Informe Lipotronic - Recalcine

Laboratorio de Farmacocinética y Biodisponibilidad Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas (IFT) Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM Facultad de Medicina, Universidad de Chile

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Santiago de Chile, agosto de 2006.

Informe Protocolo de investigación AT0/06/2006 ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD RELATIVA DE UNA FORMULACIÓN ORAL DE ATORVASTATINA, (LIPOTROPIC®)

Estudio de Bioequivalencia de Lipotropic®

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Académicos y Profesionales participantes.

DIRECTOR DEL PROYECTO, AUTOR DEL PROTOCOLO, Y ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO Prof. Iván Saavedra S, Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM, Facultad de Medicina, Químico Farmacéutico, Director Centro, Investigador principal. Independencia 1027, Independencia. Santiago, Chile. Fono 9786414. [email protected] INVESTIGADOR CLÍNICO

COORDINADOR TÉCNICO, ANÁLISIS QUÍMICO

Dr. Rodrigo Bustamante V, Programa de Anatomía y Biología del Desarrollo, ICBM, Facultad de Medicina. Médico cirujano. Jefe clínica. Independencia 1027, Independencia Santiago, Chile. Fono 9786082

Prof. Luís Quiñones S., Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM, Facultad de Medicina, Bioquímico, Director Laboratorio. Co-Investigador. Independencia 1027, Independencia Santiago, Chile. Fono 9786414.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO Prof. Dante Cáceres, Departamento de Salud Pública, Facultad de Medicina. Médico Veterinario, MSc. en Salud Pública. Bioestadístico. Independencia. Independencia Santiago, Chile. Fono: 9786396 COLABORADORES Sr. Jorge León T., Instituto de Estudios Farmacológicos y


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Toxicológicos, Facultad de Medicina, Químico Farmacéutico, Las Palmeras 299; Quinta Normal. Santiago, Chile. Fono 6817756 Sra. Evelyn Tamayo. Instituto de Estudios Farmacológicos y Toxicológicos, Facultad de Medicina, Ingeniero Químico, Las Palmeras 299; Quinta Normal. Santiago, Chile. Fono 6817756. Srta. María Victoria Moyano, Unidad Coronaria, Hospital Clínico Dr. JJ. Aguirre, Enfermera Universitaria. Sr. José Ibarra, Unidad Coronaria, Hospital Enfermero

Aguirre,


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Providencia, RESUMEN EJECUTIVO ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD RELATIVA DE UNA FORMULACIÓN ORAL DE ATORVASTATINA. (Relative bioavailability study for an oral formulation of Atorvastatine.) Saavedra I, Quiñones L, Bustamante R, León J., Cáceres D, Leyton S y Tamayo E. Laboratorio de Farmacocinética y Biodisponibilidad de Medicamentos, Instituto de Estudios Farmacológicos y Toxicológicos, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. PO Box 70111, Santiago 7, Chile. Antecedentes: La Biodisponibilidad (BD) es una cualidad que entrega información de la calidad, seguridad y eficacia del medicamento, la bioequivalencia (BE) es la comparación de la BD de un similar respecto a un patrón de comparación que generalmente es el medicamento innovador del mercado internacional. Si ambas BD no presentan diferencias estadísticamente significativas ambos productos son intercambiables. Objetivos: Determinación de la BE o inequivalencia del producto comercial Lipotropic® Laboratorio Recalcine SA., disponible en el mercado chileno, producto test (T) con Lipitor® Pfizer, producto original tomado como referencia (R), ambos Atorvastatina (Ato) 40 mg, comprimidos. Métodos: El protocolo, aprobado por el Comité de Ética institucional, consistió en administrar un comprimido de Ato de cada una de las dos formulaciones a 24 voluntarios sanos después de un ayuno de 12 horas, a través de un diseño abierto, en dos periodos, ramdomizado, cruzado y de doble ciego, dejando dos semanas entre cada administración y, luego, determinar las concentraciones plasmáticas (Cp) de la droga en periodos de tiempo predeterminados hasta las 24 horas por un método de HPLC (16). Con los datos de Cp se construyeron las


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curvas de BD y de ellas se determinaron los siguientes parámetros: área bajo la curva, ABC a las 24 h y a tiempo infinito, C máx y tmáx . Resultados: 1. La razón media T/R fue: ABC 0→∞, 114,17 %; ABC0→24, 115,57 %; Cmáx, 104,1% y tmáx, 103,6 %; 2. los resultados de los parámetros son: ABC0→∞ :2830,03 ± 986,44 y 2478,87 ± 636,78 µg/mLh; ABC 0→24: 857,02 ± 590,39 y 741,53 ± 288,13 µg/mLh; tmáx: 2,9 ± 0,6 y 2,8 ± 0,4 h; Cmáx: 248,4 ± 67,81 y 238,5 ± 67,81 µg/mL. De acuerdo a estos resultados se concluye: que los productos no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre ambas formulaciones y se ubican en el rango de similitud entre 80 y 125% fijado por la FDA. 3. Otros parámetros farmacocinéticos obtenidos, característicos de Atorvastatina, fueron similares. De acuerdo a los criterios de la FDA para este tipo de estudios y a la luz de los resultados, se concluye que Lipotropic®, 40 mg, A (test), es bioequivalente e intercambiable con Lipitor® 40 mg, B (referencia).

1. Introducción ATORVASTATINA pertenece a la familia de las estatinas, compuestos eficaces y bien tolerados para tratar dislipidemia. Son inhibidores competitivos de la reductasa 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA), que cataliza un paso temprano, limitador de la tasa de la biosíntesis de colesterol. A dosis elevadas, la atorvastatina también puede reducir las concentraciones de triglicéridos causadas por cifras altas de VLDL [1]. Las estatinas se han convertido en la piedra angular para el tratamiento de la dislipidemia, principalmente debido a su marcada capacidad de disminuir el colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C). Los estudios demuestran que el tratamiento con estatinas reduce el riesgo relativo de enfermedad cardiovascular en un 24 a 37%, sin importar edad, sexo, historia anterior de enfermedad cardiaca coronaria (CHD), u otras condiciones comórbidas. Hay también cada vez mayor evidencia de que las estatinas pueden ser eficaces al tratar personas en las cuales el LDL-C no se considera elevado según las pautas actuales. En los estudios “Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) y “Collaborative Atorvastatin Diabetes Study” (CARDS), los participantes tomaron aleatoriamente atorvastatina (10 mg/día) experimentando por lo menos una reducción de un tercio de los acontecimientos cardiovasculares importantes, aun cuando, basalmente, sus niveles de LDL-C estaban dentro del rango normal [2]. Varios ensayos clínicos recientes han demostrado que los pacientes tratados con altas dosis de atorvastatina tienen mejores resultados que los


