MITOKONDRIA SEBAGAI TARGET TERAPI KANKER

JKKI, Vol.6 No.1, Jan-Apr2014

MITOKONDRIA SEBAGAI TARGET TERAPI KANKER Dwi Nur Ahsani* Departemen Histologi Fakultas Kedokteran Universitas Islam Indonesia.

ABSTRAK Sel kanker merupakan sel yang memiliki karakteristik yang khas, yang mampu bertahan terhadap induksi apoptosis sel. Mitokondria merupakan organela yang berperan penting dalam induksi apoptosis sel pada jalur endogen.Pelepasan sitokrom C dan berbagai protein proapoptosis dari mitokondria ke sitoplasma dihambat oleh sel kanker melalui mekanisme stabilisasi permeabilitas mitokondria dan metabolic reprogramming.Dewasa ini telah dikembangkan berbagai terapi sel kanker berdasarkan target spesifik. Mitokondria merupakan salah satu target yang poten dalam terapi sel kanker. Dengan mengetahui karakteristik alamiah sel kanker terhadap mitokondria, diharapkan dapat dikembangkan terapi sel kanker berbasis organela spesifik (mitokondria) yang mampu meningkatkan apoptosis sel kanker tanpa mengakibatkan apoptosis pada sel normal.Naskah ini bertujuan untuk memahami lebih jauh bagaimana mekanisme sel kanker dalam memodulasi aktivitas mitokondria untuk dapat menghindari respon apoptosis sel, serta untuk mempelajari mekanisme terapi sel kanker berbasis mitokondria. Kata kunci : sel kanker, permeabilitas mitokondria, metabolic reprogramming, apoptosis sel, sitokrom C, protein proapoptosis. ABSTRACT Cancer cells have distinct characteristics from normal cells, which able to withstand to cell apoptosis induction. Mitochondria are organelles that play an important role in the endogenous pathway of cells apoptosis. Release of cytochrome C and other proapoptosis proteins from the mitochondria to the cytoplasm were inhibit by cancer cells through mitochondrial permeability stabilization mechanism and metabolic reprogramming. Today various cancer cell therapies were developed on a specific targets. Mitochondria is a potent target in the treatment of cancer cells. By knowing the natural characteristics of mitochondrial cancer cells, a development of cell based cancer therapies by specific organelles were expected to increase cancer cells apoptosis without causing normal cells apoptosis. Aims of this manuscripstare to further understand about cancer cells mechanism in modulating mitochondrial activity to avoid mitochondrial apoptotic cells response, as well as to study the mechanism of cell based cancer therapies by mitokondria. Keywords :cancer cells, mitochondrial permeability, metabolic reprogramming, cells apoptosis, cytocrome C, proapoptotic cells

*Korespondensi : [email protected]

Dwi Nur Ahsani, Mitokondria Sebagai Target Terapi Kanker

mitokondria berperan penting dalam proses

PENDAHULUAN Kanker

merupakan

penyakit

yang

pembentukan energi (ATP), menghasilkan

sampai sekarang penanganannya masih sulit

senyawa intermediet dan antioksidan, serta

dilakukan dengan tuntas. Salah satu penyebab

mampu merespon terhadap stimulus apoptosis

dari keadaan tersebut adalah kemampuan sel

melalui pelepasan sitokrom C ke sitosol. Pada

kanker untuk meningkatkan respon survival

sel

sel dan menghindari respon apoptosis sel.

