetti