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pacientes tratados con placebo [3], con el manejo usual [4], con bajas dosis de pravastatina [5] o con bajas dosis de atorvastatina. La atorvastatina experimenta una metabolización completa, en la cual el hígado es el órgano más involucrado; sin embargo, el metabolismo intestinal también contribuye al efecto de primer paso. Se ha encontrado que tanto el fármaco como sus metabolitos se eliminan principalmente por la vía biliar [6]. La eliminación por vía renal es pobre siendo solo del 1% luego de la administración oral del fármaco [7]. Se detectan en plasma dos metabolitos activos de la droga, la 2-hidroxi y la 4-hidroxiatorvastatina, ambos en equilibrio con sus metabolitos inactivos lactonizados [9]. La atorvastatina 2-hidroxilada y su forma lactonizada son los metabolitos predominantemente detectados en plasma [10]. Experimentos in vitro utilizando inhibidores específicos de la CYP y aislando sus enzimas características, han demostrado claramente que la CYP3A4 tiene la mayor responsabilidad, en la formación de los dos metabolitos activos. Resulta claro que las vías metabólicas de atorvastatina y sus metabolitos involucran variados y diferentes pasos tales como la oxidación mediada por CYP3A4, β-oxidación, lactonización, hidrólisis y glucuronidación mediada por UGT [12, 13]. Se ha estudiado la farmacocinética de atorvastatina después de la administración de 10 mg del fármaco en forma de comprimidos, la biodisponibilidad alcanza valores entre 95 y 98%, los niveles plasmáticos promedios alcanzados son de 12,7 ± 7,8 µg/mL (C max) después de 1h (0,5-3h) (tmax); el tiempo de vida media de eliminación fue de 7,8 ± 3,6 h (t 1/2β), y el área bajo la curva de cero a infinito (ABCo→∞) 61,4 ± 36,2 µg · h/L [14]. Una vez vencida la patente del medicamento innovador aparecen en el mercado los productos similares con igual forma farmacéutica y dosis. Como existe una gran cantidad de factores que pueden afectar la BD de un fármaco desde una formulación farmacéutica, entre los cuales mencionamos el origen de la droga y sus características físico-químicas, la calidad de la forma farmacéutica, la calidad de los excipientes, el proceso de fabricación, el tipo y calidad de empaque, la estabilidad del producto, etcétera, es necesario demostrar que el similar es intercambiable con el innovador y esto involucra el desarrollo de un estudio de equivalencia terapéutica en un Centro que cuente con acceso a voluntarios(as) sanos(as), personal médico, enfermeros, analistas químicos, analistas estadísticos y experiencia en el tema [15].


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En los estudios de BD/BE el centro de Farmacocinética y Biodisponibilidad de medicamentos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile presenta la fortaleza de una experiencia que data desde 1986; está constituido por un grupo de académicos formados en química analítica, farmacología, estadística y un grupo médicos especialistas. 2. Objetivos del estudio El estudio tiene como objetivo evaluar, en un diseño de doble ciego, cruzado y ramdomizado, la bioequivalencia de Lipotropic® comprimidos recubiertos de 40 mg de Atorvastatina de Laboratorio Recalcine, producto tomado como test (T), con el producto innovador, Lipitor® de Laboratorios Pfizer, con la misma dosis, producto tomado como estándar (R). 3. Voluntarios, Materiales y Métodos 3.1. Voluntarios Fueron citados a las dependencias del centro de investigación un grupo de hombres adultos sanos, con edades que fluctuaron entre los 18 y 50 años, con apellidos hispanoamericanos, en ayunas y se les extrajo una muestra de sangre y se les solicitó una muestra de orina; ambas para análisis de Laboratorio Clínico. Luego, con los resultados de los exámenes, el médico del Centro se entrevistó con cada uno de ellos y les realizó un examen médico completo para elegir 24 de ellos. Los análisis que se realizaron antes fueron: hemograma y VHS, orina completa, screening de drogas de abuso en orina, VIH, glicemia, uremia, proteinemia, fosfatasas alcalinas, bilirrubinemia, transaminasas oxálica y pirúvica y creatinemia. El médico instruyó acerca del propósito del estudio a los 24 voluntarios seleccionados, analizó posibles riesgos y beneficios y cada uno de ellos certificó con su firma el consentimiento para participar en el estudio. Criterios que tomaron para incluir a los voluntarios para el estudio: 1. 2. 3. 4.

Grupo de hombres sanos y edades entre 18 y 50 años con apellidos hispanoamericanos y masa corporal (BMI) entre 19 y 30. No fumadores, no consumidores de drogas de abuso ni de alcohol. Sin alergias a medicamentos. Sin terapias concomitantes y no haber ingerido fármacos a lo menos dos meses antes del estudio.


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Laboratorio de Farmacocinética y Biodisponibilidad Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas (IFT) Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM Facultad de Medicina, Universidad de Chile 5. 6.

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Con resultados de los exámenes de laboratorio en rangos normales y declarados aptos para el estudio por el médico después del examen físico. Función cardiaca normal.

Criterios que tomaron para excluir a voluntarios en el estudio: 1.

Historia clínica de hipersensibilidad a atorvastatina o cualquier medicamento. 2. Presencia en la historia clínica de problemas gastrointestinales, de hígado, riñón, pulmón, hematológicos, neurológicos, psiquiátricos, endocríneos, inmunológicos o dermatológicos significativos. 3. Presencia en la historia clínica de enfermedades que afecten la absorción, distribución y eliminación de drogas desde el organismo. 4. Mantención de una terapia o bien adicción al alcohol, tabaco, marihuana u otras drogas de abuso. 5. Haber tenido cualquier enfermedad de importancia en los 60 días previos al estudio. 6. Haber usado en los 60 días previos al estudio fármacos que modifiquen el sistema metabólico de drogas (todos los barbitúricos, corticoesteroides, fenilhidantoinas, etcétera). 7. Haber usado cualquier medicamento en los 60 días antes del estudio, incluyendo medicamentos de venta directa o sin receta médica. 9. Haber participado en otro estudio similar en los 60 días previos al estudio actual. 10. Dar positivo el análisis de drogas, VIH o Hepatitis C. 11. Presencia de historia de desmayos o miedo a la extracción de sangre. 3.2. Medicamentos en estudio, adquisición y manejo de los productos a ensayar. TEST

REFERENCIA

Lipotropic®, Laboratorios Recalcine SA. Atorvastatina 40 mg comprimidos recubiertos. Lote: I 05672; Vencimiento: 09/07 Registro ISP de Chile N°F-12.937/07 Fabricado y envasado por Laboratorios Recalcine S.A.,Chile Lipitor®, Pfizer

Atorvastatina 40 mg comprimidos recubiertos. Lote: 02275VAB; Vencimiento: 01/08 Registro ISP de Chile N°F-73/07 Fabricado por Pfizer Pharmaceutical Limited, Puerto Rico Envasado por Warner Lambert, Colombia


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DOSIS

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1 X 40 mg comprimidos de dosis oral.

El producto farmacéutico a evaluar, Lipotropic®, fue adquirido en Farmacia Comunitaria y el producto considerado como patrón de comparación, Lipitor® de Pfizer, fue adquirido en farmacia privada en Chile. Ambos productos contienen comprimidos recubiertos de 40 mg. Se solicitó a un profesional ajeno al Laboratorio (Químico-Farmacéutico) que en confidencia, confeccionara el ciego, colocando un comprimidos de cada producto en 24 frascos ámbar, rotulando las muestras para el estudio como “Producto A” y “Producto B”; anotando su decisión junto a los datos de número de serie, lote, fechas de elaboración y expiración en un informe que entregó en sobre sellado a Laboratorio Recalcine; sobre que se abrió una vez terminado el estudio; los investigadores no conocieron la identidad de los productos hasta el final del proyecto. a) Administración de los productos farmacéuticos Los

productos

farmacéuticos se administraron

a

través

experimental

de

un

diseño

randomizado,

cruzado, comparativo y ciego.

