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PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL
Protocolo diagnóstico de las anemias hemolíticas M.J. García Rodrígueza, E. Rodrigo Álvareza, M. Morado Ariasa y F. Hernández Navarroa,b a
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. Madrid. bUniversidad Autónoma de Madrid. Tres Cantos. Madrid.
Concepto
TABLA 1
La hemólisis es consecuencia de una alteración intrínseca o extrínseca al hematíe, que implica la disminución de la vida media eritrocitaria. La consecuencia de la hemólisis será el aumento de la eritropoyesis (hasta 6-8 veces) con el objetivo de compensar la anemia (hemólisis compensada). El acortamiento de la vida media eritrocitaria puede evaluarse de forma directa mediante el marcaje de los hematíes con isótopos radiactivos, si bien en la práctica clínica, junto a determinadas manifestaciones clínicas (tabla 1), se evalúa de forma indirecta a través de una serie de alteraciones biológicas que permiten poner de manifiesto la existencia de hemólisis (síndrome hemolítico)1. Por tanto, en el proceso diagnóstico de las anemias hemolíticas debemos responder a tres cuestiones fundamentales, respecto a:
Hemólisis intensa
Manifestaciones clínicas del síndrome hemolítico crónico
Complicaciones por hipoxia crónica Retraso desarrollo óseo Retraso desarrollo gonadal Úlceras maleolares Complicaciones por aumento de eritropoyesis Deformaciones óseas (craneofaciales) Expansiones óseas Hiperconsumo de ácido fólico Hemocromatosis (aumento de absorción de hierro) Hemólisis moderada, discreta Complicaciones por hipercatabolismo de hemoglobina Litiasis biliar Complicaciones por hiperesplenismo Leucopenia, trombopenia Crisis hemolítica Complicaciones infecciosas (parvovirus B19)
La anemia, ¿es una anemia hemolítica? Es necesario demostrar el aumento de la destrucción eritrocitaria junto con el aumento de la eritropoyesis como mecanismo de compensación. Los signos indirectos del aumento de la destrucción eritrocitaria son el aumento de bilirrubina, a expensas de la bilirrubina indirecta o no conjugada (ictericia acolúrica), el aumento de lactatodeshidrogenasa (LDH), la disminución de haptoglobina y hemopexina y, dependiendo de la intensidad de la hemólisis, la hemoglobinemia y hemoglobinuria con hemosiderinuria. La anemia suele ser normocítica y normocrómica, con aumento de los reticulocitos en sangre periférica y la presencia de eritroblastos policromatófilos (normoblastos). En la médula ósea se confirmará la hiperplasia eritroide.
La hemólisis, ¿es extravascular o intravascular? La hemólisis extravascular es la exacerbación del mecanismo normal de eliminación de los hematíes, por lo que suelen aparecer manifestaciones clínicas de hemólisis crónica (tabla 1) y esplenomegalia, junto con aumento de urobilinógeno en orina (orina de color pardo). Por el contrario, en la hemólisis intravascular la destrucción se produce dentro de los vasos, por lo que de forma característica aparece hemoglobinuria (orina de color rojo) y hemosiderinuria, junto con
Aplasia, eritroblastopenia
datos clínicos de hemólisis aguda (fiebre, malestar general, dolor abdominal, etc.).
La anemia hemolítica, ¿cuál es su causa? Como primer paso diagnóstico se deben diferenciar las anemias hemolíticas de origen inmunológico de aquellas anemias hemolíticas no inmunológicas.
Anemias hemolíticas de origen inmunológico Prueba de antiglobulina o de Coombs La prueba de antiglobulina o test de Coombs (directo o indirecto) es la primera prueba diagnóstica a realizar para establecer la etiología de la hemólisis. Permite clasificar las anemias hemolíticas en inmunológicas y no inmunológicas1. El test de Coombs directo permite identificar la presencia de anticuerpos en la superficie de los hematíes del paMedicine. 2008;10(20):1371-4
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Anemia con datos de hemólisis: Test de Coombs
↑ B, LDH, reticulocitos, ↓ haptoglobina
Negativo
Positivo
Anemias hemolíticas de origen no inmunológico
Anemias hemolíticas de origen inmunológico
Aloanticuerpos
EHRN
Reacción postransfusional
Autoanticuerpos
Calientes - Infección - Autoinmune - SLPc
Fríos - Infección - SLPc
Inmunomedicamentosa
A frigore (anticuerpo bifásico de Donath-Landsteiner) Infección
PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL
Fig. 1.
