Katarak Diabetes Arti Lukitasari
Abstrak. Sebagian besar (78%) pemecahan glukosa didalam lensa melalui jalur glikolisis anaerobik, 14% melalui jalur pentosa fosfat, sekitar 5% melalui jalur poliol. Pada kondisi hiperglikemia, jalur glikolisis anaerobik cepat jenuh, dan glukosa akan memilih jalur poliol. Pada jalur poliol glukosa dirubah menjadi sorbitol. Pada keadaan dimana sorbitol dipecah menjadi fruktosa oleh enzym Polyol Dehydrogenase, namun pada Diabetes Mellitus kadar enzym Polyol Dehydrogenase rendah sehingga sorbitol menumpuk di dalam lensa mata. Keadaan kondisi hipertonik akan menarik masuk cairan akuos ke dalam lensa mata, merusak arsitektur lensa dan terjadi kekeruhan lensa.(JKS 2011;1:42-47) Kata kunci : katarak, diabetik. Abstrack. Most of glucose solution (78%) in the lens through anaerobic glycolysis, 14% through the pentose phosphate, about 5% through the polyol. In conditions of hyperglycemia, saturated fast lane anaerobic glycolysis, and glucose will choose the path of polyol. In the polyol path altered glucose to sorbitol. In circumstances where sorbitol is broken down into fructose by polyol dehydrogenase enzymes, but in Diabetes Mellitus polyol dehydrogenase enzyme levels low so that sorbitol accumulates in the lens of the eye.Hypertonic condition of the aqueous liquid will attract entry into the lens of the eye, damaging the lens of architecture and place the lens opacities. (JKS 2011;1:42-47) Key word : katarack, diabetic.
Pendahuluan1 Fungsi penglihatan mata memerlukan lensa mata jernih, transparan dan lentur / elastis. Sebagai media refraksi dan berperan secara pasif dalam proses akomodasi, lensa memfokuskan sinar pada retina sehingga menghasilkan tajam penglihatan yang baik. Kejernihan lensa dipertahankan oleh keseragaman serat fiber dan keseragaman distribusi serta komposisi protein di dalam lensa (terutama protein kristalin). 1 Katarak adalah keadaan kekeruhan lensa mata yang dapat di sebabkan oleh berbagai perubahan keadaan misalnya proses penuaan, paparan sinar ultra violet, penyakit sistemik Diabetes Mellitus dsb, katarak menjadi penyebab utama kebutaan di dunia. Diperkirakan di seluruh dunia terdapat 50 juta penderita kebutaan dan Arti Lukitasari adalah dosen pada Bagian Ilmu Penyakit Mata Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala
sekitar 20 juta disebabkan oleh katarak. Katarak juga merupakan penyebab utama kebutaan di Indoneisia. Survei DEPKES RI tahun 1996 menyebutkan prevalensi buta katarak di Indonesia mencapai 0,75. Pada penderita Diabetes Mellitus diketahui adanya peningkatan angka kejadian katarak. Benson (1998) menyatakan bahwa penderita Diabetes Mellitus mempunyai kecenderungan menderita katarak 25 kali lebih tinggi dibanding yang tidak menderita Diabetes Mellitus. Aiello (2000) mengungkapkan bahwa 40% penderita Diabetes Mellitus menderita katarak Diabetes. 1, 2 Patofisiologi Katarak Diabetik Teori klasik mekanisme terjadinya katarak Diabetes yang sampai saat masih dianut adalah teori osmotik katarak, (Richard, 1991; Lee, 1999; Lewis, 2001). Lensa mata adalah organ avaskuler yang terletak di bilik mata belakang dan dibagian depan dikelilingi oleh cairan akuos. Cairan akuos ini merupakan sumber nutrisi bagi lensa dan juga berfungsi sebagai penampung 42