DISEÑO Secuencia 1 (1 al 12) Secuencia 2 (13 al 24)

Periodo 1 A B

Periodo 2 B A

La randomización se hizo asignando números por orden de llegada. En la segunda semana se citó a los 24 voluntarios seleccionados a la primera sesión de estudio (Periodo 1), doce de ellos recibieron el producto A y los otros doce, el producto B. En la sesión siguiente (Periodo 2), separadas por 7 días (transcurridas más de 5 vidas medias del fármaco), los voluntarios se cruzaron cambiando el producto de tratamiento. En cada sesión el voluntario estuvo en ayunas (de 12 horas) y se le administró por vía oral los medicamentos del estudio. Este procedimiento fue supervisado por el médico. b) Cuidado de los voluntarios Durante el estudio los voluntarios estuvieron en contacto con el facultativo y en los días de tratamiento en que los voluntarios estuvieron recluidos en el centro de investigación 14 horas, fueron atendidos por todo el equipo profesional del centro.


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Su alimentación, a saber desayuno, almuerzo, meriendas y cena fue diseñada por una profesional Nutricionista sobre la base de lo aconsejado en el tratamiento con estatinas. De acuerdo a lo descrito en la literatura científica del tema, la administración de una sola dosis de atorvastatina no produjo problemas de reacciones adversas al medicamento (RAM) o de otra naturaleza en el voluntario. El producto test está aprobado y registrado en el Instituto de Salud Pública (ISP) y el innovador está aprobado y registrado en la FDA, USA y en el ISP. 3.3. Metodología Luego de un ayuno no inferior a 12 horas, los voluntarios recibieron de los enfermeros universitarios, 40 mg de atorvastatina en forma de comprimidos recubiertos. 3.3.1. Recolección de muestras Para la extracción seriada de sangre el Enfermero Universitario instaló a primera hora y a cada voluntario una bránula antebraquial (Beckton & Dickinson, 18 G), provista de llave de tres pasos, la que se mantuvo en forma permeable con heparina sódica como anticoagulante. Las muestras de sangre se recolectaron en tubos de ensayo de vidrio los cuales están secos en estufa después de agregarles 100 μL de oxalato de potasio al 30%, en los siguientes intervalos de tiempo: a las 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de que se administró la monodosis. El plasma se obtuvo mediante agitación suave del tubo y centrifugación e inmediatamente se guardó en freezer a –50 ºC hasta el momento de su análisis mediante Cromatografía Líquida. De toda forma, en los procedimientos empleados en los tratamientos a los voluntarios se observaron rigurosamente los acuerdos internacionales respecto a investigación de fármacos en seres humanos [15]. 3.3.2. Técnica analítica: Método para la determinación del principio activo en sangre. La atorvastatina se cuantificó en plasma mediante el método de Afshin Zarghi y colaboradores (2005) de Cromatografía Líquida de Alta Resolución, HPLC [16], método validado en el laboratorio y definido respecto a sensibilidad, especificidad, linealidad, recuperación, límites de detección,


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cuantificación, exactitud, precisión y reproducibilidad (intradías e interdías). Los resultados de la validación se presentan más adelante. Para este efecto, se descongelaron los tubos y se toman dos alícuotas de 500 µL cada una en dos tubos rotulados (muestra y contra muestra). En cada tubo se agregó 100 µL de solución de estándar interno de Rosuvastatina de 4 µg/mL de solución, 200 µL de solución saturada de NaCl y 750 µL de acetonitrilo, se mezcló y agitó en Vortex por 5 segundos y luego se centrifugó por 15 a 6.000 rpm, se tomaron 40 µL y se inyectaron al equipo HPLC. El sistema cromatográfico consistió en un equipo HPLC marca Elite La Cherom, Merck – Hitachi compuesto por un detector UV – visible L 2420, una bomba L 2130, un muestrador automático L 2200, un sistema organizador y computacional, una columna Nucleosil – 100, C 8, (150 x 3,9 mm) proveniente Watersy un sistema de fase móvil que consiste en buffer sodio-fosfato 0.01 M, pH 5,5 y acetonitrilo, 60: 40. El pico de atorvastatina y su estándar interno rosuvastatina fue detectado por absorbancia a la luz ultravioleta de 245 nm. Con un flujo de 1,5 mL/min. Bajo la longitud de onda descrita se obtienen tiempos de retención de 3,299 minutos para atorvastatina y 2,237 minutos para el estándar interno rosuvastatina. Con un límite de detección de aproximadamente 1 μg/mL, y un límite de cuantificación de 4 μg/mL. El método analítico fue validado de acuerdo a los parámetros establecidos en la Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSAI-1998 en lo referente a la validación de métodos analíticos para realizar pruebas de Biodisponibilidad y Bioequivalencia.

3.3.3. Análisis Farmacocinético Se calculó el parámetro farmacocinético constante de velocidad de eliminación (Kel), por regresión lineal de los valores al cuadrado de la porción terminal de la curva del logaritmo natural de la concentración plasmática versus tiempo; el tiempo de vida media de eliminación (t 1/2β), se calculó empleando la fórmula matemática, 0,693/K el; la Concentración máxima (Cmáx) se calculó como Cfirst / c-ht, donde Cfirst es la primera concentración luego de la administración de los comprimidos, K es K el y t, el tiempo en que se midió la primera concentración. El área bajo la curva de concentraciones sanguíneas en el tiempo ABC (0 – t) y ABC (0 - ∞), tiempo de vida media (t½), volumen de distribución aparente (V d) y la depuración o clearance (Cl), fueron determinados a partir de los datos que


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arrojaron las curvas de niveles sanguíneos de la droga en el tiempo pos administración. Para ello se utilizó el programa computacional AUC-RPP disponible en el Laboratorio, el cual es independiente de los modelos compartimentales [17]. a)

El exponencial de la diferencia entre el Test y la Referencia para

el logaritmo natural del parámetro Cmáx estará entre 80 y 125% b) El 90 % del intervalo de confianza para el exponencial de la diferencia entre el Test y la Referencia para el parámetro ABC (0 – t) transformado a logaritmo natural, estará entre 80 y 125%. Se utilizó la prueba de análisis de varianza multifactorial (ANOVA) para establecer las posibles diferencias entre los parámetros determinados para cada producto farmacéutico en cada voluntario, estimándose una diferencia estadísticamente significativa para valores de p ≤ 0,05. Se utilizó las recomendaciones de las Guías de la FDA, tanto para el diseño del estudio como para el análisis farmacocinético y estadístico. 3.3.4. Análisis estadístico Como fuentes de variación se consideró el producto administrado, el período de administración, la secuencia y el efecto residual. Además, se calcularon los intervalos de confianza (IC) de 90% para la diferencia de las medias obtenidas con los productos A y B. En el análisis estadístico se utilizó el programa computacional Bioch V 2.0 (Gich & R. Obach) y el método de Schuirman D.J. One-side Two-tailed. Ambos disponibles en el laboratorio [18]. 3.3.5. Seguridad. El médico llenó para cada voluntario una ficha de reacciones adversas a medicamentos además de las correspondientes a su salud. 4. Resultados Los 24 voluntarios completaron el estudio cumpliendo satisfactoriamente con el protocolo y con las recomendaciones médicas. No se observaron reacciones adversas a la droga por parte de los voluntarios con ninguno de los dos preparados, lo que demuestra que en los 24 voluntarios ambos productos mostraron la misma seguridad. La encuesta realizada por el médico iba dirigida a detectar efectos adversos tales como: cefaleas, dispepsia, diarreas y somnolencia.


