Prise en charge de la grippe DUACAI Avril 2011 Karine Faure Unité des Maladies Infec?euses CHRU -‐ Faculté de Médecine Lille
Cas clinique: • Marie-‐Rose, 59 ans • ATCD: Diabète • Traitement: meMormine (Glucophage®) • Au mois de Janvier a vu son médecin traitant la veille pour: fièvre à 40°C apparue brutalement 2 jours plus tôt, myalgies et céphalées. TT: amoxicilline+acide clavulanique 1g x 3/j • Elle se présente aux urgences pour une sensa?on de malaise généralisé intense. Myalgies, toux sèche, rhinorrhée et rougeur conjonc?vale. Il existe une légère dysphagie avec une rougeur du pharynx à l’examen sans adénopathies cervicales. Sa TA est 140/90, son pouls à 100/min, SaO2 à 97%, T° à 40°C. L’ausculta?on pulmonaire est sans par?cularité. • Elle n’est pas vacciné contre la grippe
Ques?on 1 • Quel est votre diagnos?c clinique présomp?f? A -‐ Pneumonie aiguë communautaire B -‐ Bronchite aiguë C -‐ Pharyngite virale D -‐ Grippe E -‐ Légionellose
Réponse Q1 • Grippe : -‐ Trois signes évocateurs: Début brutal Fièvre>39°c Toux -‐ Signes fonc?onnels : céphalées, catarrhe, myalgies -‐ Peu de signes physiques, notamment pas de foyer pulmonaire -‐ Absence de vaccina?on an?grippale
Ques?on 2 • Quels sont les virus responsables de la grippe saisonnière ? A -‐ Virus parainfluenza B -‐ Adénovirus C -‐ Virus Influenza D -‐ Les Mimivirus E -‐ Le VRS F-‐ Le mamavirus
Réponse Q2 Réponse C: virus influenza • Famille Orthomyxoviridae – 3 types de grippe : A, B, C – PotenAel épidémique : A >B > C
• Nomenclature – sous-‐types : H1 H15 N1 N9 •
Virus inacAvé par : – L’éther, le chloroforme – Dérivés halogénés, soluAons alcooliques, chlorhexidine en soluAon alcoolique, H2O2.
•
Sensible: chaleur (5 min 65°c)
•
Transmission directe aérienne et indirecte (surfaces contaminées).
Par?cule virale •
• • •
Génome viral de type ARN simple brin segmenté • 8 segments d’ARN pour les virus de type A et B et de 7 segments pour les virus de type C. • Chaque segment code une protéine virale Le génome viral est associé à une nucléoprotéine, la protéine NP • Les déterminants an?géniques de la protéine NP définissent le sous-‐type de virus : A, B ou C Enveloppe: bicouche lipidique dans laquelle sont ancrées deux glycoprotéines virales: l'hémaggluAnine (HA) et la neuraminidase (NA) Protéines virales – Hémagglu?nine (HA) • Porte des déterminants an?géniques permepant de différencier des sous-‐types H1 à H16 • Seuls les sous-‐types H1, H2 et H3 sont pathogènes chez l'homme • Elle est la cible d'an?corps neutralisants lors d'une infec?on – Neuraminidase (NA) • Porte des déterminants an?géniques permepant de différencier des sous-‐types N1 à N9 • Seuls les sous-‐types N1et N2 sont pathogènes chez l'homme • Elle est la cible d'an?corps neutralisants lors d'une infec?on
Physiopathologie • HémagluAnine:
– par?cipe au tropisme du virus pour les cellules de l'arbre bronchique – se fixe aux ac. sialiques (ac. N-‐acétyl-‐neuraminique) des cellules ciliées de l’arbre respiratoire – peut reconnaître soit des ac. sialiques branchés en α2-‐3, soit des ac. sialiques branchés en α2-‐6. – Les ac. sialiques α2-‐6 sont spécifiques de l'arbre bronchique humain alors que les α2-‐3 sont spécifiques des oiseaux. – L'affinité des HA pour certains ac. sialiques par?cipe donc à la défini?on du tropisme d'espèce des virus grippaux.
