Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması ile İlgili Acil Durumlar Dr. Neşe ÇOLAK İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, İstanbul
Kalsiyum Metabolizmasını İlgilendiren Acil Durumlar Serum kalsiyum konsantrasyonu 8.5-10.5 mg/dL (2.1-2.5 mM) arasında tutulmaktadır. Normal koşullarda serum kalsiyum konsantrasyonu, gastrointestinal sistem, kemikler ve böbrekten ekstrasellüler sıvıya karışan kalsiyum ile, iskelet sistemine çöken ve idrarla atılan kalsiyum arasındaki dengeye bağlıdır. Hiperkalsemi, kemikler, gastrointestinal sistem ya da böbreklerden ekstrasellüler sıvıya karışan kalsiyum miktarı, plazmadan uzaklaştırılan kalsiyum miktarından fazla olduğunda gelişen patolojik bir durumdur Tablo 1).
Tablo 1. Hiperkalsemi nedenleri Primer Hiperparatiroidi Maligniteler Maligniteye bağlı humoral hiperkalsemi PTHrP e bağlı (solid tümörler, erişkin T hücreli lösemi sendromu) 1,25 (OH)2 D vitaminine bağlı (lenfomalar) Ektopik PTH sekresyonuna bağlı (çok nadir) Lokal osteolitik hiperkalsemi (multipl myelom, lösemi ve lenfomalar) Granülomatöz hastalıklar Sarkoidoz Berilyoz Wegener granülomatozu Tüberküloz Histoplazmoz Koksidiyoidomikoz Kandidiyaz Nokardiyoz Kedi tırmığı hastalığı Eozinofilik granülom Crohn hastalığı Endokrinopatiler Tirotoksikoz Feokromositoma Sürrenal yetersizliği VIPoma İlaçlar A vitamini intoksikasyonu D vitamini intoksikasyonu Tiazid grubu diüretikler Lityum Süt-alkali sendromu Östrojenler, androjenler, tamoksifen Teofilin İmmobilizayon Akut böbrek yetersizliği Parenteral nütrisyon Familyal hipokalsürik hiperkalsemi Bebeklikte görülen idiyopatik hiperkalsemi Williams sendromu PTHrP: parathormon ile ilişkili protein (parathormon-related protein) 1,25 (OH)2 D: 1,25 dihidroksi D vitamini
Hiperkalsemiye bağlı nöropsikiatrik semptomlar başlangıçta, konsantrasyon güçlüğü ve uyku süresinin artışı şeklindedir. Hiperkalsemi derecesi arttıkça, depresyon , konfüzyon ve nihayet koma gelişebilir. Kas güçsüzlüğü sıktır. Gastrointestinal sistem bulguları kabızlık, iştahsızlık, bulantı ve kusma şeklindedir. Klinik bulgular genellikle serum kalsiyumu 12 mg/dL den yüksek olduğunda ortaya çıkmaktadır. Hiperkalsemide EKG de QT aralığında kısalma, bradikardi ve birinci derece AV blok görülebilir. Hafif hiperkalsemisi (< 12 mg/dL) olan hastalarda genellikle semptomlar gelişmez. Bu nedenle acil tedavi gerekli değildir. Fakat kalsiyum > 14 mg/dL ise, tedavi hemen başlatılmalıdır. Kalsiyumun orta derecede yüksek olduğu hastalarda (12-14 mg/dL) özellikle semptomların varlığında yoğun şekilde tedavi gereklidir. Genellikle serum kalsiyumu > 12 mg/dL olduğunda semptomlar beklenmelidir. Serum kalsiyumunun <12 mg/dL olduğu hastalar, oral hidrasyon, tuz alımı ve immobilizasyondan kaçınılması gibi önlemlere cevap verirler. Tedavide ilk aşama, hastanın dehidratasyon derecesinin belirlenmesi ve sıvı açığının izotonik sodyum klorür ile yerine konmasıdır. Glomerüler filtrata geçen kalsiyumun çoğu proksimal tubuluslarda sodyum klorürle birlikte geri emilir. Bu durumda sodyum klorür diürezi renal tubuler kalsiyum atılımını da artıracaktır. Bu nedenle hiperkalsemi tedavisinde seçilecek sıvı izotonik sodyum klorür olmalıdır. Sodyum ve dolayısıyla kalsiyum atılımını artırmada “loop” diüretiklerden “furosemid” kullanılır. Furosemid