JURNAL KEDOKTERAN SYIAH KUALA Volume 11 Nomor 1 April 2011 hasil metabolit yang diekskresi oleh jaringan sekitarnya. Berbeda dengan pada sel yang lain glukosa dapat masuk ke dalam lensa mata dengan bebas, melalui proses difusi tanpa bantuan insulin. Di dalam lensa pemecahan glukosa sebagian besar (78%) melalui jalur glikolisis anaerobik, 14% melalui jalur pentosa fosfat dan sekitar 5% melalui jalur poliol. Pada kondisi hiperglikemia, jalur glikolisis anaerobik cepat jenuh, dan glukosa akan memilih jalur poliol. 1, 3, 4 Pada jalur poliol glukosa dirubah menjadi sorbitol yaitu bentuk alkoholnya. Disini seharusnya kemudian sorbitol dipecah menjadi fruktosa oleh enzym Polyol Dehydrogenase, namun pada Diabetes Mellitus kadar enzym Polyol Dehydrogenase rendah sehingga sorbitol menumpuk di dalam lensa mata. Hal ini menyebabkan terjadinya kondisi hipertonik yang akan menarik masuk cairan akuos ke dalam lensa mata, merusak arsitektur lensa dan terjadilah kekeruhan lensa (teori osmotik katarak pada Diabetes Mellitus). 3-5 Lensa mata terletak dibilik mata belakang. Lensa bagian depan selalu dibasahi oleh cairan akuos yang banyak mengandung hidrogen peroksida (H2O2). Selain itu H2O2 juga diproduksi oleh sel epitel lensa mata dan serat fiber lensa. Hidrogen peroksida ini dapat menembus membran sel 1. H2O2 bukan radikal bebas, tetapi merupakan oksidan kuat karena dapat mengoksidasi berbagai senyawa yang terdapat di dalam sel misalnya glutation. Selain merupakan oksidan kuat, H2O2 dapat menghasilkan radikal hidroksil bila bereaksi dengan logam transisi, Fe ++ dan Cu+ melalui reaksi Fenton. Fe++ (Cu+) + H2O2 + OH*
Fe+++ (Cu++) + OH-
Penulis menduga H2O2 melimpah inilah yang merupakan sumber awal produksi radikal bebas pada lensa mata Diabetes, H2O2 juga sekaligus dapat diproduksi oleh
rangkaian reaksi radikal bebas pada lensa mata itu sendiri. 6- 8 Mekanisme toksisitas glukosa pada Diabetes Mellitus yang menyebabkan terjadinya katarak Diabetes pada dasarnya dapat melalui tiga jalur, pertama : akibat peningkatan aktifitas enzim aldose reduktase yang menyebabkan terbentuknya gula alkohol, sorbitol dan galaktitol pada kristalin lensa; kedua : melalui proses glikasi nonenzimatik dimana glukosa yang mempunyai senyawa reaktif karbonil (C=O) akan berikatan dengan gugus amino protein kristalin lensa (-NH2). Reaksi ini akan menyebabkan penurunan tingkat kelarutan protein; ketiga : pada kadar glukosa darah yang tinggi akan terjadi proses glukooksidasi yang menyebabkan terjadinya kondisi stres oksidatif.2 Glukosa dapat menjadi toksik diakibatkan oleh karena memiliki gugus reaktif karbonil (C=O) yang secara kimiawi dapat sebagai aldehid yaitu suatu bahan reaktif - yang dapat berikatan dengan gugus amino protein (-NH2), phospholipids, dan DNA. Umumnya bentuk glukosa dalam larutan berupa non-aldehid, namun molekul glukosa yang berada dalam bentuk lurus (terbuka) merupakan aldehid. Dalam bentuk glukosa (non-aldehid) maka reaksi dengan protein, serta DNA berlangsung lambat, reaksi memodifikasi molekul molekul tersebut disebut glikasi nonenzimatik. Reaksi berjalan lambat dan reversibel pada suhu 370C, dan hanya bermakna pada protein dengan turnover lambat seperti crystalline dalam lensa maupun kolagen pada jaringan ikat. Namun pada kondisi Diabetes, kerena konsentrasi glukosa yang tinggi, intensitas reaksi glikasi nonenzimatik yang sangat meningkat dapat dideteksi pada berbagai protein dan makromolekul yang lain.2,5 Pada Diabetes Mellitus reaksi glikasi nonenzimatik dapat terjadi pada kapsul, sel epitel maupun serat fiber lensa 2, 5, 6. Reaksi glikasi nonenzimatik adalah reaksi 43
Arti Lukitasari, Katarak Diabetes yang terjadi antara gula (aldehide) dengan asam amino (protein). Reaksi ini berjalan dalam 2 fase yaitu fase reversibel dan faseirreversibel. Fase reversibel ditandai dengan terbentuknya protein basa Schiff dan Amadori product, dan fase irreversibel ditandai dengan terbentuknya AGEs (Advanced Glycations End product). Pada kondisi hiperglikemi, glukosa didalam
tubuh kita – baik ekstra maupun intra seluler mengalami 2 proses nonenzimatik penting yang berhubungan dengan terbentuknya AGEs. Pertama : pembentukan Glicated protein yang terjadi bila grup aldehid dari glukosa bereaksi dengan asam amino bebas dari protein.