Physiopathologie • Neuraminidase – Dotée d'une ac?vité sialidase qui reconnaît les liaisons α entre un acide sialique et un galactose – A la fin du cycle de réplica?on des virus grippaux, la nouvelle par?cule virale est exposée à la surface de la cellule infectée liée par l'HA. La NA, par sa fonc?on sialidase, permet la libéra?on des nouveaux virions en clivant la liaison HA-‐acide sialique.
Variabilité an?génique des virus grippaux • Les virus grippaux sont très variables en raison de:
– l'infidélité de l'ARN polymérase – l'absence de relecture lors de la réplica?on du génome
• Les virus grippaux évoluent selon deux schémas: – Le glissement anAgénique – La cassure anAgénique
• Glissement anAgénique
– Le glissement an?génique est dû à l’accumula?on progressive de muta?ons au cours de la réplica?on du génome – La structure an?génique globale du virus n'est pas modifiée – Conclusions : • La protéine NP reste la même • Appari?on de muta?ons sur les protéines HA et NA
– Le glissement an?génique a pour conséquences • Une immunité par?elle conservée • Adapta?on annuelle des vaccins an?grippaux
Variabilité an?génique des virus grippaux • Cassure anAgénique – La cassure an?génique est une modifica?on globale du virus – Elle est dûe à des réassor?ments géné?ques entre des virus de types différents – Les réassor?ments géné?ques entre des virus de types différents donnent naissance à de nouveaux virus: • L'an?gène NP est conservé : ce sont des virus de type A • l'hémagglu?nine et la neuraminidase sont remplacées
• Conclusions – Trois évènements peuvent être à l'origine d'une pandémie • Transmission directe d'un virus animal à l'homme • Réassor?ment entre des virus aviaires et des virus humains • Réémergence d'un virus ancien
Ques?on 3 • Dans le contexte d’une hospitalisa?on, quels éléments sont nécessaires pour étayer votre diagnos?c clinique de grippe? A -‐ Données épidémiologiques B -‐ Données météorologiques 48 h avant l’hospitalisa?on C-‐ Le nombre d’amis de Marie Rose sur Facebook D-‐ Des analyses virologiques
Réponse Q3 A-‐D A=Epidémiologie: le diagnos?c de grippe est un diagnos/c épidémio-‐clinique D= Virologie: les analyses virologiques vont permepre de documenter l’infec?on à Influenza virus qui est un agent viral très contagieux: Risques de transmission virale nosocomiale +++
Ques?on 4 • Epidémiologie: Comment savoir si on est en situa?on épidémique saisonnière? A -‐ J’écoute à la télévision C. Chazal ou L. Ferrari B -‐ J’appelle mes copains généralistes C -‐ Je consulte internet
Réponse Q4 Réponse C: je vais sur Internet: • Sites officiels en France hpp://www.grog.org hpp://websen?.u707.jussieu.fr hpp://www.invs.sante.fr/ • Nouveauté Nov 2008: Google: déclara?on en ligne de cas de grippe par les pa?ents eux mêms sur internet aux USA!!!
Ques?on 5 • Virologie: Quel type de prélèvement doit on réaliser pour savoir si la pa?ente est infectée par le virus Influenza? A -‐ Je fais un prélèvement Nasal B -‐ Je fais une aspira?on nasopharyngée C -‐ Je fais un écouvillonage pharyngé D-‐ Je fais une biopsie de la muqueuse nasale
Réponse Q5 Réponse A: Prélévement nasal
A
Ques?on 6 • Quelles analyses virologiques doivent être réalisées en priorité à par?r de ce prélèvement pour savoir si la pa?ente est infectée par un virus influenza? A – Test rapide Influenza A et B B – Culture grippe rapide C – Immunofluorescence Grippe A, B D-‐ Une RT-‐PCR des virus influenza A
Réponse Q6 Réponse A, C … D Ecouvillons-‐ Nez-‐pharynx-‐AspiraAon Rhinopharyngée
Examen immédiat Immunofluorescence (IF), EIA DétecAon des anAgènes NP A&B 30Min. à 2 heures IF Virus Influenza A
RT-‐PCR 2 jours Culture virale, Labo L2 MDCK+Trypsine 2 à 4 jours
IF Virus Influenza B
Test rapide (TDR) immunochromato EIA
Spécificité 65 à 96% vs. culture Sensibilité 75 à 95% vs. Culture 45 à 75% vs. RT-‐ PCR
Recommanda?ons de prélèvements En période d’épidémie de grippe saisonnière, l’indica?on est fonc?on de la présence d’un terrain à risque ou de signes de gravité chez le pa?ent suspect de grippe : • devant un paAent sans aucun facteur de risque et ne présentant aucun signe de gravité, il n’y a pas d’indica?on à réaliser des prélèvements virologiques systéma?ques. • devant un paAent présentant un terrain à risque, un prélèvement virologique doit être réalisé aux urgences. Il n’existe pas de recommanda?on pour une hospitalisa?on systéma?que de ces pa?ents à risque. • devant un paAent présentant un signe de gravité, un prélèvement virologique doit être réalisé. Ces pa?ents doivent être systéma?quement hospitalisés.
