Desarrollo Hematopoyetico durante la vida.
¿Quien lo regula? - Microambiente Hematopoyetico ◦Macrofagos 3 Mecanismos de regulación: ◦Fibroblastos estromales - Humoral (citoquinas y quimiocinas). ◦Adipositos. - Interacción a través de matriz extra ◦Osteoblastos. celular. - Contacto célula-célula. - Lo inducen ◦La hipoxia ◦Hipovolemia ◦Anemia
Eritron: Todos los estadios de los eritrocitos en diferentes áreas del cuerpo.
• Normoblastos: Médula osea. • Eritrocitos maduros: circulación.
Ciclo de retroalimentación. 1878. Paul Bert.
(XX) Carnot y DeFlandre: Agente Humoral que regula la eritropoyesis.
Eritropoyetina
Retroalimentación negativa:
Erselev 1953. Niveles basales de ertropoyetina se descubrieron mediante un experimento con una rata.
- Receptores de transferrina en la membrana de precursores eritroides.
Regulación de la producción eritrocitica. - siempre hay suficientes eritrocitos que transporten el oxígeno desde los pulmones a los tejidos. (Condiciones normales) - Las células tampoco son tan numerosas como para afectar el flujo sanguíneo.
Tasa formación del GR. 1. Muerte de GR por macrofagos = reciclaje. En el interior del GR hay: 95% hemoglobina 5% enzimas catalíticas. 2. Hay dos rutas: ‣ La del reciclaje de las globinas (aminoácidos) para formar otras proteínas. ‣ La ruta del grupo hemo
ERITROPOYETINA: Glucoproteina, grande y pesada. Hace parte de la familia de las citoquinas. -Regula las tres fases de división del normoblasto. -Controla la tasa de producción: disminuye el tiempo de división y maduración. -Aumenta la velocidad del metabolismo de pentosas. -Favorece la salida de eritrocitos. -Estimula liberación de reticulocitos. -Aumenta la velocidad de síntesis de la Hb. -193 a.a. Tiene a.a. Específicos que tienen modificaciones y varían su afinidad con las células. • Su concentración en el suero, en una persona sana es de hasta 19 mu/ml. • Su insuficiencia aguda y crónica es debida a enfermedades degenerativas del riñón. La anemia renal es causada por esto.
Gen de la EPO. Cromosoma 7, posición 7q21-7q22. Posee 5 exones y 4 intrones.
Factores que lo inhiben o activan. • Normoxia: promotor del gen inhibido por factor GATA-2 ya que HIFa esta hidroxilada por la prolinhidroxilasa (O2+Fe). Ubiquitinacion y degradación. • Hipoxia: GATA-2 HIFs (factor inducible por hipoxia).
HIF-1: HIF1a y HIF1b CREB-p300. (HIF1+CREB+p300)
Factores que estimulan la ERITROPOYETINA. • Cuando baja el oxígeno (hipoxia). • Noradrenalina, adrenalina y varias prostaglandinas. • Testosterona • Quistes y tumores. • Hemoglobina presente mucha afinidad por el O2 (anemia) • Isquemia renal. • Hemorragia: aumenta la prod. de GR por sistema renina-angiotensina. • Hipovolemia: baja presión arterial. Activación sistema reninaangiotensina. • Angiotensina: aumenta la prod. de EPO en riñón, factor de crecimiento.
Relación anemia-producción de EPO.
La secreción de EPO aumenta de manera exponencial si la concentración de Hb baja de 12.5g/100ml.
Producción de EPO. • Hepatocito: vida vetal. • Nacimiento: Riñón (85-90%), hígado (10-15%) • Tambien en los astrocitos, neuronas, queratinocitos, la matriz, cerebro, los testículos; pero en muy pocas cantidades.
Receptores EPO. • Pertenecen a la familia de los receptores de citoquinas. • Poseen 507 aminoácidos de secuencia conocida. P.M. : 66.000D. • Poseen 3 dominios:
◦Extracelular 223 a.a. ◦Transmembrana 24 a.a. ◦Citoplasmatico 236 a.a. • Por célula eritroide: ◦300 a 1000 receptores. ◦80% baja afinidad. ◦20% alta afinidad. ◦Vida media de 1 a 4 horas.
Acciones de la EPO. • Proliferación eritroide. • Estímulo de mitosis en células en estado latente. • Incorporación de los progenitores al ciclo celular. • Diferenciación eritroide. • Incorporación de componentes específicos a la línea roja: globinas, Hb, espectrinas, receptores EPO. • Interacciones colaborarías con vit. B12, ácido folico, hierro.