dihambat antara lain melalui stabilisasi

Melalui mekanisme tersebut sel kanker

permeabilitas membran luar mitokondria

mampu bertahan hidup, berproliferasi serta

(Mitochondrial Outer Membran Permeability/

mampu meningkatkan angiogenesis yang

MOMPS).1,2,3

kanker,

respon

apoptosis

tersebut

pada akhirnya akan memfasilitasi terjadinya proses metastasis.1,2 Mitokondria

PTPC, MOMPS DAN APOPTOSIS SEL merupakan

salah

satu

Permeabilitas

membran

luar

organella terpenting yang dipergunakan oleh

mitokondria yang rendah pada keadaan

sel kanker untuk menghindar dari respon

fisiologis

apoptosis.Pada

Permeability Pore Complex (PTPC). PTPC

keadaan

fisiologis,

dipertahankan

oleh

inaktifnya

Gambar 1. Induksi MPT terhadap MOMPS. Aktivasi PTPC, menurunnya transmembran potensial mitokondria serta MPT akan mengakibatkan terjadinya osmotic sweeling. Osmotic sweeling dan meningkatnya ROS akan menginduksi peningkatan MOMPS dan keluarnya protein proapoptosis ke sitosol (MPT : Mitochondrial Permeability Transition, MOMPS : Mitochondrial Outer Membran Permeability, PTPC : Permeability Pore Complex, ROS : Reactive Oxygen Species).2


berada dalam keadaan low conductance

potensial

dalam keadaan fisiologis. Keadaan low

akanmenginduksi

conductanceini dipertahankan oleh tingginya

sitoplasma ke dalam matriks mitokondria

transmembran potensial mitokondria yang

(osmotic

+

mitokondria.

Keadaan

influx

sweeling).

zat

ini

terlarutdari

Kondisi

ini

akan

disebabkan oleh kadar H yang tinggi pada

memfasilitasi keluarnya protein proapoptosis

rantai respirasi. Hal inilah yang menyebabkan

(Sitokrom C, DIABLO, apoptosis inducing

terbatasnya

factor,

mitokondria

pertukaran dan

metabolit

sitoplasma

antara melalui

Mitochondrial Solute Carrier(SLCs).1,2,3

endonuclease

intermembran

G)

dari

mitokondria

ruang kedalam

sitoplasma (Gambar 1).1,2,3

Stimulus apoptosis sel yang dipicu oleh

Sitokrom Cakan menginduksi apoptosis

meningkatnya kadar radikal bebas (Reactive

sel melalui aktivasi Caspase. Sitokrom C di

Oxygen Spesies/ ROS) intramitokondrial serta

sitoplasma akan bergabung dengan Caspase 9

aktivasi

akan

dan Apaf-1 untuk membentuk kompleks

transduksi

sinyal

stress,

menginduksi

perubahan

permeabilitas

apoptosom. Kompleks ini akan mengaktivasi

mitokondria

(Mitochondrial

Permeability

efektor Caspase yaitu Caspase 3, yang akan

Transition/ MPT) yang pada akhirnya akan

mengaktivasi

Caspase

berakhir dengan peningkatan MOMPS. MPT

menginduksi apoptosis sel (Gambar 2).

terjadi oleh karena aktivasi PTPC (high

Protein DIABLO pada sitoplasma berperan

conductance) dan menurunnya transmembran

untuk

mempertahankan

Gambar 2. Aktivasi sistem Caspase oleh sitokrom C. Fusi antara sitokrom C dan Apaf 1 di sitosol akan membentuk kompleks apoptosom yang akan mengaktivasi Caspase 3. Caspase ini akan mengaktivasi Caspase 6 dan 7 yang akan menginduksi terjadinya apoptosis sel.4

6

dan

7

aktivasi

untuk

sistem


Caspase dengan cara menghambat inhibitor

mungkin disebabkan oleh karena interaksi

Caspase.4

antara ANT1 tidak hanya dengan protein proapoptosis Bcl2 saja, tetapi juga dengan

INTERAKSI ANTARA STRUKTUR PTPC DENGAN AKTIVASI PTPC PTPC

merupakan

kompleks

yang

tersusun oleh Voltage Dependent Anion Channel

(VDAC),

Adenine

Nucleotide

Translocase (ANT) dan Cyclopidine (CYPD). Ketiganya struktur tersebut berada dalam kompartemen mitokondria yang berbeda.

protein

proapoptosis

Bcl2-associated

X

Protein (Bax). Aktivasi PTPC terjadi jika terdapat interaksi antara ANT dengan protein pro-apoptosis Bax ataupun terdapatnya ANT ligan yang bersifat proapoptosis. Selain dari pada itu, terjadinya inhibisi kompetitif antara Bax dengan Bcl2 akan mencegah interaksi antara Bcl2 dengan ANT.1

VDAC berada padamembran luar, ANT berada pada membran dalam, sedangkan CYPD berada pada matriks mitokondria.1

INAKTIVASI KANKER

PTPC

OLEH

SEL

VDAC memiliki peranan yang penting

Sel kanker mempertahankan inaktivasi

dalam aktivasi PTPC. VDAC pada bagian

PTPC melalui berbagai mekanisme. Secara

membran dengan

luar

mitokondria

berinteraksi

umum mekanisme tersebut terjadi melalui

enzim

Heksokinase

(HK)

aktivasi gen onkogenik serta supresi gen

dan

Peripheral Benzodiazepine Reseptor (PBR).

supresor.

