BASIC AND ADVANCES IN THE MANAGEMENT OF ACUT RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME (ARDS)
Emmy Hermiyanti Pranggono Subbagian Pulmonologi, Bagian Ilmu Penyakit Dalam RS Dr. Hasan Sadikin/FK Unpad Bandung
ARDS adalah suatu keadaan gagal nafas yang ditandai dengan hipoksemia berat, komplains paru yang buruk dan infitrat difus pada pemeriksaan radiology; dimana odem paru karena dekompensasio
kordis
dapat
disingkirkan
(walaupun
pada
kenyataannya
sangat
sulit
menyingkirkan keadaan ini). ARDS dikenal sebagai manifestasi atau bagian dari suatu inflamasi sistemik seperti SIRS. Karena definisi ARDS sesungguhnya tidak spesifik. Adanya infiltrate yang bilateral pada paru dapat pula disebabkan oleh berbagai hal seperti pneumonia, kontusio paru, trauma dada, aspirasi , kelainan autoimun, inhalasi, perdarahan intrapulmonum, dan kondisi non pulmonum. Penyebab yang bermacam-macam ini sama seperti terapinya yang juga beraneka ragam. Kelainan paru yang ada dapat merupakan gambaran klinik yang paling menonjol, tetapi dapat juga secara klinis lebih jelas disfungsi organ diluar paru. Saat ini disepakati bahwa ARDS merupakan keadaan akhir yang paling parah dari spektrum Acut Lung Injury sebagai suatu dampak dari pertukaran gas yang buruk. Dalam hal ini perlu dicari penyakit yang mendasarinya baik langsung maupun tak langsung. Secara garis besar pengobatan ditujukan pada 2 hal yaitu targeted treatment (bila memungkinkan) dan kedua adalah nontargeted treatment (biasanya memungkinkan). Baru-baru ini dikemukakan bahwa pengobatan yang terbaik bagi penderita ARDS adalah terapi suportif diantaranya meliputi antikoagulan karena sampai saat ini tidak ada pengobatan yang dapat mengembalikan permiabilitas membrane kapiler alveolar yang rusak.
Mediator dari proses inflamasi akut
Banyak sekali mediator yang telah dapat diidentifikasi seperti produk bakteri: endotoksin bakteri gram-negatif, dinding sel bakteri gram-positif, asam lipoteichoic, dan peptidoglikans. Mediator ini berinteraksi dengan
toll-like receptors (TLR) yang berbeda pada permukaan sel. Endotoksin
menempel pada TLR4, produk bakteri gram-positif pada TLR2. Oksigen reaktif yang akan mengaktifasi faktor transkripsi dan kinase intraseluler sehinga meningkatkan ekspresi gen sitokin proinflamatori dan sitokinnya. Termasuk didalamnya grup protein 1 dengan mobilitas tinggi dan juga sitokin yang beraksi lambat ( muncul sekitar 12 jam kemudian setelah paparan bakteri) yang akan menyebabkan inflamasi pada paru, aktifasi netrofil, makrofag, epitel, endotel, dan platelet serta komplemen.
Aktifasi dari nuclear factor-kappa B (NF-kB) dan cyclic adenosine monophosphate merupakan respon dari salah satu elemen protein pengikat (binding protein) akibat interaksinya dengan TLR. . Aktifasi dari NF-kB ini merupakan area yang sedang diteliti dan banyak molekul yang sedang dikembangkan untuk mengurangi translokasi NF-kB kedalam inti sel sehingga dapat mencegah pelepasan mediator sitokin. . Metode ini diharapkan juga dapat membantu penderita sakit kronis, seperti rheumatoid arthritis.
Beberapa tahun terakhir ini ada ahli yang membagi ARDS menjadi bentuk pulmonum dan extra pulmonum ( yang dapat dilihat adanya kejadian diluar paru ). Walaupun kedua bentuk ini berbeda secara morfologi dan radiologi, serta berbeda dalam hal pengaturan ventilator, tetapi tetap saja tidak jelas apakah pembagian ini akan dapat memperbaiki hasil akhir dari suatu ARDS.