Henle kulbunun çıkan kalın bacağında sodyum ve kalsiyum emilimini engeller. Tiazid grubu diüretikler distal tubuluslardan kalsiyum geri emilimini artırdıklarından hiperkalsemi tedavisinde seçilmemelidirler. Sodyum diürezi ve furosemid idrarla potasyum ve magnezyum kaybını artırır. Bu elektrolitlerin serum konsantrasyonu yakından takip edilmeli ve gerektiğinde eksiklikleri yerine konulmalıdır. İzotonik sodyum klorür genellikle 200-400 mL/saat miktarında verilmelidir. Böylece serum kalsiyumu 1.5-2.5 mg/dL azaltılmış olur. Furosemid 20-80 mg/gün dozunda kullanılabilir. Furosemidin tedaviye eklenmesinden önce hastanın dehidratasyonunun giderildiğinden emin olunmalıdır. Yoksa furosemidin kolaylaştırdığı renal sıvı kaybı ile dehidratasyon ve hiperkalsemi daha da ağırlaşır. Hiperkalsemi tedavisinde yüksek furosemid dozları ile (80-100 mg/1-2 saate bir) yoğun tedavi nadiren gerekli olur. İzotonik sodyum klorür ile hastanın dehidratasyonunun giderilmesi ve furosemid tedavisine başlanması sonrasında ikinci aşamada kronik tedavide kullanılabilecek ilaçların seçimi gelir. Pek çok hastada ilk seçenek bifosfonat grubu ilaçlardan pamidronat olmaktadır. Pamidronat osteoklastik kemik resorbsiyonunu inhibe ederek etki gösterir. İkinci kuşak bifosfonattır. Başlangıç dozu 4-24 saat içinde infüze edilen 6090 mg pamidronattır. Maligniteye bağlı hiperkalsemisi mevcut olan hastaların % 90 ında 90 mg lık doz uygulanmasından sonra, serum kalsiyumu ortalama 4-5 gün içinde normale gelir. 33
34 Hipokalsemik etki 1-6 hafta sürer. Ardından serum kalsiyum düzeyine göre 2. doz uygulanabilir. Bu tedavi serum kreatinin düzeyi > 2.5 mg/dL olan hastalarda azaltılmış dozda uygulanmalıdır. En sık rastlanan yan etki ilk infüzyonda görülen, infüzyondan 24-48 saat sonra başlayan ve 3 gün içinde gerileyen ateş ve influenzada görülenlere benzer semptomlardır. Bu semptomlar daha sonraki infüzyonlarda görülmezler. Nadiren ilk dozdan sonra lökopeni, lenfopeni gelişebilir. Hipofosfatemi, hipomagnezemi ve hafif hipokalsemi ortaya çıkabilir. Diğer bifosfonatlardan etidronat ve zolendronat da hiperkalsemi tedavisinde kullanılabilirler. Etidronat 7.5 mg/kg dozunda 2-4 saat içinde günlük olarak intravenöz yolla verilir. Kalsiyum 2. günde azalmaya başlar. Maksimum etki 7. günde ortaya çıkar. Tedavinin 7 gün sürdürülmesi ya da tek bir 24 saatlik infüzyonun 20-25 mg/kg olarak uygulanması önerilmektedir. Zolendrat yeni geliştirilmiş bir bifosfonattır. İntravenöz olarak uygulanan 4 mg zolendronatın, maligniteye bağlı hiperkalsemide intravenöz pamidronat kadar etkili olduğu bildirilmektedir. Parenteral yolla kullanılan bu preparatlar dışında oral klodronatın da maligniteye bağlı hiperkalsemide özellikle meme kanserinde başarıyla kullanıldığı ifade edilmektedir. Ciddi hiperkalsemisi olan hastalarda pamidronatın etkisi ortaya çıkana dek, ya da böbrek yetersizliği varlığında osteoklastik kemik resorbsiyonunu inhibe eden bir başka ilaç kullanılabilir. Sentetik somon kalsitonini bu amaçla her 8-12 saatte bir 4-8 IU/kg dozunda verilebilir. Alerjik yan etkiler nedeniyle uygulamadan önce deri testi yapılması önerilmektedir. Kalsitoninin ciddi yan etki riski yoktur. Fakat hipokalsemik etkisi geçicidir ve bifosfonatlar kadar güçlü değildir. “Plicamycin” sitotoksik bir antibiyotiktir. Osteoklastik