CH2OH–(CHOH)3–CHOH-CHO + H2N–Pr → CH2OH-(CHOH)3-CHOH-CH=N-Pr Glucose protein Shiff base Basa shifft kemudian akan mengalami intra molecular arrangement (Amadori arrangement) dan menjadi glycated protein : fructosyl protein atau 3 deoxy glucosonyl protein.
Kedua : glukosa dapat mengalami oksidasi dan membentuk senyawa dikarbonil, yaitu α glucosone dan senyawa oksigen reaktif superoksid (.O2-)
CH2OH–(CHOH)3–CHOH-CHO + 2 O2 → CH2OH-(CHOH)3-CO-CHO + 2 .O2- + 2 H+ Glucose α glucosone Selanjutnya senyawa oksigen reaktif superoksid (.O2-) dapat menghasilkan
hidrogen peroksida (H2O2) dan radikal hidroksil (.OH).
2 .O2- + 2 H+ → O2 + H2O2 (hidrogen peroksida) Reaksi ini dikatalisa oleh super oksid dismutase (SOD). H2O2 kemudian
bereaksi dengan molekul superoksid yang lain dan membentuk radikal hidroksil.
H2O2 + .O2- → O2 + OH- + OH (radikal hidroksil) Reaksi ini disebut reaksi Haber-Weiss, dimana reaksi ini menghasilkan ion Fe 3+ atau Cu2+. Jadi oksidasi non enzimatik dari glukosa dapat menghasilkan senyawa dikarbonil yang reaktif dan senyawa oksigen reaktif seperti radikal super oksid (.O2-), hidrogen peroksida (H2O2), dan radikal hidroksil (.OH). Reaksi kimia antara protein dan senyawa dikarbonil seperti glioksal dan 3deoksiglukoson atau oksidasi dari glikasi protein menghasilkan AGE. Jadi AGEs adalah suatu molekul heterogen yang merupakan penggabungan dari protein dan produk oksidatif dari glukosa. 7 Reaksi glikasi nonenzimatik protein kristalin akan menimbulkan cross-link antar dan intra molekul protein sehingga
terjadi penambahan high molecular weight protein yang akan diikuti oleh terjadinya agregasi protein sehingga merusak kejernihan lensa dan terjadi katarak. Hong Yan dan J. Harding (1997) dalam penelitian melaporkan kadar glukosa darah yang tinggi akan memicu terjadinya reaksi glikasi nonenzimatik dimana gula (aldehid) akan bereaksi dengan asam amino (protein) yang memicu penurunan aktifitas enzim superoxide dismutase dan katalase.9 Radikal superoxide akan bereaksi dengan membran sel membentuk lipid perosida (MDA), yang mencerminkan kerusakan sel (nekrotik). Dengan terdapatnya enzim superoxide dismutase maka radikal superoxide akan dirubah menjadi hidrogen peroksida. Disisi 44
JURNAL KEDOKTERAN SYIAH KUALA Volume 11 Nomor 1 April 2011 lain hidrogen peroksida yang bergabung dengan radikal superoxide dengan adanya besi, melalui reaksi Habber-Weiss Fenton dapat menimbulkan radikal hidroksil yang sangat toksik terhadap DNA, sehingga akan terjadi cacat pada DNA, dan selanjutnya dapat menimbulkan kerusakan pada lensa. Kerusakan pada lensa mata diawali oleh kerusakan pada sel epitel lensa yang merupakan pusat metabolisme lensa serta memegang peranan penting dalam mempertahankan kejernihan lensa mata. Kematian sel epitel lensa mata diikuti kerusakan pada serat fiber lensa yang apabila berlanjut akan merusak arsitektur dan homogenitas lensa sehingga terjadi katarak. 1, 7, 10, 11