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En la Tabla Nº I aparecen los caracteres antropométricos e identificación de los voluntarios; además aparece un resumen del estado clínico de los voluntarios hecho por el médico. La tecnología analítica resultó ser reproducible y sensible, su validación aparece en el capítulo 10. Las Figuras Nº 1 a, b, c, d, e, f, g y h muestran los cromatogramas de separación del estándar interno Rosuvastatina, Atorvastatina y los picos del plasma (tiempo de retención promedio, rosuvastatina 2,237 min. y atorvastatina 3,299 min.) característicos de una curva de calibración. En la figura N° 2 y Tabla Nº II se muestra la curva de calibración de la técnica. En ella se observa una gran correlación entre las áreas de los picos de atorvastatina y rosuvastatina respecto a la concentración de atorvastatina. Los resultados obtenidos demuestran linealidad entre los valores de concentración del analito de 20 a 400.ng/mL. La reproducibilidad de la técnica fue analizada repitiendo la curva de calibración cinco veces en un lapso de tiempo de diez semanas, una curva cada dos semanas. La Tabla Nº III muestra la variabilidad del método, punto a punto y promedio (CV = 2,60%). En la Tabla Nº IV y Nº V se presentan las concentraciones plasmáticas de atorvastatina obtenidas en las muestras de sangre de los 24 voluntarios con ambas formulaciones (A y B). En la Figura Nº 3 y Tabla VI se muestran las curvas promedios de concentración plasmática de atorvastatina versus el tiempo transcurrido desde el momento de la administración de la droga hasta las 24 horas, en los 24 voluntarios para cada formulación y en la Figura 4 y Tabla Nº VII aparece lo mismo pero expresado en números logarítmicos. Ambas curvas son similares en la forma a primera vista. En las Tablas Nº VIII se presentan los parámetros farmacocinéticos ABC 0  t, , ABC0  ∞, Cmax y tmax, obtenidos en cada voluntario para cada formulación, expresados en números corrientes. Además, se presentan los resultados promedios de estos parámetros farmacocinéticos de uso en estudios de BD/BE con sus respectivas desviaciones estándar en números corrientes. En las Tablas IX y X se incluyen otros parámetros farmacocinéticos determinados con fines científicos que, si bien es cierto, no se consideran para definir BE, son útiles para caracterizar el comportamiento de una formulación. El objetivo de calcular estos parámetros fue obtener la mejor caracterización farmacocinética de los productos en estudio. La similitud de estos resultados determina que se trata de la misma droga, Atorvastatina. En las Tablas XI, XII, XIII, XIV se muestran los parámetros para la BE voluntario por voluntario. En la Tabla XV se presenta el análisis estadístico realizado a los parámetros farmacocinéticos promedios obtenidos con ambas formulaciones. ABC0→∞ , ABC0→24:, tmáx, Cmáx. 5. Discusión


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Como se puede observar en las figuras 3 y 4, ambas formulaciones presentaron un comportamiento farmacocinético similar. La diferencia de las medias del parámetro Cmáx encontradas para ambas formulaciones es mínima, 213,84 ± 71,89 y 212,00 ± 63,06 μg/mL en términos corrientes; 5,3652 ± 0,20410 y 5,3565 ± 0,35824 en términos logarítmicos para A y B, respectivamente. Esta mínima diferencia no es estadísticamente significativa al fijar en un 90% el límite de confianza. (p = 0,987). La magnitud de la absorción de un principio activo se ve reflejada en el valor de los parámetros área bajo la curva de concentraciones plasmáticas respecto al tiempo post administración (ABC). En el presente estudio, se analizó el ABC entre cero y 24 horas (0 a t) y entre cero y tiempo infinito (0 a ∞); a saber, (ABC0 → t) y (ABC0 → ∞). Dicho en otras palabras, a ese tiempo se tienen mediciones confiables de la biodisponibilidad de la droga. Se obtuvo valores de ABC0>24 de 857,02 ± 590,39 y 741,53 ± 288,13 μg h/mL en cifras corrientes y 6,51 ± 0,76 y 6,55 ± 0,499 en términos logarítmicos para A y B, respectivamente; diferencia que resultó no ser estadísticamente significativa al fijar en un 90% el límite de confianza (p = 0.295). El parámetro de ABC0 > ∞ se ha utilizado en forma tradicional para estimar la cantidad total de la droga absorbida. En el presente estudio se obtuvo valores de 2830,03 ± 986,44 y 2478,87 ± 636,78 en cifras corrientes y 7,89 ± 0,36 y 7,78 ± 0,26 para la formulación A y B respectivamente, diferencia que resultó no ser estadísticamente significativa al fijar en un 90% el límite de confianza (p = 0.261) demostrándose nuevamente que en términos de magnitud de droga absorbida, que ambas formulaciones son similares. El valor promedio de tmáx o tiempo en que se alcanza la concentración máxima, obtenido fue de 2,9 ± 0,6 y 2,8 ± 0,4 horas en términos de números corrientes y 5,480 ± 0,30 y 5,44 ± 0,30 para las formulaciones A y B, respectivamente diferencia que resultó no ser estadísticamente significativa al fijar en un 90% el límite de confianza (p = 0.650). En conclusión, el comportamiento farmacocinético de ambas formulaciones es muy similar, presentando una alta variabilidad interindividual para ambos productos lo que se demuestra al analizar las desviaciones estándares. De acuerdo a estos resultados logrados siguiendo las normas mexicanas y de la FDA (USA) los productos A y B son bioequivalentes e intercambiables.

6. Conclusiones 1. Se realizó sin dificultad un estudio de BD/BE de Atorvastatina en dos formulaciones farmacéuticas en 24 voluntarios sanos, siguiendo las recomendaciones de la FDA.


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2. El estudio fue completado en forma satisfactoria por los 24 voluntarios sanos. 3. Ninguno de los voluntarios evidenció RAM (reacciones adversas a medicamentos). 4. Se analizaron en duplicado, para cuantificar la presencia de Atorvastatina todas las muestras sanguíneas contempladas en el protocolo (1.246 muestras). 5. Se dispuso de una metodología analítica sensible, reproducible, con un CV de 2,69% en promedio. 6. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos, a saber: C max, ABC0  24, ABC0  ∞ y tmax en promedio no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre ambas formulaciones. 7. En términos de cantidad de droga absorbida y velocidad de absorción, el principio activo Atorvastatina se absorbe a velocidad y magnitud similar. 8. Los resultados de los parámetros farmacocinéticos concuerdan con aquellos descritos en la literatura científica. A la luz de los resultados obtenidos y utilizando los criterios de la FDA se concluye que Lipotropic® 40 mg es bioequivalente e intercambiable con Lipitor® 40 mg, producto innovador del mercado

7. Bibliografía 1. Mahley RW, Bersot TP. Farmacoterapia para hipercolesterolemia y dislipemia. En Goodman & Gilman “Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica”, McGraw-Hill Interamericana, México, décima edición, vol. I; 983-1015, 2003. 1. Stroes E. “Statins and LDL-cholesterol lowering: an overview”. Curr Med Res Opin.2005; 21 Suppl 6:S9-16. Review. 2. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, Zeiher A, Chaitman BR, Leslie S, Stern T, for the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. “Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL study: a randomized controlled trial”. JAMA 2001; 285:1711–1718. 3. Koren MJ, Hunninghake DB, on behalf of the ALLIANCE Investigators. “Clinical outcomes in managed-care patients with coronary heart disease treated aggressively in lipid-lowering disease management clinics: the ALLIANCE Study”. J Am Coll Cardiol 2004; 44:1772–1779. 4. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, Crowe T, Howard G, Cooper CJ, Brodie B, Grines CL, De Maria AN, for the REVERSAL Investigators. “Effect of intensive compared with moderate