Protocolo diagnóstico de las anemias hemolíticas de origen inmunológico.
B: bilirrubina; EHRN: enfermedad hemolítica del recién nacido; LDH: enzima lactatodeshidrogenasa; SLPc: síndrome linfoproliferativo crónico.
ciente. Para ello, se enfrentan hematíes lavados del paciente con gammaglobulina humana poliespecífica y monoespecífica. Una prueba de antiglobulina directa positiva puede ser consecuencia de la presencia de anticuerpos frente a antígenos propios (autoanticuerpos) en la anemia hemolítica autoinmune, puede ser mediada por fármacos como la penicilina, fenacetina o alfa-metildopa o puede ser consecuencia de aloanticuerpos frente a antígenos “extraños” (ausentes en el paciente) en las reacciones hemolíticas transfusionales o la enfermedad hemolítica perinatal (fig. 1)2. El test de Coombs indirecto permite identificar la presencia de anticuerpos antieritrocitarios en el suero del paciente; para ello se enfrentará a hematíes con perfil antigénico conocido. Esta prueba es útil para identificar los aloanticuerpos implicados en las reacciones hemolíticas transfusionales y en la enfermedad hemolítica perinatal. El resultado será negativo en caso de anemia hemolítica autoinmune2.
Anemias hemolíticas de origen no inmunológico Extensión de sangre periférica La observación al microscopio del frotis manual de sangre periférica aporta información importante de manera inmediata acerca de la etiología del proceso. Su estudio es obligado ante cualquier síndrome anémico, pero es en el caso de las 1372
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anemias hemolíticas de origen no inmunológico donde esta prueba puede ofrecer mayor información, ya que determinadas alteraciones de la morfología eritrocitaria sugieren de forma más o menos específica ciertas patologías. Además, nos aporta información importante sobre el resto de las líneas hematopoyéticas1. Morfología eritrocitaria normal Las principales causas de hemólisis con morfología eritrocitaria normal son las hepatopatías agudas, el hiperesplenismo y la hemoglobinuria paroxística nocturna (fig. 2). Morfología anormal Anemias hemolíticas congénitas. En los casos de frotis patológico e historia familiar compatible, la causa más probable será una anemia hemolítica de tipo congénito. Dependiendo de cuál sea el defecto genético se clasifican en membranopatías, hemoglobinopatías y enzimopatías. Darán lugar a una anemia hemolítica de intensidad variable que en ocasiones puede agravarse o desencadenarse ante determinados factores predisponentes. En todos los casos, el diagnóstico definitivo de las anemias hemolíticas congénitas se establece con la demostración de la alteración genética mediante técnicas de biología molecular, pero determinadas alteraciones en el frotis de sangre periférica nos pueden ayudar en su diagnóstico (fig. 2). Las membranopatías se caracterizan por la deficiencia congénita de una de las proteínas de membrana, que condiciona la alteración de la forma del hematíe, que puede ser
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Anemia con datos de hemólisis: Test de Coombs
↑ B, LDH, reticulocitos, ↓ haptoglobina
Negativo
Anemias hemolíticas de origen no inmunológico
Frotis manual Hepatopatía Hiperesplenismo
Normal
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Patológico
Historia familiar
No
Tóxicos (plomo, arsénico) Venenos serpientes
Metabolopatía (enf. de Wilson, hepatopatía, síndrome de Zieve, insuficiencia renal
Sí
Infección (Plasmodium, Babesia, Clostridium)
Anemia hemolítica congénita
Esquistocitos
Hemoglobinopatías
Enzimopatías
Membranopatías
Electroforesis, cuantificación Hb Pruebas de solubilidad, falciformación Afinidad por el oxígeno y estabilidad térmica
Cuerpos de Heinz Punteado basófilo Cuantificación enzimática
Pruebas de fragilidad osmótica
Vaso grande: valvulopatía Hemólisis mecánica Vaso pequeño: microangiopatía trombótica (PTT, SHU, HELLP, CID, ciclosporina A, mitomicina C)
Estructurales
Talasemias
DG6PDH
Déficit P5N
Hemoglobinopatías talasémicas
PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL
Fig. 2.