Mekanisme pertahanan terhadap senyawa oksigen reaktif dilakukan oleh sistem enzim dan sistem non enzim. Pada lensa mata mekanisme pertahanan enzimatis terhadap senyawa oksigen reaktif bergantung pada 3 sistem, yaitu glutation redox cycle, enzim superoxida dismutase, dan katalase. Sistem glutation (glutation redox cycle) merupakan mekanisme pertahanan yang utama terhadap senyawa oksigen reaktif. 1, 2, 10, 11 Pada Diabetes Mellitus terjadi penurunan NADPH (dihidro nikotinamida adenin dinukleotida fosfat) karena;
1. Alur pentosa posfat dimulai dari glukosa-6-P : Glukosa + ATP → glukosa-6-P + ADP ↑ glukokinase Pada Diabetes Mellitus : insulin menurun → glukokinase menurun Aktifitas alur pentosa fosfat menurun → NADPH menurun. 2. Pada hiperglikemia terjadi oksidasi non enzimatik menghasilkan ROS
O
H Glukosa
O + 2 02 → R-C-C
R-COOH-C
(super oksida) dan pembentukan senyawa dikarbonil.
O
+ H
2 02. -
+ 2 H+
superoksida
α glukosa
3. Alur poliol meningkat, karena pada Diabetes Mellitus, glukokinase menurun, glikolisis menurun, alur Glutation adalah suatu senyawa tripeptida yang mengandung gugusan sulfhidril (SH). Pada lensa mata Glutation terdapat dalam jumlah yang berlimpah, konsentrasi Glutation tertinggi didapatkan pada epitel
pentosa menurun, jadi tinggal alur poliol. lensa. Sebagian besar glutation bebas terdapat dalam bentuk glutation tereduksi (GSH) dan hanya sekitar 2% - 5% terdapat dalam bentuk glutation teroksidasi (GSSG). 45
Arti Lukitasari, Katarak Diabetes
Molekul GSH disintesa dalam dua tahap, pertama : enzim γ – glutaml sistein
sintetase akan mengkatalisa pembentukan dipeptida dengan reaksi sebagai berikut :
L – glutamate + L sistein + ATP → L – γ – glutamil – L – sistein + glisin + ADP + Pi Produk yang dihasilkan pada reaksi tersebut oleh glutation sintetase akan
dirubah menjadi sebagai berikut :
GSH dengan reaksi
L – γ – glutamil – L – sistein + glisin + ATP → GSH + ADP + Pi GSH merupakan glutation yang aktif mengikat H2O2 yang akan dirubah menjadi H2O dan GSSG dengan bantuan enzim glutation peroksidase. Kemudian GSSG akan dirubah kembali menjadi GSH oleh enzim glutation reduktase dan pada reaksi ini diperlukan NADPH. Siklus ini (glutation redox cycle) merupakan mekanisme pertahanan yang utama terhadap senyawa oksigen reaktif pada lensa mata. Akibat rendahnya NADPH pada Diabetes Mellitus ini maka diduga aktifitas glutation redox cycle juga akan menurun sehingga mengakibatkan terjadinya peningkatan H2O2, peningkatan radikal hidroksil dan peningkatan lipid peroksida dan malondialdehide (MDA) yang akan merusak artisektur lensa mata sehingga terjadi katarak Diabetes. N-asetilsistein (NAC) adalah suatu bentuk pre acetylized dari asam amino sistein. NAC dapat berfungsi sebagai antioksidan. NAC termasuk thiol group sama seperti GSH dan dapat sebagai pengganti GSH karena mempunyai gugus aktif sulfidril (SH) sehingga dapat menjadi donor hidrogen setelah masuk ke dalam sel dan terhidrolisa menjadi sistein. Sistein mengandung gugus –SH yang reaktif terhadap molekul yang elektronnya tidak berpasangan (radikal bebas) di mana sistein ini akan membentuk ikatan disulfida menjadi sistin. Sistein dapat menjadi antioksidan pencegah dengan cara mencegah timbunan radikal hidroksil (OH*) dengan mengkatalisanya menjadi H2O, dapat juga sebagai antioksidan pemecah rantai karena mempunyai sifat hidrofilik, dan sistein juga dapat meningkatkan kadar GSH dengan
