IDENTIFIKASI DAN MANAJEMEN INTERAKSI OBAT SUHARJONO DEP FARMASI KLINIS / KETUA PROGRAM S2 FARMASI KLINIK FAKULTAS FARMAS UNAIR WORKSHOP DRUG INTERACTION, SURABAYA 28-29 JANUARI 2017
Email :
[email protected] HP.08121733877 Fb Suharjono Pharmacist 1
POLIFARMASI • • • •
Obat yang diberikan > 1 Multi diseases Dokter yang meresepkan > 1 Px / keluarga menggunakan obat lain juga • Campuran beberapa obat dalam satu sediaan
1
Akibat polifarmasi • Merugikan • Menguntungkan • Sering bermakna klinik
MEKANISME INTERAKSI • Farmasetika (Pengendapan, basah, OTT) • Farmakokinetika (ADME) • Farmakodinamika • Metabolisme : • Induksi : butuh waktu 2-3 minggu • Inhibisi : butuh waktu bbp hari • (McCarthy dan Kockler, 2009)
2
IDENTIFIKASI INTERAKSI OBAT • Sifat fisika kimia obat (basa, asam, higroskopis, kelarutan, warna berubah) • Reaksi kimia (terbentuk kompleks, khelat) • Pengaruh pH saluran cerna, saluran kemih • Mengetahui sifat farmakokinetika (ADME) / farmakodinamika obat • (obat inhibitor dan induser)
SIFAT FISIKA KIMIA OBAT • Terutama untuk obat tidak tercampurkan (OTT) sebelum obat • Diberikan pada Px • Contoh : IV Admixures, Obat menjadi lembab dalam puyer, system emulsinya pecah dll
3
REAKSI KIMIA • Terbentuk kompleks / khelat yang sulit diabsorpsi : Tetrasiklin / Fluorokuinolon dengan obat Mengandung Fe, Al, Mg, Ca, Antasida, Atapulgit, Sukralfat
PENGARUH pH SALURAN CERNA
• Obat golongan H2 bloker, PPI, Antasida merubah pH lambung sehingga dapat mempengaruhi disolusi obat lainnya
4
Farmakokinetika • Absorpsi : Pengosongan lambung lebih cepat oleh obat prokinetik atau lebih lambat oleh obat antikholinergik • Distribusi : Obat yang ikatan protein tinggi dan rentang terapi sempit dapat didesak ikatan proteinnya sehingga kadar obat bebas jadi melonjak • Metabolisme : Jalur enzim yang digunakan sama, sehingga terjadi kompetisi, induksi ataupun inhibisi (CYP450) • Ekskresi : Golongan Penisilin + Probenesid, kadar dalam saluran kemih >>
Farmakodinamika • Kerja obat bisa bersifat : • Aditif (sedative / hipnotika + alcohol) • Sinergis (kombinasi tetap OAT, ARV, Antibiotik dll) • Antagonis (beta bloker dengan beta agonis inhalasi)
5
INTERAKSI OBAT JALUR METABOLISME • • • • •
Sebagian besar obat bersifat lipofil Jalur metabolisme obat : Fase – 1 : Oksidasi, reduksi, hidrolisis Melibatkan CYP450 Fase - 2 : Konjugasi dengan glukuronat, sulfat, merkapturat, asetat • Yang menjadi penentu adalah kesamaan isoform/ isoenzim CYP450
CYP450 • Tersebar di seluruh jaringan di bagian endoplasmic reticulum halus (Smooth Endoplasmic Reticulum) • Hati (Liver), major • Extra hepatic (GIT, otak, ginjal dll)
6
7
MIKROSOM LIVER (CYP450>>>) • Terdapat macam-macam isoform CYP450 • Satu obat bisa dimetabolisme oleh berbagai jenis isoform CYP450 • Sifat fisika kimia obat ada hubungan dengan struktur molekul isoform CYP450 (Lewis, 1999)
IKATAN CYP450 • Paling kuat dengan gas karbon monoksida (CO) -> Panjang gelombang 450 nm • Atom Fe (besi) dalam cincin porfirin CYP450 juga bisa membentuk kompleks dengan obat-obat yang punya • Inti imidazole (Simetidin, Levofloksasin, Ketokonazol derivate, antibiotic makrolida, Antiretrovial) sehingga bila terbentuk kompleks , CYP450 bebas <<