Epo producida in vitro. • En los 80, fueron desarrolladas dos formas de eritropoyetina recombinante humana (r-HuEPO): epoetina alfa y epoetina beta, indicadas inicialmente en el tratamiento de la anemia asociada a enfermedad renal. • 2002, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) autorizo la comercialización de la epoetina delta (r- HuEPO) así como de la darbepoetina alfa, factor estimulador de la eritropoyesis
• 2007 se autorizó: metoxi-polietilenglicol epoetina beta; activador continuo del receptor de la eritropoyetina que se caracteriza por una asociación mas lenta y una disociación mas rápida del receptor, y un aumento de la semivida.
Efecto cuando termina la EPO. • Aumente el oxígeno transportado y se supere situación de escasez de oxígeno.
• Se hayan producido suficientes eritrocitos para transportar cantidades adecuadas de oxígeno a pesar de la escasez de este. • Disminuye la producción de Eritropoyetina
Estadios de desarrollo eritrocitario.
Pronormoblasto. • Precursor eritroide más primitivo reconocible. • Diámetro15 a 25 μm, ligeramente oval. • ↑ Proporción núcleo/citoplasma • Núcleo: grande, redondo a ovalado, rojo purpúreo, 80% de la célula. Uno o más nucleolos. Cromatina grumos finos • Citoplasma pequeño, basofilia intensa (polirribosomas) • Comienza la síntesis de proteínas encargadas de producir Hb. ↑captación Fe3+. • 1 pronormoblasto : 8 a 32 eritrocitos maduros.
Normoblasto basofilo. • Diámetro 14 a 18 μm. Cromatina empieza a condensarse. En ocasiones puede observarse un nucleolo definido. Mitosis • ↑ Proporción núcleo/citoplasma .
• El núcleo 3⁄4 partes de la célula. • Basófilo intenso: zona clara yuxtanuclear (Golgi). • Pequeñas granulaciones perinucleares que se deben a las mitocondrias.
Normoblasto policromatofilo. • Más cantidad de hemoglobina en el citoplasma y cromatina. • Menos polirribosomas. • Diámetro 10-12 um • Menor proporción núcleo/citoplasma. • El núcleo ocupa menos de la mitad del área celular. Heterocromatina en grumos bien definidos. No hay nucleolo. • Más citoplasma. • Síntesis abundante de Hb • Último estadio donde se produce la mitosis.
Normoblasto ortocromatofilo: • La Hb aumenta dando un aspecto ortocromatico. • Diámetro 8-10um • El núcleo ocupa una cuarta parte y su cromatina esta muy condensada .
Reticulocito. • Mitocondrias, pocos ribosomas, centriolos, y vestigio del Golgi; no RER. • Maduración de 24-48 horas: síntesis del 20% de Hb restante, autofagia, y eliminación de gránulos innecesarios. • Basofilia difusa y clara. • Un poco más grandes que los eritrocitos, 8-10um. • Rango normal en circulación: ◦Adultos 0.5-2% ◦Recién nacidos 2.5-6%
Eritrocito. • Variaciones en forma y tamaño, diagnóstico de anemias. • Diámetro 7.5-8um.Volumen 85um3 • Carece de mitocondrias y RNA residual. • Incapaz de sintetizare roterías o lípidos nuevos. • La forma depende de: ambiente celular, metabolismo, integridad membrana y edad.
Diapedesis. La liberación de reticulocitos en los sinusoides venosos parece estar controlado por la célula adventicia medular, que posiblemente por acción de la EPO, retrae sus prolongaciones plasmaticas, permitiendo el pasaje del reticulocito a la circulación.
Causas y consecuencias del déficit de ERITROPOYETINA. La falta de producción de EPO es causa de anemias. La falta de EPO se por enfermadas renales crónicas y en procesos inflamatorios y neoplasicos que producen IL-1 y TNF-alfa, que son moléculas que inhiben la EPO.
Causas y consecuencias del exceso de EPO. La hipodérmica causada por vivir en ambiente a miles de metros sobre el nivel del mar, produce secreción excesiva de EPO y policitemia. La exposición al cobalto contribuye a la eritrocitosis, ya que este induce el factor de hipoxia y produce los mismos efectos de la hipoxia.
El aumento del hematocrito, del número de GR y de hemoglobina aumenta el contenido de oxígeno de la sangre y, en consecuencia, el transporte de oxígeno a los tejidos. Aunque esto es bueno, la policitemia producida va a afectar el flujo sanguíneo, aumentando la viscosidad de la sangre, dificultando la circulación.
Datos extras de EPO. • Se describen receptores en megacariocitos, células endoteliales y neuronales. • El tejido nervioso produce Epo y posee Epo R que se encuentra en los astrocitos y neuronas protegiendo de la apoptosis celular frente a la hipoxia. • Las celulas endoteliales responden a la Epo mediante la formación de nuevas estructuras vasculares, estimulando la neovascularización y produciendo la
liberación de progenitores endoteliales medulares hacia el bazo y sangre periférica. • Los miocitos cardiacos expresan Epo y Epo R. El efecto antiapoptótico en la isquemia coronaria, se explicaría por la unión de la rh EPO a su receptor específico.