kemik resorbsiyonunu baskılayan bir başka ilaçtır. İntravenöz yolla 15-25 μg/kg dozunda 4-6 saat içinde verilecek şekilde uygulanabilir. Bu tedavi ile serum kalsiyumu 24 saat içinde azalır. Maksimum etkinin ortaya çıkışı 48-72 saati bulabilir. Tedavi gerektiğinde haftalık aralıklarla tekrarlanır. “Plicamycin” in hepatotoksisite, nefrotoksisiste ve myelotoksisite riski vardır. Bu nedenle ilk seçenek olarak pamidronat (gerekiyorsa kalsitoninle birlikte) uygulanması, ancak cevap alınamadığı taktirde “plicamycin” in kullanılması düşünülmelidir. Hiperkalsemi tedavisinde resorbsiyonu baskılayıcı etkileri nedeniyle kullanılacak diğer bir ilaç “gallium” nitrat olarak belirtilebilir. Glukokortikoid kullanımı, multipl myeloma, lenfomaya, sarkoidoza ve A ve D vitamini intoksikasyonuna bağlı hiperkalsemide ilk seçenek olmalıdır. Doz genellikle 3-5 gün için 200-300 mg hidrokortizon ya da eşdeğeri şeklindedir. D vitamini intoksikasyonunda, 1,25 dihidroksi D vitamininin artışına bağlı hiperkalsemilerde, diette kalsiyum (< 400 mg/ gün) ve D vitamini kısıtlanması, güneş ışığından korunma da unutulmamalıdır. Tedaviye dirençli hastalarda periton dializi ya da hemodializ, kalsiyumdan fakir dializat kullanılarak gerçekleştirilebilir. Hipokalsemi, serum albumin konsantrasyonuna göre düzeltilmiş kalsiyum konsantrasyonunun <8.5 md/dL bulunması olarak tanımlanır. Nedenleri Tablo 2’de özetlenmiştir. Hipokalseminin semptom ve bulguları nöromüsküler irritabilite artışına ve yumuşak dokularda kalsiyumun depolanmasına bağlıdır. Ciddi hipokalseminin klinik bulgusu tetanidir. Hipokalsemide ağız çevresinde ve parmak uçlarında uyuşmalar görülür. Tetaninin tipik bulgusu ise karpopedal spazmdır. İstemli kas gruplarını içeren karpopedal spazm ağrılıdır. El kaslarını tutan karpopedal spazm yanında tetanide diğer kas gruplarında da
spontan ağrılı kontraksiyonlar gelişebilir. Larinks kasları tutulduğunda tablo laringeal spazm olarak adlandırılır ve yaşamı tehdit eder. Tetaninin hipokalsemiye özgü olmadığı, metabolik alkaloz ve hipomagnezemide de gelişebileceği bilinmelidir. Respiratuvar alkaloza bağlı tetaninin tipik örneği, hiperventilasyon sırasında gelişen karpopedal spazmdır. Serum kalsiyumu sınırda düşük olduğunda (7-8 mg/dL), latent tetani olarak adlandırılan Chvostek ve Trousseau belirtilerinin pozitif olması söz konusudur. Hipokalsemide fokal ve generalize epileptik nöbetlere eğilim artmıştır. Hipokalsemide ayrıca psödotümör serebri, papilödem ve mental konfüzyon gelişebilir. Hipokalsemide EKG de QT aralığı uzar. Bazen tedaviye refrakter konjestif kalp yetersizliği gelişebilir. Hipoparatiroidiye bağlı hipokalsemide yumuşak doku kalsifikasyonu sonucu lenste subkapsüler katarakt gelişebilir. Cilt kurudur, tırnaklar kolay kırılır. Erken yaşta başlayan vakalarda diş gelişiminde bozukluklar görülür. Kalsiyum homeostazında bir problem olmamasına rağmen bazı patolojiler akut hipokalsemi gelişimine yol açabilirler. Değişik nedenlere bağlı akut hiperfosfatemi, ciddi semptomatik hipokalsemiye yol açabilir. Serumda fosfor konsantrasyonları yükseldiğinde yumuşak dokularda kalsiyum fosfat tuzlarının çöküşüne bağlı hipokalsemi gelişir. Normalde serumda kalsiyum (mg/dL) x fosfor (mg/dL) < 60 olmalıdır. Sitratli kan transfüzyonu kalsiyumun sitratla kalsiyum sitrat bileşiği oluşturması sonucu akut hipokalsemiye yol açabilir. Bu durumda serum total kalsiyumu normalken iyonize kalsiyum azalmıştır. Akut pankreatitte kötü prognoz işareti olan hipokalsemi, pankreatik lipaz etkisi ile retroperitoneumdan açığa çıkan yağ asitlerinin kalsiyum ile bileşik oluşturmasına bağlıdır. İskelet mineralizasyonu, çok hızlı ve yoğun olduğunda hipokalsemiye neden olabilir. Bu durum tipik olarak hiperparatiroidizm ne-