Etiopatogenesis
Sebagian dari etiologi ARDS tidak diketahui dengan jelas . Walaupun saat ini beberapa teori telah dikemukakan oleh para ahli tetapi mekanisme yang sesungguhnya masih belum jelas. Secara umum ada 2 mekanisme yang mendasari kejadian ARDS yaitu stimuli langsung seperti inhalasi zat beracun, aspirasi dari cairan lambung, dan trauma toraks. tenggelam, dan infeksi paru difus seperti
Pneumonitis Carinii. Mekanisme yang kedua ini lebih sering dijumpai, tetapi meknismenya justru lebih sedikit diketahui seperti pada adanya kerusakan yang sistemik seperti pada sepsis, trauma, luka bakar, transfusi beragam, pemakaian cardiopulmonary bypass
yang berkepanjangan,
pankreatitis dan peritonitis. Semua keadaan ini akan menyebabkan pelepasan berbagai mediator seperti TNF, NO, dan PMN yang akan merusak parenkim paru.
Baru-baru ini suatu penelitian menggaris bawahi bahwa penderita yang sering kontak dengan tembakau dan alcohol mendapat kemudahan menderita
ARDS. Penyakit dasar kelainan paru
seperti emfisema, asma, bronchitis kronis dapat bertingak baik sebagai penyebab maupun sebagai prediktor negatif terhadap morbiditas dan mortalitas ARDS. Terdapat beberapa perbedaan antara Acute Lung Injury da n ARDS seperti yang terlihat pada tabel dibawah ini.
Acute Lung Injury
Onset
ARDS
akut
idem
PaO2/Fl O2
< 300
< 200
Radiologi
infitrat bilateral
idem
PAWP
< 19
idem
Faktor Predisposisi ARDS
Hipertensi endokranial, produk hematology, sepsis akibat kateter vena/arteri dan obat, pneumonia, kontusio paru, pankreatitis, translokasi endotoksis, urosepsis, emboli dari cairan amnion atau fraktur tulang panjang merupakan faktor predidposisi untuk terjadinya ARDS.
Patofisiologi
Seperti telah banyak diketahui, secara patologi anatomi kejadian ARDS dibagi dalam 3 tahap yang berlansung dalam beberapa minggu sampai bulan.
Tahap Exudatif : ditandai dengan pembentukan cairan yang berlebihan, protein serta sel inflamatori dari kapiler yang kemudian akan menumpuk kedalam alveoli
Tahap Fibroproliferatif : pada tahap ini akibat dari respon terhadap stimuli yang merugikan maka akan dibentuk jaringan ikat dengan beberapa perubahan struktur paru sehingga secara mikroskopik jaringan paru tampak seperti jaringan padat. Dalam keadaan ini pertukaran gas pada alveolar akan sangat berkurang sehingga tampilan penderita secara klinis seperti pneumoni.
Tahap Resolusi dan pemulihan : Pada beberapa penderita yang dapat melampaui fase akut akan mengalami resolusi dan pemulihan. Udem paru ditanggulangi dengan transport aktif Na, transport pasif Cl dan transport H2O melalui aquaporins pada sel tipe I , sementara protein yang tidak larut dibuang dengan proses difusi, endositosis sel epitel dan fagositosis oleh sel makrofag. Akhirnya re epitelialisasi terjadi pada sel tipe II dari pneumosit.yang berproliferasi pada dasar membarana basalis. Proses ini distimulasi oleh growth factors seperti KGF. Neutrofil dibuang melalui proses apoptosis.
Sedangkan beberapa penderita yang lain tetap dalam tahap fibrosis ( hal ini terjadi secara dini yaitu pada hari ke 5-6 setelah diagnosa ARDS). Ruang alveolar akan dipenuhi oleh sel mesenkim dengan produk2nya serta pembentukan pembuluh darah baru . Pembentukan jaringan fibrosis
berkaitan dengan prognosa yang lebih buruk, apalagi bila muncul prokolagen III secara dini pada cairan broncho alveolar lavage ( BAL) ; maka mortalitas akan meningkat.
Gambar dibawah ini memperlihatkan gambaran alveolus yang normal dan alveolus yang mengalami kerusakan akibat ARDS.