HK berperan dalam pemecahan glukosa

mengalami aktivasi tersebut antara lain gen

menjadi Glukosa 6 phosfat. Pada sel normal,

yang terlibat dalam produksi HK,Bcl2, dan

ikatan antara HK dengan VDAC akan

Heat Stroke Protein (HSP 90), sedangkan gen

terlepas

pemecahan

yang mengalami supresi adalah gen yang

glukosa. Keadaan ini akan mengakibatkan

memproduksi protein pro-apoptosis seperti

aktivasi PTPC.1

Bcl2.1

setelah

terjadinya

PTPC memiliki bermacam isoform

Gen-gen

Perlekatan

HK

onkogenik

padaVDAC

yang

akan

ANT dengan fungsi yang berbeda-beda.

mempertahankan inaktivasi PTPC. Salah satu

ANT3

mekanisme

bersifat

proapoptosis,

sedangkan

tersebut

terjadi

melalui

ANT2 bersifat antiapoptosis. Berbeda dengan

pembentukan isoform HK dengan affinitas

kedua isoform tersebut ANT1 bersifat sebagai

yang

allosterik aktivator dan inhibitor. Hal ini

dibandingkan dengan sel normal. Hal ini

lebih

kuat

terhadap

VDAC


mengakibatkan stabilitas interaksi antara HK

interaksi antara HSP 90 dengan CYPD dan

dengan VDAC, yang pada akhirnya akan

Tumour Necrosis Factor Reseptor-Associatd

mempertahankan inaktivasi PTPC.1,3

Protein-1(TRAP-1).

Protein

pro-apoptosis

Mekanisme

Bcl2

antiapoptosis HSP 90 terjadi melalui inhibisi

menstabilisasi PTPC melalui interaksi dengan

protein proapoptosis AIF dan endonuclease

ANT.P ada sel kanker terjadi peningkatan

G, serta menghambat fusi antara sitokrom C

produksi

dan Apaf1 di sitosol (Gambar 3).1

protein

Bcl2

dan

penekanan

produksi protein Bax. Hal ini mengakibatkan Bax

tidak

mampu

menginhibisi

secara

METABOLIC REPROGRAMMING DAN ANTI-APOPTOSIS SEL KANKER Metabolic reprogramming merupakan

kompetitif interaksi antara ANT dengan Bcl2. Pada akhirnya ikatan antara Bcl2 dengan

salah

satu

mekanisme

survival

yang

Gambar 3. Inhibisi apoptosis sel oleh protein HSP 90. Inhibisi apoptosis sel oleh protein HSP 90 terjadi melalui inaktivasi PTPC melalui ikatan antara HSP90 dengan TRAP1 dan CYPD intramitokondrial serta inhibisi protein proapoptosis intrasitoplasmik (HSP : Heat Stroke Protein, TRAP : Tumour Necrosis Factor Reseptor-Associated Protein-1, CYPD : Cyclopidine).1