Tablo 2. Hipokalsemi nedenleri Hipoparatiroidi Cerrahi girişimler Otoimmün İdyopatik Neonatal Ailevi Metal birikimine bağlı (demir, bakır, alüminyum) Radyoterapi sonrasında İnfiltratif Fonksiyonal (hipomagnezemide) PTH etkisine direnç Psödohipoparatiroidizm Böbrek yetersizliği Osteoklastik kemik rezorbsiyonunu inhibe eden ilaçlar (bifosfonatlar, kalsitonin gibi) 1,25 dihidroksi D vitaminine bağlı D vitamini eksikliği (osteomalasi, raşitizm) Herediter D vitaminine bağımlı tip I raşitizm (renal 1-α hidroksilaz enzim eksikliği) D vitamini etkisine direnç [herediter D vitaminine bağımlı tip II raşitizm (D vitamini reseptör defektine bağlı)] Akut hipokalsemi nedenleri (kalsiyum içeren bileşiklerin oluşumuna bağlı) Akut hiperfosfatemi “Crush” sendromu “Tumor lysis” sendromu Parenteral fosfat uygulanması Oral aşırı fosfat alımı Akut pankreatit Sitratlı kan transfüzyonu Hızlı ve yoğun iskelet mineralizasyonu Aç kemik sendromu Osteoblastik metastazlar
35
5-9 Eylül 2007, Antalya deniyle opere edilen hastalarda operasyon sonrasında görülen aç kemik sendromunda, seyrek olarak da prostat karsinomunun yaygın osteoblastik kemik metastazlarına bağlı olarak görülebilir. Tetani ile başvuran hastalar intravenöz kalsiyum ile tedavi edilmelidirler. Kalsiyum glukonat ampüllerinin 10 mL sinde 90 mg elemental kalsiyum mevcuttur. Akut hipokalsemide yaklaşık 200 mg kalsiyum ( 2 ampül), 50 –100 mL % 5 dekstroz içinde intravenöz olarak yavaşca (5-10 dakikada) verilir. Ardından hemen oral kalsiyum ve kısa etkili bir D vitamini ile tedavi başlamalıdır. Oral tedavinin etkisi görülene dek kalsiyum 24 saat süre ile 400-1000 mg/ 24 saat dozunda infüze edilebilir. Genel olarak 15 mg/kg elemental kalsiyum 4-6 saat içinde infüzyon şeklinde verildiğinde serum kalsiyumu 2-3 mg/dL yükselir. Pratik bir yaklaşım da 10 ampül kalsiyum glukonatın 1 litre % 5 dektroz içine karıştırılması sonrasında bu karışımın 50 mL/saat (45 mg elemental kalsiyum/saat) dozunda intravenöz yolla verilmesidir. İnfüzyon hızı serum kalsiyumunu normalin alt sınırında tutacak şekilde ayarlanır. Kalsiyum içeren sıvılar venler ve –damar dışına kaçış söz konusu olduğunda- yumuşak dokular için irritandır. Bu nedenle infüzyoın sırasında dikkatli olunmalıdır. Ayrıca digital preparatları kullanan hastalarda kalsiyumun parenteral kullanımı konusunda fatal aritmileri tetikleyebileceği için çok dikkatli olunmalıdır. Kronik hipokalseminin tedavisinde amaç, serum kalsiyumunu hastanın semptomlarının olmadığı 8.0-9.0 mg/dL dolayında tutmaktır. Tedavide kalsiyum ve D vitamini kullanılir. Oral kalsiyum (günde 1-2 g elemental kalsiyum sağlanacak şekilde), uzun etkili D2 vitamini (ergokalsiferol) ya da D3 vitamini (kolekalsiferol) 1.25-5 mg/gün dozunda, daha kısa etkili 25 hidroksi D3 vitamini 25-200 μg/gün, 1,25 dihidroksi D3 vitamini ise 0.5-2.0 μg/gün dozunda kullanılabilir.