Gambar .1: Pathogenesis of alveolar damage in ARDS
Gambaran klinik
Udem paru adalah gambaran karakteristik ALI pada tahap awal, sebagai akibat dari adanya proses inflamasi yang terjadi pada mikrosirkulasi paru yang menyebabkan peningkatan permiabilitas alveolar-capillary barrier. Dampak dari masuknya cairan kedalam alveolus adalah atelektasis, komplain paru yang buruk, abnormalitas pertukaran gas dan hipertensi pulmonal. Proses inflamasi ini akan diikuti dengan perbaikan berupa pembentukan jaringan fibrosis yang akan merusak arsitektur paru2 yang normal sehingga menjadi emfisematous, juga terjadi obliterasi mikravaskular dan peningkatan jumlah dead space.
Derajat dari kerusakan epitel alveolar merupakan prediktor yang sangat penting untuk menentukan hasil akhir serta mempunyai banyak konsekuens yaitu derajat odem, berkurangnya surfaktans. Keadaan ini merupakan predisposis untuk terjadinya infeksi bakteri sehingga timbul pneumonia yang dapat mengarah pada syok sepsis dan timbulnya jaringan fibrosis. Yang banyak berperan pada tahap
awal ini adalah Neutrofil- PMN yang dijumpai pada alveoli maupun cairan BAL.
Walaupun demikian keadaan ini dapat juga terjadi pada penderita yang netropenik dimana pemberian GM-CSF tidak memperbaiki keadaaan. Pada ARDS reaksi inflamasi diawali dengan adanya kerjasama yang kompleks dari jaringan dan sitokin diantaranya IL-8, IL-, IL-10 dan MIF serta beberapa mediator lokal yang dihasilkan oleh berbagai macam sel. Reaksi lain melibatkan sistem koagulasi dan surfaktan. Keadaan merupakan celah bagi upaya penangulangan ARDS, dengan cara memberikan antikoagulan dan surfaktan.
Gambar dibawah ini memperlihatkan proses selajutnya dari ARDS.
Gamb.2 : ARDS’ fase exudatif, ditandai dengan hilangnnya eptel alveolus , pembentukan hialin Dan meregangnya membrana basalis.
Gambar
dibawah
ini
menujukan
pembentukan jaringan ikat
gambaran
PA
saat
fase
resolusi,
dengan
Gambaran Foto Toraks pada penderita ARDS dengan infiltrat bilateral
Strategi Penanganan dan Terapi Penatalaksanaan Walaupun tidak ada terapi yang spesifik untuk menghentikan proses inflamasi, penanganan ARDS difokuskan a)
pada mencegah
b)
3 lesi
mengurangi
hal paru cairan
penting secara didalam
yaitu: iatrogenik paru
c) mempertahankan oksigenasi jaringan
Terapi Umum
Sedapat mungkin hilangkan penyebab dengan cara misalnya drainase pus, antibiotika, fiksasi bila ada fraktur tulang panjang
Sedasi dengan kombinasi opiat benzodiasepin, oleh karena penderita akan memerlukan bantuan ventilasi mekanik dalam jangka lama. Berikan dosis minimal yang masih memberikan efek sedasi yang adekuat.
Memperbaiki hemodinamik untuk meningkatkan oksigenasi dengan memberikan cairan, obat2 vasodilator/konstriktor, inotropik, atau diuretikum. Keadaan ini dapat dicapai dengan cara meningkatkan curah jantung
bila saturasi darah vena rendah, atau dengan dengan
menurunkan curah jantung pada keadaan high out put state, sehingga pulmonary transit time akan memanjang. Strategi harus dilaksanakan dengan hati2 sehingga tidak mengganggu sirkulasi secara keseluruhan.
Terapi
Ventilasi
Respirasi
Ventilasi mekanik dengan intubasi endotrakheal merupakan terapi yang mendasar pada penderita ARDS bila ditemukan laju nafas > 30x/min atau terjadi peningkatan kebutuhan
FiO2 > 60% (dengan menggunakan masker wajah) untuk mempertahankan PO2 sekitar 70 mmHg atau lebih dalam beberapa jam
Lebih spesifik lagi dapat diberikan ventilasi dengan rasio I:E terbalik disertai dengan PEEP untuk membantu mengembalikan cairan yang membanjiri alveolus dan memperbaiki atelektasis sehingga memperbaiki ventilasi dan perfusi (V/Q).