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lipidlowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial”. JAMA 2004; 291:1071– 1080. 5. La Rosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK, for the “Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease”. N Engl J Med 2005; 352:1425– 1435. 6. Le Couteur DG, Martin PF, Pond SM, Black A, Hayes R, Woolf TF, Stern R. “Metabolism and excretion of 14C atorvastatin in patients with T-tube drainage” (abstract) Proc Aust Soc Clin Exp Pharmacol Toxicol 1996; 3: 153. 7. Stern RH, Yang BB, Horton M, et al. “Renal dysfunction does not alter the pharmacokinetics or LDL-cholesterol reduction of atorvastatin”. J Clin Pharmacol 1997 Sep; 37 (9): 816-9. 8. Kantola T. Krisvistö KT, Neuvonen PJ. “Effect of Itraconazole on the pharmacokinetics of atorvastatin”. Clin Pharmacol Ther 1998;64:58-65. 9. Mazzu Al, Lasseter KC, Shamblen EC, et al. “Itraconazole alters the pharmacokinetics of atorvastatin to a greater extent than cither cerivastatin or pravastatin”. Clin Pharmacol Ther 2000 Oct; 68 (4):391-400 10.Jacobsen W, Kuhn B, Soldner A, et al. “Lactonization is the critical first step in the disposition of the 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase inhibitor atorvastatin”. Drug Metab Dispos 2000; 28 (11): 1369-78. 11. Prucksaritanont T, Zhao JJ, Ma B, et al. “Mechanistic studies on metabolic interactions between gemfibrozil and statins”. J Pharmacol Ther 2002; 301: 1042-51. 12.Prucksaritanont T, Tang C, Qru Y, et al. “Effects of fibrates on metabolism of statins in human hepatocytes”. Drug Metab Dispos 2002; 30: 1280-7. 13.Lilja JJ, Krivistö KT, Neuvonen PJ. “Grapefruit juice increases serum concentrations of atorvastatin and has no effect on pravastatin”. Clin Pharmacol Ther 1999 Aug; 66 (2): 118 – 27. 14.Saavedra, I.; “Conceptos de farmacodinamia y farmacocinética en la perspectiva clínica”. En, Rosselot, E. & Biagini, L. (eds.) Farmacología Clínica en Medicina Interna. Series Clínicas Sociedad Médica de Santiago, Editorial Mediterráneo, Vol. VII (1): 15 – 20. 15.Declaración de Helsinki. “Recomendaciones para guiar a los médicos en la investigación biomédica en seres humanos”, hecha por la Asociación Médica Mundial en la Asamblea de Helsinki, Finlandia, en 1964. En Ética Médica, normas y documentos. 16.Zarghi A., Shafaati A., Foroutan Mohsen, Khoddam A. “A simple and rapid HPLC method for the determination of atorvastatin in human plasma with uv detection and its application to pharmacokinetic studies”. Drug Res 2005, 55(8): 451-454. 17.Ritschel, WA; “AUC-RPP Basic computer program for compartment model independent pharmacokinetic analysis”. Meth Find Exptl Clin Pharmacol. 1986; 8: 633 – 640.


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1

18.Schuirmann, DJ, “A comparison of the two on –sided tests procedure and the power Approach for assessing the bioequivalence of average bioavailability”. J Pharmacokinet Biopharm, 1987; 15: 657 – 80.

8. Copia del Consentimiento Informado CONSENTIMIENTO INFORMADO “ESTUDIO DE LA BIODISPONIBILIDAD RELATIVA DE LIPOTROPIC®”. Se me ha invitado a participar como voluntario en el proyecto de investigación titulado “ESTUDIO DE LA BIODISPONIBILIDAD RELATIVA DE LIPOTROPIC®”, producto que contiene 40 mg de Atorvastatina, dirigido por el académico Dr. Iván Saavedra S. (fono 9786414), e mail [email protected] a realizarse en la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile. OBJETIVOS. • Este estudio permitirá conocer la calidad del medicamento a estudiar y si es intercambiable con el producto original denominado Lipitor®, es decir, que se pueda ocupar uno u otro y de este modo tener mayores alternativas para elegir en el tratamiento de las infecciones. El estudio incluirá 24 voluntarios sanos. PROCEDIMIENTOS • Si acepto participar seré sometido a los siguientes procedimientos: 1. Antes del estudio: • Me tomarán muestras de sangre y orina en ayunas. • Me realizarán un examen médico completo. • Con estos procedimientos se demostrará que estoy apto para participar como voluntario sano en el estudio. 2. Durante el estudio: • El estudio constará de dos periodos de 10 horas cada uno, con un intervalo entre uno y otro de 8 días, donde se realizarán los siguientes procedimientos: • Me presentaré a las 7:30 horas en ayunas de doce horas. • Un Enfermero Universitario me instalará una bránula en el antebrazo, este es un dispositivo para recolectar muestras de sangre. • El médico me dará un comprimido con 40 mg de Atorvastatina que lo tragaré con 200 mL de agua potable. • El Enfermero Universitario me extraerá 12 muestras de 5 mL de sangre por un periodo de 10 horas, luego se retirará la bránula y podré retirarme del recinto. • Se me proporcionará una dieta acorde al estudio que consiste en un desayuno, almuerzo y oncecomida. • Al día siguiente volveré para que me extraigan la última muestra de 5 mL de sangre. • Todos estos procedimientos serán supervisados por el médico, el cual además, evaluará mi estado de salud en forma permanente. RIESGOS. • La administración de Atorvastatina eventualmente puede acompañarse de los siguientes efectos colaterales: dolores abdominales, diarrea, flatulencia y calambres. Además es posible que producto de la toma de muestras de sangre aparezca en la zona del antebrazo equimosis o moretón, lo cual no representará mayor riesgo. COSTOS: • Los medicamentos, exámenes, y prestaciones durante el desarrollo del estudio serán aportados por el Laboratorio de Farmacocinética sin costo alguno para mí. COMPENSACIÓN Y BENEFICIOS:


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2 0

•

Por participar en el estudio recibiré $ 50.000 (cincuenta mil pesos) como ayuda económica, además de las comidas y colaciones en los días de los tratamientos, y una evaluación de mi estado de salud. CONFIDENCIALIDAD: • Se me ha asegurado que tanto el investigador principal como los demás integrantes del Laboratorio garantizan la privacidad de la información que surja de mi examen médico y de los resultados de los exámenes de laboratorio que se me practiquen. VOLUNTARIEDAD: • Mi decisión de participar o de rehusar a continuar el estudio es absolutamente voluntaria. De hecho podré abandonar el estudio en cualquier momento sin necesidad de expresar razón ni causa. Mi decisión de manera alguna provocará un trato discriminatorio por parte del personal docente o médico que dirige este estudio. Al aceptar, me comprometo a seguir estrictamente las instrucciones de los investigadores (dieta, consumo de alcohol, tabaco, ejercicio, etc.). COMPLICACIONES: • En el improbable caso de que se presente complicaciones directamente dependientes de la administración de Atorvastatina, recibiré el tratamiento médico completo de dicha complicación financiado por el Laboratorio de Farmacocinética, sin costo alguno para mí. DERECHOS DEL VOLUNTARIO: • Si requiero cualquier otra información sobre mi participación en este estudio debo llamar Dr. Iván Saavedra.