Ques?on 7 • Maintenant que l’infec?on à virus Influenza A est documentée, prescrivez-‐vous un traitement an?viral (inhibiteur de la neuraminidase) ? A-‐ non car ma pa?ente est diabé?que B-‐ oui, car elle n’est pas vaccinée C-‐ oui car les signes durent depuis moins 48h D-‐ non car cela ne réduira pas les risques de morbidité E-‐ non car la symptomatologie a débutée il y a plus de 48h
Réponse Q7 Réponse E: • Pas de traitement an?viral, délai > 48h • Le traitement par INA est recommandé -‐ En période épidémique de grippe – dès lors qu’une personne est suspecte de grippe – quel que soit son statut vaccinal – dans les 48 heures suivant la symptomatologie – si la personne est à risque de grippe compliqué
Molécules • Deux classes
– Inhibiteurs de protéine M2 : Amantadine (Mantadix) – Inhibiteurs de la neuraminidase : Zanamivir (Relenza®), Oseltamivir (Tamiflu®)
• Inhibiteur de M2
– Protéine M2: cons?tuant de l'enveloppe virale : fonc?on de canal ionique. – Présente que sur les virus A (homologues chez les virus B et C) – Les inhibiteurs de M2 empêchent la décapsida?on du virus et la libéra?on de nouveaux virions – Ac?fs uniquement sur les virus de type A – Amantadine (Mantadix®) – Réduc?on des symptômes d'1-‐2 jours, réduc?on de l'excré?on virale, – U?lisable chez l'enfant, – Nombreux effets secondaires : diges?fs et neuropsychiques notamment, – AppariAon rapide de mutants résistants. – Cele molécule n'est plus uAlisée!
Molécules • Inhibiteurs de la neuraminidase (= analogues de l'acide sialique) – Ils ciblent la neuraminidase virale et empêchent la libéra?on de nouveaux virions. – Ac?fs sur les virus de type A et B – Réduc?on des symptômes de 1-‐3 j, – Réduc?on des complica?ons – Zanamivir (Relenza®) :
• Poudre à inhaler (Diskhaler®), • Risque de bronchospasmes : CI en cas de BPCO, à u?liser avec précau?ons chez les asthma?ques. • U?lisables chez la femme enceinte ou qui allaite. • 2 inh. (2x5mg) par voie buccale, 2 fois par jour pendant 5 jours
Molécules – Oseltamivir (Tamiflu®) : • • • •
Adulte et enfant < 1 an Gélules à 75 mg et suspension buvable 75 mg x 2/j pendant 5 jours (en fonc?on du poids chez l’enfant). CI chez la femme enceinte et au cours de l'allaitement
Réponse Q7 • Oseltamivir – 2 modalités : en cura?f ou en prophylaxie – En cura?f : réduc?on de la durée des symptômes (≈ 1 jour) et du taux de complica?ons (de ≈ 30 % à 70 %) – Peu de données sur l’impact en terme de réduc?on de la mortalité – En préven?f : efficacité, si administré dans les 48 heures suivant l’exposi?on, es?mée ≈ 60 à 85 %
• Zanamivir : A ce jour AMM uniquement en cura?f
Réponse Q7
De clerc E , Nature Review Drugs 2006
Recommanda?ons de traitement • En période d’épidémie de grippe saisonnière : • chez les paAent suspects de grippe sans terrain à risque ni signe de gravité, l’indicaAon d’un traitement par oseltamivir ou zanamivir ne peut être retenue (a5en/on : ce5e recommanda/on peut évoluer en fonc/on de caractéris/ques spéciales de virulence de la souche épidémique). • chez les paAents suspects de grippe et présentant un terrain à risque, l’indicaAon d’un traitement par oseltamivir ou zanamivir doit être retenue. (Les prélèvements respiratoires à visée virologique peuvent être réalisés après la mise en route du traitement an?viral). • chez les paAents présentant un tableau de pneumopathie clinique ou radiologique et /ou des signes de gravité, un traitement par oseltamivir ou zanamivir doit être débuté au plus vite. – Des formes intraveineuses sont disponibles dans le cadre d’une ATU pour le zanamivir lors des formes graves.