8
Cytochrome P450 = CYP450
LEWIS, 2002
9
Obat – Obat bila diberikan • Bersifat inhibitor terhadap metabolisme obat lain : yang akan merubah parameter farmakokinetik : t1/2, AUC, Cl, Cmax meningkat • Bersifat induser karena akan meningkatkan ekspresi CYP450 sehingga menjadi meningkat jumlah CYP450, metabolisme obat lebih cepat yang akan merubah t1/2, AUC, Cl, Cmax menurun (Rifampisin, Fenitoin, Fenobarbital, Karbamzepin, Rokok)
10
PERBEDAAN INDUKSI - INHIBISI INDUKSI : JUMLAH CYP450 AKTIF MENINGKAT KRN ADA BIOSINTESIS METABOLISME OBAT LBH CEPAT T1/2 TURUN, AUC TURUN, CLEARANCE NAIK DOA MENURUN TETAPAN ABSORPSI TETAP, C MAX TURUN INHIBISI JUMLAH CYP450 AKTIF MENURUN KRN TER BENTUK KOMPLEKS CYP450-OBAT YG TDK AKTIF METABOLISME OBAT LEBIH LAMBAT T1/2 MENINGKAT, AUC NAIK, CLEARANCE TURUN TETAPAN ABSORPSI TETAP, C MAX NAIK
11
KEKUATAN OBAT INHIBITOR DAN INDUSER CYP450
Karalliede et al 2016
POLIFARMASI HARUS HATI-HATI • Px Geriatri, Pediatri, Hamil • Px gangguan fungsi hati, ginjal, jantung
12
BEBERAPA CONTOH INTERAKSI OBAT • Warfarin – NSAID, Sulfonilureableeding • Klopidogrel – Omeprazol, efek antiplatelet berkurang restenosis • Rifampisin – Hormon estrogen pilKB turun kadarnya • Fenitoin – efek obat sedative menurun • Itrakonazol – Siklosporin – ESO siklosporin lebih nefrotoksik
MANAJEMEN INTERAKSI OBAT • Cek kemungkinan ada tambahan obat • Identifikasi obat yang potent berinteraksi dari golongan inhibitor atau induser • Cek Berapa besar dosis, lama penggunaan, rute pemakaian • Hati – hati untuk pasien geriatri, anak anak, ibu hamil, gangguan liver, ginjal, jantung • Cek Obat punya rentang terapi sempit • Cek obat OTC, complementary, alcohol, rokok yang mungkin juga digunakan Px • (McCarthy dan Kockler, 2009)
13
Makna Klinik Interaksi Obat • Ada cara menilai Makna Klinik Interaksi obat dengan Drug Interaction Probability Scale (DIPS) berdasar Naranjo score : • - Highly probable > 8 • - Probable 5-8 • - Possible 2-4 • - Doubtful <2 • (McCarthy dan Kockler, 2009)
STUDI INTERAKSI OBAT • Dipelajari perubahan Farmakokinetika obat • Secara Invivo Dua Atau 3 Obat Diteliti Perubahan Parameter Farmakokinetikanya Pada Hewan Coba, Manusia Sehat atau Penderita Menggunakan Data Darah, Urin
14
LANJUTAN • Secara In-vitro Menggunakan Mikrosom, Hepatosit, Sitosol Sehingga akan tahu Isoform CYP 450 yang sama Sekarang banyak menggunakan li ver donor manusia
Mengamati Efek Farmakodinamik • Pemeriksaan Fisik- Laboratorik: • Tekanan darah, denyut nadi, respiration rate, bleeding, kaku otot, efek mengantuk • gula darah, serum kreatinin, SGOT, SGPT, INR, hiperkalemia / hipokalemia, irama jantung • Dlsbnya
15
REFERENSI UNTUK INTERAKSI OBAT • • • • • • •
BUKU STANDAR : Stockley Drug Interaction Evaluation Drug Ingteraction Drug Interaction Facts Drug Information Handbook AHFS Martindale
JURNAL JURNAL DAN WEBSITE • • • • • • • •
Farmakokinetik Farmakologi Klinik Pubmed Pubmed Central Highwire Springer Science Direct Dll
16
SOFTWARE
• Uptodate • Clinical Key • Micromedex • Medscape (Checker – Harus Hati-hati) • MIMS
REFERENSI OBAT STANDARD
17
Peran Farmasi Klinik • Mengidentifikasi interaksi obat • Mencegah interaksi obat • Menyelesaikan masalah interaksi obat
18