18



1

19


2 0

9. INFORME CLÍNICO: Resumen fichas clínicas y dieta. En historia clínica se consultó sobre hábitos: tabaco, alcohol, drogas y sexuales. Además, sobre enfermedades: alergias; ojos, nariz, oídos garganta; vías respiratorias; sistema cardiovascular; sistema gastrointestinal; aparato urinario; sistema nervioso central; sistema linfático y hematopoyético; sistema glandular y metabolismo; examen dermatológico; sistema músculo-esquelético y estabilidad emocional, historia familiar, historia quirúrgica, otros. Se hizo un examen físico general pre y pos estudio con mediciones de la presión sanguínea, pulso, ritmo respiratorio, medición de altura y peso en ropa interior, temperatura (oral) y exámenes de: aspecto, piel, cabeza, cuello, ojos, nariz, oídos, boca, garganta, pecho, corazón, abdomen, espina dorsal, genitales, nódulos linfáticos, neurología, extremidades y otros. Los exámenes de laboratorio clínico de cada voluntario se anexan con la excepción de los exámenes de Drogas de abuso y Sida los cuales dan resultados normales. Cada voluntario y los investigadores fueron interrogados respecto a si observaron alguna reacción adversa al medicamento durante el estudio. Esta interrogación se hizo contestando una encuesta frente al médico. El médico certifica que tanto la historia clínica, los exámenes físicos generales y los exámenes de laboratorio clínico de los 24 voluntarios seleccionados eran satisfactorios y compatibles con el estudio clínico de biodisponibilidad de Atorvastatina y que durante el transcurso del estudio y en ambos tratamientos no se observaron reacciones adversas (RAM).

Prof. Dr. Rodrigo Bustamante. Dieta:


20


1

Desayuno: Una taza de leche descremada y caliente; pan batido con jamón y mantequilla. Jugos de frutas. Almuerzo: Un trutro entero de pollo cocido, una porción de arroz, ensaladas de apio, tomates y lechugas. Postre: frutas de la estación.

Jugos de frutas.

Lila Rojas Nutricionista.


21


2 0

Tabla Nº I CARACTERÍSTICAS ANTROPOMÉTRICAS DE LOS VOLUNTARIOS


22


1

10. Validación de la Técnica Analítica La Figura Nº 1 muestra los cromatogramas de separación de atorvastatina y rosuvastatina en una curva de calibración (tiempo de retención 3,299 y 2,237 min. respectivamente). La Tabla III muestra la correlación de las relaciones de área (Atorvastatina/ Rosuvastatina) respecto a las concentraciones crecientes de Atorvastatina desde 20 a 400 ng/mL. La Figura Nº 2 muestra la curva de calibración de la técnica; en ella se observa una gran correlación entre las áreas de los picos de Atorvastatina/Rosuvastatina respecto a la concentración de Atorvastatina r = 0,9988. Los resultados obtenidos demuestran linealidad entre los valores de concentración del analito de 20 a 400 ng/mL. La reproducibilidad de la técnica fue analizada repitiendo la curva de calibración cinco veces en un lapso de tiempo de diez semanas, una curva


23


2 0

cada dos semanas. La Tabla III muestra la variabilidad del método, punto a punto y promedio (CV = 2,60%).


24


1

Figuras 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g y 1h Perfiles cromatográficos de atorvastatina y rosuvastatina en plasma humano (curva de calibración). a

b c


25


2 0

d e

f g


26


1

h


27


2 0

12. Informe del análisis Farmacocinético


28


1

Tabla N° IV. Concentraciones plasmáticas (μg/mL) vs el tiempo pos administración de A en 24 voluntarios sanos. Tiempo. Vol. 0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

4,00

6,00

8,00

12,00

24,00

1 0,00 167,50 184,30 212,60 240,20 244,40 301,20 357,40 231,90 186,80 65,60 62,40 49,00 2 0,00 66,00 99,80 128,20 203,70 142,70 102,90 78,80 49,80 49,60 32,20 20,50 17,50 3 0,00 45,50 84,40 109,10 173,70 243,80 212,40 117,10 110,10 69,20 65,70 55,90 50,50 4 0,00 65,20 115,20 124,80 148,40 169,10 180,40 96,80 82,30 75,40 55,90 50,20 41,90 5 0,00 57,80 114,40 119,80 133,40 266,80 250,60 227,70 128,80 100,80 45,90 37,70 11,50 6 0,00 54,30 102,40 167,70 190,10 219,80 205,10 193,90 179,80 115,60 109,60 66,70 45,20 7 0,00 52,50 92,90 119,00 139,00 181,40 206,90 236,10 190,60 157,10 123,60 116,60 50,00 8 0,00 65,70 92,60 108,80 135,90 148,50 171,70 143,50 121,90 99,10 74,90 73,70 61,90

9 0,00 65,20 73,70 130,10 160,50 217,80 236,30 270,20 242,50 162,40 93,70 55,70 30,10 10 0,00 101,90 116,50 154,40 181,70 307,50 278,60 189,60 152,00 106,50 61,50 53,90 38,90 11 0,00 35,90 177,30 222,80 252,00 205,50 190,20 176,40 168,80 119,60 74,90 70,70 45,20 12 0,00 11,30 53,40 71,20 86,50 99,30 110,10 96,80 81,40 66,10 62,90 30,20 29,60 13 0,00 100,10 212,40 242,20 305,90 227,80 192,30 172,40 137,10 107,80 91,80 84,70 77,60 14 0,00 61,50 112,20 152,30 173,20 210,30 140,50 122,80 94,50 60,20 52,00 29,40 25,40 15 0,00 150,60 198,80 203,40 243,80 423,70 251,60 210,50 169,60 156,50 130,90 121,20 82,30 16 0,00 39,30 63,70 78,30 118,50 140,70 183,90 212,80 231,70 133,10 107,90 58,00 47,90 17 0,00 46,30 61,20 106,30 178,20 198,50 238,30 303,80 269,60 202,60 164,40 118,00 84,10 18 0,00 44,90 59,20 60,70 79,60 83,00 89,60 125,80 74,70 71,20 52,30 48,60 48,10 19 0,00 70,20 88,50 119,10 140,30 174,80 226,80 246,40 182,70 154,10 129,70 69,40 49,60 20 0,00 57,10 72,80 118,40 157,60 189,90 226,40 256,30 186,10 147,10 98,80 57,50 39,40

21 0,00 99,20 108,20 189,10 213,60 290,60 215,90 179,90 103,80 97,20 92,10 53,10 47,80 22 0,00 62,30 113,20 123,80 136,20 220,20 174,40 163,60 123,80 116,30 85,90 45,70 44,00 23 0,00 83,50 106,80 164,60 191,00 265,40 160,80 130,40 109,60 85,60 69,50 37,70 29,00 24 0,00 80,40 90,60 160,10 185,80 260,60 185,40 149,20 120,30 90,00 82,30 60,60 35,20 Prom 70,18 108,10 141,12 173,70 213,84 197,18 185,76 147,64 113,75 84,33 61,59 45,07 Desv.