Tergantung tingkat keparahannya, maka penderita dapat diberi non invasive ventilation seperti CPAP, BIPAP atau Positive Pressure Ventilation. Walaupun demikian metode ini tidak direkomendasikan bagi penderita dengan penurunan kesadaran
atau dijumpai
adanya peningkatan kerja otot pernafasan disertai peningkatan laju nafas dan PCO2 darah arteri.
Saat ini telah terbukti bahwa pemberian volume tidal 10 to 15 ml/kg dapat mengakibatkan kerusakan bagian paru yang masih normal sehinga terjadi robekan alveolaus, deplesi surfaktan dan
lesi alveolar-capillary interface. Untuk menghindari hal ini maka
dipergunakan volume tidal 6-7ml/kg dengan tekanan puncak inspirasi < 35 cmH2O, plateu inspiratory pressure yaitu < 30cmH2O dan pemberian positive end expiratory pressure (PEEP) antara 8 sampai 14 cm H2O untuk mencegah atelektase dan kolaps dari alveolus.
Secara luas dianut batasan pemakaian volume tidal yang rendah yaitu 6-7 ml/kgBB. Sedangkan untuk penggunaan PEEPdan FiO2 tidak ada ketentuan mengenai batas maksimal. Secara umum dapat diterima bahwa PEEP yang lebih tinggi boleh dipakai supaya tercapai SaO2 yang diinginkan yaitu
(> 90-95%) dengan FiO2 < 0.60. Akan tetapi
penelitian akhir-akhir ini menunjukkan bahwa PEEP yang tinggi tidak memberikan hasil akhir yang menguntungkan.
Untuk memperkecil risiko barotrauma dapat dipakai mode Pressure Controlle
Pemeriksaan AGD (Analisa Gas Darah) dipakai sebagai panduan terapi. Walaupun demikian hasillnya tidak
parameter keberhasilan dan harus mencapai nilai normal.
Contohnya adalah kadar CO2 diperboleh kan sedilit melebihi 50 cmH20 atau disebut sebagai permissive hypercapnia; dan ternyata masih dapat memberikan hasil akhir yang lebih baik. Demikian juga saturasi O2 cukup bila mencapai 92%.
Restriksi cairan/diuresis yang cukup akan mengurangi peningkatan tekanan hidrostatik didalam kapiler paru maupun cairan paru (lung water). Akan tetapi harus diingat bahwa dehidrasi yang berlebihan akan menurunkan perfusi jaringan dan mencetuskan gagal ginjal.
Prone position akan memperbaiki V/Q karena akan mengalihkan cairan darah sehingga tidak terjadi atelektasis. Walaupun demikian tehnik ini tidak mempengaruhi angka mortalitas. Walaupun demikian pada subgrup pasien yang diseleksi berdasarkan tingkat keparahan penyakit menunjukkan bahwa mortalitas dalam sepuluh hari pertama pada kelompok dengan prone position lebih rendah dibandingkankan dengan kelompok yang berbaring seperti biasa .
Inhalasi
nitric oxide/prostasiklin akan menyebabkan dilatasi pembuluh darah di paru
sehingga secara nyata memperbaiki hipertensi pulmonum dan oksigenasi arteri. Tidak terdapat pengaruh terhadap tekanan darah sistemik, akan tetapi efek samping subproduk dari NO berupa peroksinitrit dapat menyebabkan kerusakan pada jaringan paru.Oleh karena itu pengunaannya sangat ketat yaitu pada keadaan ekstrem dimana terjadi hipoksemia akut, gagal jantung kanan serta refrakter terhadap tindakan suportif yang biasa.
Targeted
Drug
Treatment
Terapi ini difokuskan pada regresi lesi patologi dan mengurangi jumlah cairan dalam paru. Sayangnya tidak ada bukti objetif akan keberhasilan metode ini.
Surfactan sintetik secara aerosol (Exosurf) ternyata bermanfaat untuk ARDS pada neonatus, tetapi tidak pada ARDS . Pada suatu penelitian dengan cara pemberian langsung pada traktus trakeobronkial ternyata efektif.