ANT akan mengakibatkan inaktivasi PTPC.1 Protein

kanker

dalam

anti-

respon apoptosis sel. Pada keadaan ini, sel

apoptosis. Inaktivasi PTPC terjadi melalui

kanker mengarahkan metabolisme produksi

dan

berperan

sel

memproduksi energi dan menghindar dari

PTPC

90

oleh

dalam

inaktivasi

HSP

digunakan

mekanisme


energidari

oksidatif

menjadi

dalam metabolic reproggramming sel tumor

Fosforilasi

oksidatif

adalah protein Hipoxia Induced Factor1

mampu menghasilkan banyak ATP dengan

(HIF1). Pada sel tumor HIF1 teraktivasi tidak

jumlah senyawa ROS yang rendah. Salah satu

hanya pada kondisi hipoksia (supresi pada

alasan sel kanker untuk menghindar dari

proses fosforilasi oksidatif dan akumulasi

fosforilasi

adalah

substrat siklus krebs), tetapi juga dalam

terdapatnya ROS. Akumulasi ROS yang

kondisi oksigen yang adekuat. HIF-1 akan

tinggi

terjadinya

meningkatkan aktivasi LactateDehidrogenase

apotosis sel. Selain dari pada itu, terdapatnya

(LDH) dan Piruvat Dehidrogenase Kinase

kadar asam (H+) yang tinggi pada glikolisis

(PDK). LDH akan merubah piruvat menjadi

aerobik

mempertahankan

laktat, sedangkan PDK akan menghambat

transmembran potensial mitokondria agar

Piruvate Dehidrogenase (PDH) sehingga

tetap tinggi sehingga akan

terjadi supresi siklus krebs dan fosforilasi

glikolisis

fosforilasi anaerob.

oksidatif

mampu

tersebut

menginduksi

mampu

mempertahankan inaktivasi PTPC.1,2,3

oksidatif (Gambar 4).3 TERAPI KANKER DENGAN TARGET

Salah satu faktor yang berperan penting

MITOKONDRIA

Gambar 4. Metabolic reprogramming pada sel kanker. Aktivasi HIF1 akan meningkatkan glikolisis anaerobik (pembentukan laktat) serta menghambat proses pembentukan energi melalui jalur fosforilasi oksidatif.3


Dewasa ini, penelitian terapi kanker

target spesifik yang banyak diteliti. Beberapa

dikembangkan tidak hanya agar bersifat sel

terapi tersebut tidak hanya dalam tahap uji

spesifik saja, tetapi juga bersifat target

preklinis saja, namun beberapa terapi telah

spesifik. Mitokondria merupakan salah satu

masuk dalam uji klinis tahap 3 (Tabel 1).5

Tabel 1. Terapi MOMPS inducers pada uji preklinis dan klinis.5


Tabel 2. Mekanisme aksi terapi kanker dengan target mitokondria1

Mekanisme aksi apoptosis sel kanker


pada terapi kanker dengan target mitokondria

cepat terakumulasi pada mitokondria sel

adalah melalui aktivasi MOMPS. Aktivasi ini

kanker.1

dapat diinduksi oleh aktivasi PTPC melalui

Salah satu jenis DLCs yang poten pada

modulasi aktivitas protein proapoptosis Bcl2,

terapi kanker adalah Triphenylphosphonium

modulasi VDAC dan ANT, serta inhibisi

(TPP) kation. Konjugasi antara TPP kation

protein HSP 90. Selain itu aktivasi MOMPS

dengan probe kimiawiataupun dengan drug

juga dapat diinduksi melalui inhibisi glikolisis

delivery

anaerob serta meregulasi produksi ROS

liposoms telah banyak digunakan untuk

dengan mengarahkan proses pembentukan

meningkatkan

energi melalui jalur fosforilasi oksidatif

mitokondria. Penelitian menunjukkan bahwa

1

(Tabel 2).

carier

seperti

spesifitas

dendimers

terapi

dan

pada

TPP yang dilabel dengan analog vitamin E (Mito VES) mampu menginduksi apoptosis sel kanker serta menghambat terjadinya

TERAPI KANKER DENGAN DLCs Mekanisme lain yang dipergunakan dalam

terapi

mitokondria

kanker

adalah

dengan

dengan

angiogenesis.6

target

Shabaik et al. (2013) mengatakan

Delocalized

bahwa TP421 yang merupakan salah satu

Lipofilic Cations (DLCs). Prinsip

yang

model

novel

TPP

salt

memiliki

efek

digunakan pada metode ini adalah dengan

sitotoksisitas sel kanker yang poten. Efek

menggunakan karakteristik alamiah tingginya

sitotoksisitas TP421 bersifat selektif dengan

muatan negatif pada matriks mitokondria sel

onset yang singkat dan IC50 yang rendah.