Protocolo diagnóstico de las anemias hemolíticas no inmunológicas.
B: bilirrubina; CID: coagulación intravascular diseminada; DG6PDH: déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa; Hb: hemoglobina; LDH: enzima lactatodeshidrogenasa; P5N: pirimidina 5-nucleotidasa; PTT: púrpura trombocitopénica trombótica; SHU: síndrome hemolítico urémico.
más o menos específica de esta patología: esferocitos en la esferocitosis congénita y eliptocitos en la eliptocitosis congénita. Las pruebas de fragilidad osmótica ponen de manifiesto la hemólisis, como consecuencia de la disminución de la resistencia al paso de agua a su interior. También resultan útiles para su diagnóstico la electroforesis de proteínas de membrana y la citometría de flujo3.
Las hemoglobinopatías se producen por la alteración de la síntesis de hemoglobina, ya sea en su estructura (hemoglobinopatías estructurales) o en su cantidad (talasemias) o ambas (hemoglobinopatías talasémicas). Pueden cursar con una alteración de su movilidad electroforética, su afinidad por el oxígeno, su estabilidad química o su capacidad para mantener el hierro en estado reducido. La anemia falciforme Medicine. 2008;10(20):1371-4
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)
o hemoglobinopatía S cursa con una alteración específica de la morfología eritrocitaria (drepanocitos). En la hemoglobinopatía C podemos encontrar codocitos con cristales intraeritrocitarios y las talasemias cursan con alteraciones inespecíficas de la morfología eritrocitaria, aunque suele ser común en ellas una historia familiar de microcitosis, generalmente tratada como una ferropenia sin respuesta3. Para su diagnóstico son útiles el estudio electroforético, la cuantificación de hemoglobinas y las pruebas de solubilidad y falciformación, estabilidad molecular, afinidad por el oxígeno y estabilidad térmica. Las enzimopatías se producen como consecuencia de la alteración congénita de cualquiera de las enzimas que intervienen en el metabolismo energético del hematíe. En ocasiones podrán observarse alteraciones en el frotis manual, como la presencia de cuerpos de Heinz en la deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, aunque el diagnóstico se basa en la medición de la actividad enzimática3. Anemias hemolíticas secundarias a la exposición a tóxicos y venenos de serpientes y las metabolopatías crónicas. En algunos procesos infecciosos, como candidiasis, paludismo, babesiosis e infección por Clostridium, puede observarse en el frotis el microorganismo implicado. Anemia hemolítica microangiopática. Es un proceso caracterizado por la formación de agregados plaquetarios intravasculares que provocan la disminución del flujo sanguíneo, con la aparición de complicaciones isquémicas a nivel
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renal y neurológico, trombocitopenia de consumo y anemia hemolítica debido a la destrucción de los hematíes a su paso. En el frotis manual podremos observar esquistocitos, debido a la fragmentación eritrocitaria. Las principales causas de microangiopatía trombótica son la púrpura trombocitopénica trombótica, el síndrome hemolítico urémico y el síndrome de HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets). Otras causas menos frecuentes serán las asociadas a fármacos como la mitomicina C o ciclosporina y la relacionada con el trasplante de progenitores hematopoyéticos1. Existe otra forma de hemólisis mecánica llamada de vaso grande que se produce como consecuencia del paso de los hematíes a través de válvulas cardíacas y otros dispositivos artificiales.
Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología 1. •• Vivens Corrons JL. Anemias hemolíticas: aspectos generales. ✔ En: Sans-Sabrafen J, Besses Raebbel C, Vives Corrons JL, editores. Hematología clínica. 5ª ed. Madrid: Elsevier; 2006. p. 187.
2. Gehrs BC, Friedberg RC. Autoimmune hemolytic anaemia. Am J Hema✔ tol. 2002;69:258-71. 3. • Mahmood S, Rees D. Diagnosis and management of congenital ✔ haemolytic anaemia. Clin Med. 2007;7:625-9.