Kortikosteroid dosis tinggi dimaksudkan unutk mengurangi reaksi inflamasi pada jaringan paru , tapi sayangnya hasilnya tidak memuaskan, sehingga tidak direkomendasikan pada ARDS terutama pada fase awal. Beberapa sumber menyarankan pemberian metil prednisolon secara pulsed untuk mencegah fase fibrosis yang destruktif.
Oleh karena metabolit oksigen mempunyai peran yang penting pada patogenesis ARDS melalui aktifasi neutrofil, maka pemberian antioksidan mungkin akan banyak banyak manfaatnya sebagai terapi yang spesifikk pada ARDS
Pemberian N-acetylcysteine banyak memberikan harapan dan masih terus dilakukan penelitian2
Ketoconazol diharapkan dapat menghambat pelepasan TNF oleh makrofag, tetapi masih diperlukan penelitian dalam jumlah sample yang lebih besar
Diuretikum lebih ditujukan untuk meminimalkan atau mencegah kelebihan cairan, dan hanya diberikan bila eksresi cairan oleh ginjal terganggu, oleh karena itu cara paling baik untuk mencegah kelebihan cairan adalah dengan mempertahankan pengeluaran cairan yang adekuat.Dengan demikian penggunaan diuretikum tidak rutin, karena tidak sesuai dengan patogenesis ARDS.
Transfusi darah diperlukan untuk menjaga kadar Hb lebih dari 10gr%, tetapi mengingat kemungkinan terjadinya TRALI maka tranfusi hanya diberikan bila ada oksigenasi jaringan yang inadekuat.
Extracorporeal Extracorporeal
membrane
Oxygenation oxygenation
(ECMO) adalah
suatu sistem
prolonged
cardiopulmonary bypass yang banyak berhasil mengobati bayi baru lahir yang mengalami gagal nafas akibat aspirasi mekonium, hernia diapragmatika dan infeksi virus yang berat. Penggunaan EMCO untuk ARDS hasilnya masih controversial. Hasil yang baik diperoleh pada penderita ARDS karena trauma pada stadium dini yaitu kurang dari 5 hari.
Proses penyapihan
Saat yang tepat untuk mulai menyapih adalah bila sudah didapatkan perbaikan yang menetap dari fungsi respirasi ( berkurangnya kebutuhan O2 dan PEEP) , laju nafas, disertai dengan perbaikan gambaran Foto toraks. Secara umum proses penyapihan dapat berlangsung dengan mudah pada penderit tanpa kelainan paru primer. Kesulitan penyapihan terjadi bila infeksi belum teratasi, atau ada infeksi baru, hiperhidrasi, bronkospasme, anemia, elektrolit imbalans, gagal jantung, serta status nutrisi yang buruk. Dalam keadaan seperti ini maka penyapihan dilakukan secara bergantian bergantian antara pemakaian dengan ventelator dengan mode yang paling minimal (CPAP,PS) dan bernafas sendiri dengan T-valve yang dihubungkan ke tube endotrakeal, sehingga otot pernafasan terlatih dan ppada akkhirnya penderita benar-benar terlepas dari bantuan ventilator. PEEP yang rendah tetap dipertahankan selama proses penyapihan.
Prognosis
Prognosis tergantung dari penyebab, adanya disfungsi organ lain, usia dan penyakit kronik penderita. Mortalitas ARDS mencapai 30%-40%, bila ditambah dengan MODS dari organ lain maka angka kematian mencapai > 60%, Keadaan ini belum banyak perbaikan dalam 20 tahun terakhir ini. Pada penderita yang sembuh, walaupun asimtomatik tetapi kelainan test fungsi paru masih dapat ditemukan. Dalam penelitian lain selama 1 tahun pada penderita yang sembuh dari ARDS ternyata beberapa penderita bahkan masih mempunyai gejala sisa fisik dan psikis secara bermakna akibat fibrosis dan dapat berkembang menjadi menjadi penyakit paru obstruktif, sedangkan sebagian lainnya fungsi parunya kembali normal dalam 6-12 bulan..