Fosfat Metabolizmasını İlgilendiren Acil Durumlar Akut hiperfosfatemi nedenleri Tablo 2 de özetlenmiştir. Ayrıca, farmakolojik dozlarda D vitamini kullanımı, fosfat içeren enemalar ve oral fosfat içeren preparatların aşırı kullanımı da akut hiperfosfatemiye yol açabilir. Akut hiperfosfatemi, akut hipokalsemi gelişimine yol açmaktadır. Kronik hiperfosfateminin en sık ratlanan nedeni, kronik böbrek yetersizliğidir. Bunun dışında, hipoparatiroidi ve psödohipoparatiroidi, tümöral kalsinoz sendromu, akromegali, bifosfonat tedavisi sırasında normal renal fonksiyonu olan hastalarda da gelişebilir.
Hiperfosfatemi uzun dönemde, sekonder hiperparatiroidi ve yumuşak doku kalsifikasyonlarına neden olmaktadır. Tedavide, oral fosfat alımının sınırlanması ve fosfat bağlayan ajanlar kullanılmaktadır. Renal yetersizlikte de, diyalize ek olarak , oral fosfat kısıtlaması ve fosfat bağlayan oral preparatlar ile tedavi edilmektedir. Hipofosfatemiye yol açan durumlar, gastrointestinal sistemden fosfat emilimi ve absorpsiyonunu bozan patolojiler (malabsropsiyon sendromları gibi), renal fosfat kaybı, ekstrasellüler alandan intrasellüler alana kaymaya neden olan durumlar (respiratuvar alkaloz, diabetik ketoasidoz, glukoz ve insülin tedavisi gibi) ve ekstrasellüler alandan kemik dokusuna kaymaya neden olan durumlar (osteoblastik metastazlar ve aç kemik sendromu gibi) olarak özetlenebilir. Serum fosfat konsantrasyonunun 1 mg/dL bukunmasi ciddi hipofosfatemi olarak tanımlanır. Bu durumda, metabolik ensefalopati tablosu, miyokard disfonksiyonu, hemolitik anemi, kas güçsüzlüğü ve hatta rabdomiyoliz gelişebilir. Semptomatik fosfat eksikliği, oral fosfat preparatları ile tedavi edilir. İntravenöz tedavi, semptomatik hipokalsemi ve iskelet dışı kalsifikasyonların oluşma riski nedenyle çok dikkatli olarak, ancak ciddi bulguların varlığında ve serum fosfat düzeyi < 1mg/dL iken uygulanabilir. Bu durumda sodyum veya potasyum fosfat içeren parenteral sıvılar 2.5 mg fosfat/kg dozunda yavaş olarak infüze edilir. İnfüzyon sırasında serum kalsiyum, fosfor ve kreatinin duzeyleri yakından takip edilir. Kaynaklar 1. Davidson TG. Conventional treatment of hypercalcemia of malignancy. Am J Health Syst Pharm 15(suppl 3): S8-S15, 2001. 2. Jan De Beur SM, Streeten EA, Levine MA. Hypoparathyroidism and other causes of hypocalcemia. “Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism, editör: Becker KL, 3. baskı, Lippincot Williams and Wilkins, Philadephia, 2001” kitabından sayfa: 586-602. 3. Steward AF. Nonparathyroid hypercalcemia. “Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism, editör: Becker KL, 3. baskı, Lippincot Williams and Wilkins, Philadephia, 2001” kitabından sayfa: 574-586. 4. Shoback D, Marcus R, Bikle D, Strewler G. Hypercalcemia. “Basic and Clinical Endocrinology, editörler: Greenspan FS, Gardner DG, 6. baskı, McGraw Hill, 2001”kitabından, sayfa 289-300. 5. Shane E. Hypercalcemia: pathogenesis, clinical manifestations and differential diagnosis. “Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, editör: Favus MJ, 2. baskı, LippincottRaven, Philadelphia, 1993” kitabından, sayfa: 153-155. 6. Bruder JM, Guise TA, Mundy GR. Mineral Metabolism. “Endocrinology and Metabolism, editör: Felig P, Frohman LA, 4. baskı, McGraw Hill, 2001” kitabından. Sayfa: 1152-1157.