kanker dibandingkan dengan sel normal. Oleh

Senyawa ini juga mengakibatkan terjadinya

karena tingginya muatan negatif tersebut,

cell cyle arrest pada fase G0 dan G1,

maka pemberian substransi yang bersifat

sehingga menekan pertumbuhan koloni sel

lipofilik yang bermuatan positif (kation) akan

kanker.6


Mekanisme

sitotoksisitas

TP421

Akumulasi ROS pada sitoplasmaakan

terutama disebabkan oleh tingginya lokalisasi

mengakibatkan aktivasi jalur stress oksidatif

pada mitokondria. Pada mitokondria TP421

dan inhibisi autofagi. Aktivasi jalur stress

mengakibatkan gangguan pada fosforilasi

oksidatif terjadi melalui aktivasi jalur JNK, p-

oksidatif serta meningkatkan produksi ROS

38 dan ERK. Aktivasi jalur tersebut akan

intramitokondrial

mengakibatkan

maupun

intrasitosol.

Tingginya kadar ROS intramitokondrial akan

inhibisi

autofagi

melalui

down regulasi upstream pathway autofagi.

Gambar 5. Inhibisi autophagy oleh aktivasi jalur stress oksidatif. Kadar ROS yang tinggi akan menginduksi JNK, ERK yang akan menginhibisi upstream pathway autophagy.7

meningkatkan apoptosis

dan

pelepasan intrasitosolik.6

MOMPS, kerusakan protein

menginduksi DNA

melalui

pro-apoptosis

Selain itu TP421 juga mengakibatkan inhibisi protein Beclin yang merupakan protein efektor autofagi (Gambar 5).6,7 TP421 mampu menghambat terjadinya migrasi sel tumor. Mekanisme tersebut terjadi


melalui inhibisi jalur Src-FAK dan juga

berdasarkan target spesifik (mitokondria).

Smad. Selain memfasilitasi migrasi, jalur Src-

Melihat potensi unik tersebut, terapi sel

FAK juga berperan penting dalam adhesi dan

kanker berdasarkan target spesifik merupakan

metastasis. Oleh potensi TP 421 yang poten

upaya yang menjanjikan dengan efek yang

pada sel kanker, penelitian lebih lanjut

minimal pada sel yang normal.

diperlukan untuk mengembangkan senyawa ini baik dalam riset dasar maupun lanjut.6

DAFTAR PUSTAKA

KESIMPULAN Sel

kanker

memiliki

merupakan

kemampuan

sel

yang

survival

yang

tinggi.Salah satu mekanisme survival yang dilakukan oleh sel kanker adalah melalui modulasi mitokondria. Mekanisme modulasi mitokondria

oleh

sel

kanker

untuk

menghindari respon apoptosis sel, terjadi melalui stabilisasi permeabilitas mitokondria serta

melalui

reprogramming.

proses

metabolic

Konsekuensi

lain

dari

kondisi ini adalah tingginya muatan negatif pada

matriks

dibandingkan

mitokondria dengan

sel sel

kanker normal.

Karakteristik unik ini dikembangkan sebagai salah satu prinsip terapi terapi kanker

1. Fulda S, Galuzzi L, Kroemer G. Targeting mitochondria for cancer therapy. Nature Review. 2010.9 : 447-461. 2. Gogvadze V. Targeting mitochondria in fighting cancer. Current Pharmaceutical Design. 2011.17 : 1-10. 3. Gogvadze V, Orrenius S, Zhivotovsky B. Mitochondria in cancer cells : what is so special about them?. Elsevier. 2008.18(4) : 165-175. 4. Haupt S, Berger M, Goldberg Z, Haupt Y. Apoptosis–the p53 network.Cell Science. 2003.116: 4077-4085. 5. Galuzzi L, MorselliE, KeppO, Tajeddine, N, Kroemer G. Targeting p53 to mitochondria for cancer therapy. Cell Cycle. 2008.7(13) : 19491955. 6. Shabaik YH, Millard M, Neamati N. Mechanistic evaluation of a novel small molecule targeting mitochondria in pancreatic cancer cells. Plos One.2013.8(1) : e54346. 7. Kongara S, karantzaV. The interplay between autophagy and ROS in tumorigenesis. Frontier in Molecular and Selluler Oncology. 2012.2 : 1-13.

MITOKONDRIA SEBAGAI TARGET TERAPI KANKER

Recommend Documents