Signes de gravité • Pneumopathie (foyer auscultatoire ou images radiologiques en foyer ou diffuses) • Signes de détresse respiratoire (dyspnée, polypnée >25/min, cyanose, satura?on <94% AA) • Signes de mauvaise tolérance hémodynamique (hypotension artérielle (PAsystolique <100 mmHg, tachycardie >120/min, marbrures, oligoanurie) • Signes de sepsis
Ques?on 8 • Existe t-‐il des souches sauvages de virus Influenza naturellement résitantes à l’Oseltamivir en France et en Europe? A-‐ Non , aucune décrite à ce jour B-‐ Oui, mais moins de 5% C-‐ Oui, moins de 10% D-‐ Oui entre 32 et 64 %
Réponse Q8 Réponse D: Saison 2007-‐2008: 44.2% (32 à 64%) des souches Françaises A/H1N1 étaient résistantes à Oseltamivir (IC50 250-‐1750nM),: présence de la muta?on H274Y sur N1 mais sensible au zanamivir De clerc E , Nature Review Drugs 2006
Pas de virulence par?culière ni de pathogénicité accrue de ces souches Risques accrus de grippe compliquée chez les immnodéprimés Nécessité d’une surveillance épidémiologique et géné?que des souches (CNR, GROG, Sen?nelles InVs) Surveillance of the circulaAon of A(H1N1) viruses naturally resistant to oseltamivir in France during the 2007/2008 influenza season
Mosnier et al. poster, XIII journées naAonales des grog Données CNR influenza, Van Der Werf et al., 2008
Exposé du cas clinique: suite…. • Finalement Marie-‐Rose est hospitalisée avec un traitement symptoma?que, vous arrêtez l’an?biothérapie…… • Le lendemain elle présente une fièvre à 39°C, FR à 38/min, SaO2 à 90% AA, TA à 110/55, FC à 120/min. A l’examen, dyspnée, ronchi, crépitants aux bases.
Ques?on 9 • Connaissant le statut virologique de la pa?ente, quelles mesures d’hygiène préconisez-‐vous ? A-‐ isolement dans une chambre seule B-‐ isolement avec les autres « grippés » C-‐ personnel : masque D-‐ personnel : masque, gants, blouse, lavage des mains E-‐ pa?ent : masque chirurgical
Réponse A,D,E:
Réponse Q9
Transmission directe Goupelepes +++ Contact Aéroportée Manuportée Transmission indirecte Matériel médical Surfaces inertes Objets usuels
Réponse A,D,E:
Réponse Q9
Recommanda?ons de précau?ons par?culières • Tout paAent hospitalisé pour une pneumopathie doit être placé en isolement respiratoire et avoir des prélèvements virologiques. • Tout paAent hospitalisé pour une suspicion de grippe doit être placé en isolement respiratoire et avoir des prélèvements virologiques. Les mesures d’isolement ne pourront être levées qu’après l’obten?on de l’apyrexie et la résolu?on des symptômes respiratoires.