memasuki jalur metabolisme glutation (menstimulasi sintesa glutation). 6, 7 Ringkasan Katarak pada Diabetes terjadi melalui tiga jalur, pertama : akibat peningkatan aktifitas enzim aldose reduktase, kedua : melalui proses glikasi nonenzimatik dimana glukosa yang mempunyai senyawa reaktif karbonil (C=O) akan berikatan dengan gugus amino protein kristalin lensa (-NH2), ketiga : pada kadar glukosa darah yang tinggi akan terjadi proses glukooksidasi yang menyebabkan terjadinya kondisi stres oksidatif. Pertahanan terhadap senyawa oksigen reaktif dilakukan oleh sistem enzim dan sistem non enzim. Pada lensa mata mekanisme pertahanan enzimatis terhadap senyawa oksigen reaktif bergantung pada glutation redox cycle, enzim superoxida dismutase, dan katalase. Sistem glutation (glutation redox cycle) merupakan mekanisme pertahanan yang utama terhadap senyawa oksigen reaktif. Daftar Pustaka 1.
2.
3.
Jaffe NS, Horwitz J. Lens and Cataract. In : (Podos SM, Yanoff M, eds) Textbook of Ophthalmology. Gower Medical Publishing, New York.1992. 1:1 – 8 Gondhowiardjo TD. Aktivitas Enzim Aldehid Dehidrogenase pada Lensa Katarak Diabetes dan Non Diabetes. Ophthalmologica Indonesiana. 1996. 16 (2) : 118 – 124 Richard S, Tamas C, Sell DR, Monnier VM. Tissue-specific effects of aldose reductase inhibition on fluorescence and cross-linking of extracellular matrix in chronic galactosemia. Relationship to pentosidine cross-links. Diabetes 1991.40 (8) : 1049 – 1056.
46
JURNAL KEDOKTERAN SYIAH KUALA Volume 11 Nomor 1 April 2011 4.
5.
6.
7.
Lee AYW, Chung SSM. Contribution of polyol pathway to oxidative stress in diabetic cataract. The FASEB Journal 1999. 13 : 23 – 30 Lewis S, Karrer J, Saleh S, et al,. Synthesis and evaluation of novel aldose reductase inhibitors: effect on lens protein kinase C . Molecular Vision 2001. 7: 164 - 71. Halliwell B, Gutteridge JMC. Oxygen is a toxic gas, an introduction to oxygen toxicity and reactive oxygen species. In : Free Radicals in Biology and Medicine. 3rd edition. Oxford University Press New York.1999: 1 350. Suryohudoyo P. Oksigen, anti oksidan dan radikal bebas. Kapita Selecta Ilmu Kedokteran
Molekular. Edisi 1. Informedika, Jakarta. 2000: 31 - 47 8. Gillery P, Monboisse JC, Maquart FX, Borel JP. Aging Mechanisms of Proteins. Diabetes Metab. 1991. 17 (1) : 1 – 16. 9. Yan H, Harding JJ. Glycation induced inactivation and loss of antigenicity of catalase and superoxide dismutase. Biochem J 1997.328 : 599 – 605 10. Alan WS,. Advanced glycation : an important pathological event in diabetic and age related ocular disease. Br J Ophthalmol 2000. 85 : 746 – 753 11. Turk Z, Misur I, Turk N. Temporal Association between Lens Protein Glycation and Cataract Development in Diabetic Rats. Acta Diabetol. 1997.34 (1) : 49 – 54.
47