34,57

43,60

47,31


52,58

71,89

52,49

69,60

58,30

41,22 31,58

26,58 18,11

29


2 0

Tabla N° V. Concentraciones plasmáticas (µg/mL) vs el tiempo pos administración de B en 24 voluntarios sanos.

2 0,00

39,50

79,60

92,20

174,90

145,10

110,60

74,00

65,50

58,70

52,30

47,20

28,00

3 0,00 54,80 75,00 90,50 138,80 213,10 189,10 97,10 69,80 59,60 58,30 46,00 14,60 4 0,00 50,70 69,30 107,60 151,70 169,70 191,10 116,70 105,30 78,30 66,60 42,40 29,20 5 0,00 49,70 82,20 108,00 137,90 199,80 211,20 250,90 182,10 153,40 58,00 45,00 27,30 6 0,00 56,60 87,20 114,50 157,90 169,60 192,10 166,40 132,60 112,80 70,30 47,10 36,40 7 0,00 72,80 93,90 159,50 191,60 212,30 261,40 202,30 177,10 153,80 105,60 76,50 56,20 8 0,00 51,70 97,30 115,80 134,30 140,20 159,20 136,70 108,50 82,50 75,20 67,80 47,80 9 0,00 69,10 75,60 133,30 152,80 194,40 223,40 257,70 215,50 160,30 80,50 40,90 28,40 10 0,00 77,40 111,40 121,90 179,70 252,40 280,20 169,60 133,20 61,10 42,10 32,40 29,60 11 0,00 56,20 146,30 187,20 204,30 275,60 198,40 162,90 139,70 123,60 94,20 66,60 44,00 12 0,00 35,50 47,90 68,90 72,30 87,40 84,70 83,90 79,50 55,00 50,10 42,70 30,90 13 0,00 69,10 77,50 135,80 173,00 243,00 287,60 250,70 211,50 171,10 130,80 102,90 75,10 14 0,00 99,60 136,10 147,80 159,00 195,90 148,00 141,10 120,50 118,80 91,50 80,40 48,10 15 0,00 43,90 95,00 179,20 230,60 334,90 201,60 136,10 105,50 65,50 63,20 55,70 46,00 16 0,00 40,80 83,50 130,90 168,50 226,30 232,00 275,00 201,50 143,30 119,50 41,70 34,90 17 0,00 46,90 74,60 143,30 175,80 198,60 256,60 174,40 157,80 123,70 95,30 77,70 46,10 18 0,00 70,30 77,10 86,40 86,70 92,90 129,90 135,20 96,30 82,90 76,60 37,20 27,40 19 0,00 54,30 99,50 110,50 168,90 198,00 252,30 181,50 156,30 106,00 89,20 50,70 31,10 20 0,00

56,00

68,00

130,30

159,80

176,70

218,60

171,50

151,10

129,70

91,10

58,40

43,00

21 0,00 60,20 98,40 170,20 260,70 334,90 245,10 169,30 165,50 129,70 99,80 48,90 44,40 22 0,00 67,00 134,60 162,70 270,10 233,10 167,90 118,30 103,70 85,50 72,90 77,50 43,30 23 0,00 190,10 240,70 267,40 251,20 191,30 141,30 122,30 66,40 45,90 45,00 24 0,00

172,40

199,50

276,70

190,30

150,30

122,40

99,00

90,10

67,40

Prom,


30

46,10


1

Figura N° 3. Curvas promedios de concentración plasmática de Atorvastatina versus el tiempo transcurrido desde el momento de la administración de la droga hasta las 12 horas en los 24 voluntarios para cada formulación A y B.


31


2 0

Figura N° 4. Curvas promedios del Logaritmo Natural de las concentración plasmática de Atorvastatina versus el tiempo transcurrido desde el momento de la administración de la droga hasta las 12 horas en los 24 voluntarios para cada formulación A y B.


32



1

33

Laboratorio de Farmacocinética y Biodisponibilidad Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas (IFT) Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM Facultad de Medicina, Universidad de Chile 33

Tabla N° VIII. Parámetros farmacocinéticos ABC 0 24, ABC 0 8, Cmax y tmax,

obtenidos en cada voluntario, para las formulaciones A y B.

1


4 7

.



33

35


4 8

Tabla Nº IX. Otros Parámetros farmacocinéticos obtenidos del análisis. Producto A. A V Nº

Lambda t z 1/2

1/h 1 2

0,07 0,09

(hr) 10, 00 8,0 1

Ka1/h estim de tab

ABMC(0> ABC(=> ABC(=
Vd Cltot Vd Beta/f MRT /f Cltot/f beta/f ml/ (mcg/ml (mcg/ml mi ml/min )h )h (mcg/ml)h (hr) n /k (ml) L/k

Tabs

(hr) 1,53 3,06

3,0 1,5

706,99 3214,27 47107,32 14,65 0,10 202,32 1140,42 14136,79 12,39 0,29

0,001 89,77 0,001 0,004 0,003 2 02,75

13, 86 3

0,05

1 2,30

2,0 1010,43 2726,75 61200,99 22,44 0,12

0,001 46,75 0,002

18, 74 2 4 5

0,04 0,14

6

0,07

4,9 7

1,84 2,30

2,5 1133,31 2657,63 72331,43 27,21 0,12 2,0 82,51 1538,66 12205,45 7,93 0,21

0,001 03,54 0,002 0,002 0,001

2,30

2,0

0,001

93,26

7

0,06

9,5 8 10, 87

625,04 2781,24 42775,44 15,37 0,11

0,001 99,44

1,53

3,0

784,47 3454,42 56571,50 16,37 0,09

0,001 90,83 0,001

1,84 1,53

112675,3 2,5 1757,94 3727,56 0 30,22 0,08 3,0 307,82 2419,94 27038,23 11,17 0,13

0,001 52,37 0,001 0,001 0,001

19, 68

1

8 9

0,04 0,10

10

0,08

8,4 4

2,30

2,0

473,92 2391,12 32953,19 13,78 0,13

0,002

0,001

11

0,07

9,7 4

3,06

1,5

42934,49 15,45 0,12

0,001

101,9 1 0,000 9 01,26

32184,1519,77 0,20

0,003

7,0 8

84,51

635,63 2777,38

12, 20 12

0,06

1,84

2,5

3,06 2,30

1,5 1765,84 4297,96 2,0

15, 77 13 14

0,04 0,08

8,8 7

521,17 1627,32

216,3 9 0,003

107544,7 105,8 0 25,02 0,07 0,0009 9 0,001 13,76 0,20 0,003 160,7 0,002 1 325,31 1593,83 21944,26

15, 25 2,0 15

0,05

2,30

1811,56 5033,86

114515,9 0 22,74 0,06 0,0008 87,45 0,001

13, 00 16

0,05

1,31 12, 87

17

1,53

0,05


3,5

898,73 2948,26

3,0 1561,86 4812,16

57286,2819,43 0,11 99091,38

0,001

127,2 8 0,001

20,59 0,06 0,0009 77,18 0,001

36

Laboratorio de Farmacocinética y Biodisponibilidad Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas (IFT) Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM Facultad de Medicina, Universidad de Chile 18

0,02

34,3 266,1 0,003 4

7 2385,21 3726,38 19 20

21 22 23

0,07

4 7

10, 55

0,08 9,22 11, 10 0,06 10, 43 0,07

1,53 1,53

3,0 3,0

2,30

2,0

190222,6 0 51,04 0,08

50603,46 755,53 3067,06 16,49 0,10 524,20 2583,07 37138,29 14,37 0,12

0,001 0,001 99,33 0,001 0,002 103,0 0,001 1

765,83 2726,13 47962,89 17,59 0,12

0,001

2,30 2,30

2,0 2,0

662,70 2434,20 41810,09 17,17 0,13 371,34 1914,89 25895,74 13,52 0,17

0,001 0,002

2,30

2,0

498,93 2326,26 34819,87 14,96 3,58

0,051

2,07 0,52

2,4 0,6

857,02 2830,03 57622,1 18,89 0,27 590,39 986,44 40964,44 8,59 0,71

0,08 8,87 24 Pro m . DE

0,070 9,82 12, 22 0,06 0,02

5,8 6

117,5 4 0,001 123,7 4 0,001 133,7 0,002 4 3046, 0,04 58 3

251,3 1 597,3 8

Tabla N° X. Otros Parámetros farmacocinéticos obtenidos del análisis. Producto B.