Recommanda?ons HCSP 2011
Ques?on 10 • Marie Rose fait elle par?e des pa?entes à risque de grippe compliquée? A-‐ Non car elle a < 60ans B-‐ Non car elle n’est pas asthma?que C-‐ Oui car elle a un ATCD de diabète D-‐ Non car pas de séquelles d’accident vasculaire
Réponse Q10 Réponse C:
Facteurs de risque de complica?ons • • • • • • • • • • • •
Age : > 65 ans (ou < 18 ans sous aspirine) Antécédents respiratoires : Asthme, BPCO, Dysplasie Pulmonaire, Affec?ons pulmonaires chroniques (mucoviscidose, fibrose pulmonaire, ...), Insuf Respiratoire Chronique Antécédents cardiaques : Cardiopathies congénitales mal tolérées, Valvulopathie grave, Insuffisance cardiaque grave Hémopathies : Drépanocytose homozygote et double hétérozygote SC, thalassémies, Leucémie, Lymphome Maladie cérébrovasculaire, pathologie neurologie chronique Insuffisance HépaAque Insuffisance Rénale, Syndromes néphroAques Immunodépression : Cor?cothérapie au long cours, Infec?on VIH, Traitement immunosuppresseur Obésité Grossesse Diabète (insulinoréquérent ou non insulinoréquérent traité) Néoplasie évoluAve
Réponse Q10 Traitement préven?f: vaccina?on (avant 2009) Risque de complicaAons PrévenAon individuelle • > 65 ans • Sujet en établissement de moyen ou long séjour • Pathologie chronique Pulmonaire Cardiaque Rénale Diabète • Immunodépression
Risque de transmission PrévenAon collecAve Professionnel de santé et tout professionnel en contact régulier et prolongé avec des sujets à risque Personnel avion, bateau Voyageur
Recommanda?ons CTV HCSP 2011
Recommanda?ons CTV HCSP 2011
Ques?on 11 • Les complica?ons de la grippe les plus fréquentes sont : A-‐ sinusite B-‐ syndrome de Reye C-‐ bronchite D-‐ pneumonie E-‐ méningite
Réponse Q11 ComplicaAons respiratoires • > 12 ans, grippe prouvée (n=447 et n= 765) Au moins 1 événement respiratoire Infec?on respiratoire haute sinusite aiguë pharyngite o?te
15 à 18 % 7 à 8 % 4 % 2 % 1 à 2%
Infec?on respiratoire basse bronchite aiguë pneumonie
6 à 9 % 5 à 7 % 1 à 2 % Kaiser, Arch Int Med 2000 ; 160 : 3234
Réponse Q11 • Autres complica?ons -‐ Neurologiques méningo-‐encéphalite Syndrome de Reye méningite à méningocoque -‐ Cardiaques décompensa?on cardiaque myocardite péricardite
Ques?on 12 Quels sont les micro-‐organismes les plus souvent
responsables de pneumonie au décours de la grippe?
A-‐ Streptococcus pneumoniae B-‐ Chlamydia pneumoniae C-‐ Staphylococcus aureus D-‐ Moraxella catharralis E-‐ Haemophilus influenzae F-‐ Pseudomonas aeruginosa
Réponse Q12 Réponse A,C,E,F: pneumonie due au virus
Pneumonie bactérienne
J2, J3
J5-‐J7
OAP lésionnel ou cardiogénique
Toux, dyspnée Complica?on la plus fréquente conduisant à une hospitalisa?on
Ques?on 13 Quel traitement an?bio?que proposeriez-‐vous pour une pneumonie survenant au décours de la grippe? A-‐ amoxicilline B-‐ amoxicilline + acide clavulanique C-‐ ce†riaxone D-‐ lévofloxacine ou moxifloxacine
Réponse 13
SPILF 2005
Ques?on 14 • Vous apprenez que cepe pa?ente est infirmière à la maison de retraite « Les Acacias ». Quelles sont les mesures à prendre en ce qui concerne les pensionnaires ? • A-‐ Je vaccine tout les pa?ents et le personnel monde contre la grippe • B-‐ je traite tout le monde au Tamiflu • C-‐ Je mets tout les pa?ents en isolement • D-‐ J’u?lise les mesures barrières pour éviter la propaga?on de l’infec?on grippale
Réponse Q14 Réponse A,D: •
Vaccina?on contre la grippe de tous les pensionnaires et du personnel qui ne l’ont pas été.
•
U?lisa?on d’une chimioprophylaxie par INA, chez les pensionnaires, en apendant l’efficacité de la vaccina?on (à par?r du deuxième cas documenté au moins par des TDR). Circulaire N°444 du 17 décembre 2004
•
Rappeler l’hygiène des mains et précau?ons par?culières (masque)
•
Prophylaxie post exposi?on par Tamiflu 75mg * 2/J pendant 5 j
•
De manière générale, Vaccina?on par un vaccin inac?vé, sauf si allergie aux protéines de l’oeuf, au début de l’hiver (mais c’est trop tard pour cepe fois, car l’immunité n’apparaît qu’au bout de 10 à 15 j).