37


4 8

B Lambd a z V Nº 1/h

1

0,076

ABMC(0> inf )

t 1/2 Ka1/h (hr) estim de tab

9,0 4 11, 44

2 3

0,060 0,095

4

0,075

3,06 2,30

7,2 4 9,2 2

1,84

Vd Beta/ f

beta/f Cltot/ MRT f Cltot/f ml/ L/k k mi (mcg/ml)h (hr) n ml/min/ (ml) 493,15 3214,27 38051,15 0,00 1 13,22 0,11 0,001 90,67

ABC(=>t ABC(=
Tabs (hr)

1,84

Vd

2,5

191,8 0,00 1,5 462,50 1140,42 30360,7 17,62 0,19 0,002 2 2 2 1152,68 2726,75 15201,22 10,78 0,23 0,003 148,3 0,00 5 2 2,5 1308,75 2657,63 23922,49 0,00 2 13,48 0,18

5

0,089 7,71

1,53

6

0,070

1,84

7 8

0,060 0,043

9

10

9,8 4 11, 40

1,84

16, 09

1,84

0,097 7,13

1,53

0,073

1,84

9,3 8

0,002 150,0 7 3 304,02 1538,66 24355,09 11,84 0,16 0,001 108,3 0,00 2 1 2,5 516,73 2781,24 34297,34 15,68 0,15 0,002 129,8 0,00 6 1 0,00 924,80 3454,42 59503,74 17,94 0,10 0,001 99,22 1 70089, 24,31 0,11 0,001 161,1 0,00 2 2,5 1110,11 3727,56 2,5

3 292,23 2419,94

2,5

400,72 2391,12

10, 33

63 24306, 11,17 0,15 0,002 94,64 0,00 1 88 26203, 14,17 0,18 0,002 146,4 0,00 5 2 62 44062,

2 11

0,067

2,30 14, 51

12 13

0,047 0,054

,30

0,051 0,054

1,84

38 60497,

5 12, 68

16

107,5 0,00 5 1

236,1 0,00 647,21 1627,32 40438,1 22,79 0,18 0,002 1 3 20,34 0,07 0,0009 86,01 0,00 1 86884, 2,5 1379,32 4297,96

13,4 14 15

68 15,89 0,12 0,001

2 2

12, 73

656,13 2777,38

934,00 1593,83 5033,86 1,53

3

402,222948,26

127,6 0,00 94 19,88 0,10 0,001 5 1 518 19,72 0,12 0,001 139,3 0,00 6 1 04,22 30343, 12,53 0,13 0,002 95,22 0,00 1 62

0,086 7,98 Estudio de Bioequivalencia de Lipotropic®

38

Laboratorio de Farmacocinética y Biodisponibilidad Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas (IFT) Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM Facultad de Medicina, Universidad de Chile 17 0,058 18

19

11, 78 10, 70

0,064 0,082

20

8,3 6 10,3

0,066

1,84

1,53

3726,38 28272,41 16,24 0,19 0,002 177,4 0,00 4 2 423,06 375,323067,06 28335,86 13,02 0,15 0,002 644,232583,07 42564,86 16,48 0,12 0,002

3,06 2,30

24

2,30

Pro m 0,068 DE 0,015

2,5

1,84

11, 22 0,060 4 4 23 0,075 9,16 11, 71 10, 54 2,2 9

3

1,84

2,30

0,059

834,794812,16 54589,28 18,09 0,11 0,001 112,7 0,00 2 1

8 0,074 9,32

21

2,5

4 7

2,04 0,42


2,5

110,9 0,00 7 1 116,0 0,00 7 1

2

2,33 0,43

603,752726,13 41042,71 14,76 0,11 0,001 96,75 0,00 1 122,7 0,00 1,5 715,09 2434,20 47167,47 17,52 0,12 0,001 3 1 2 595,07 1914,89 38310,95 15,19 0,13 0,002 104,9 0,00 3 1 2 778,96 2326,26 50250,57 17,73 0,11 0,001 119,3 0,00 1 128, 699,88 2830,03 41285,70 16,27 0,14 05 0,00 288,13 986,44 16747,72 3,53 0,04 36,07

39


4 8

Tabla Nº XII Perfil de t máx (horas)


40



4 7

41

Laboratorio de Farmacocinética y Biodisponibilidad Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas (IFT) Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM Facultad de Medicina, Universidad de Chile Tabla Nº

4 8

XIII Perfil de ABC 0>t

Tabla Nº XIV Estudio de Bioequivalencia de Lipotropic®

42

Laboratorio de Farmacocinética y Biodisponibilidad Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas (IFT) Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM Facultad de Medicina, Universidad de Chile Perfil de

ABC 0>t

4 7

(B)

13. Informe del Análisis Estadístico METODOLOGÍA DE ANÁLISIS. Estudio de Bioequivalencia de Lipotropic®

43


4 8

En primer lugar se realizó un análisis exploratorio de los datos, con el objetivo de ver la consistencia, posibles datos faltantes y outliers. Posteriormente se analizaron los supuestos de normalidad de las variables estudiadas, con el objetivo de ver si cumplen con los requisitos para una análisis estadístico de tipo paramétrico. Para esto se utilizó el test de Bonferroni considerando un alfa de significación de un 5%. Con el objetivo de homogenizar la variabilidad, las variables fueron transformadas

logarítmicamente. Como las variables cumplían igual varianza. La hipótesis nula fue de no diferencia entre grupos, considerando un nivel de confianza de 5%. Con el objetivo de ver la precisión estadísticos fueron realizados con el paquete estadístico SPSS, versión 11.

Tabla N° XV Contraste de Tratamientos


44


4 7

14. Curvas individuales de concentraciones plasmáticas v/s tiempo


45



4 8

46

Laboratorio de Farmacocinética y Biodisponibilidad Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas (IFT) Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM Facultad de Medicina, Universidad de Chile Tiempo (hrs)Conc(ng) P1Conc(ng) P2LN Conc P1LN Conc P2 0 0 0 0 0,5 1


51

0

47


48

Tiempo (hrs) Conc(ng) P1 Conc(ng) P2 LN Conc P1 LN Conc P2


48



51

0

49


50



50



53

0

51


54

Tiempo (hrs)Conc(ng) P1Conc(ng) P2LN Conc P1LN Conc P2


52



55

0

53



56

54



55

55


58

Tiempo (hrs)Conc(ng) P1Conc(ng) P2LN Conc P1LN Conc P2


56


57



57

Informe Lipotronic - Recalcine

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