INFEKSI HUMAN PAPILLOMA VIRUS DENGAN PERUBAHAN SITOLOGI SERVIKS PADA IBU HAMIL
HUMAN PAPILLOMA VIRUS INFECTION WITH THE CHANGE OF CERVICAL CYTOLOGY AMONG PREGNANT WOMEN
HaswanNawir, Syahrul Rauf dan Mardiah Tahir Bagian Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin
AlamatKorespondensi : HaswanNawir BagianObstetridanGinekologi FakultasKedokteran UniversitasHasanuddin Makassar HP: (0411)2015779, 085299766010
Abstrak Diduga ada hubungan antaraHuman Papiloma Virus tipe 16 dan 18 dengan perubahan sitologi serviks pada ibu hamil. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan Human Papiloma Virus tipe 16 dan 18 dengan perubahan sitologi serviks pada ibu hamil. Penelitian ini dilaksanakan di RSWS dan rumah sakit jejaring dan diperoleh 30 sampel. Semua sampel adalah ibu hamil trimester ke-3. Analisis statistik menggunakan uji Chi square dan uji T-tidak berpasangan.Hasil penelitian menunjukkan bahwa usia sampel berkisar 18 – 39 tahun dengan reata 29,4 tahun. Usia pertamakali melakukan hubungan seksual adalah 17 – 30 tahun dengan reata 24,9 tahun. Tingkat pendidikan subjek penelitian umumnya SMA (80%). Hasil analisis HPV menunjukkkan bahwa tidak ada hubungan yang signifikan antara HPVtipe 16 (p= 0,126) juga HPV tipe 18 (p=0,393) terhadap perubahan sitologi pada serviks ibu hamil.Sedangkan usia subjek yang mengalami perubahan sitologi serviks berusia lebih tua dengan rerata 32,5 tahun sedangkan yang mengalami perubahan sitologi serviks lebih muda dengan rerata usia 27,6 tahun (P=0,018).Dapatdisimpulkanbahwa HPV tipe 16 dan 18 tidak berpengaruh secara langsung tehadap perubahan sitologi serviks uteri (p>0,05) sedangkan usia subjek yang mengalami perubahan sitologi serviks uteri berbeda bermakna (p<0,05) dengan yang tidak. Kata kunci: Human Papilloma Virus, Sitologi serviks berbasis cairan
Abstract It is suggested that there is a relationship between Human Papilloma Virus type 16 and 18 and the changes of cervical cytology among pregnant women. This research is aims to know the relationship between Human Papilloma Virus type 16 and 18 and the changes of its cervical cytology among pregnant women The research is conducted in Wahidin Sudirohusodo Hospital and its teaching hospital’s network. The samples are pregnant women in the 3rd trimester. The statistical analysis of the research is using Chi-Square and Independent T-Test.The result of this study show that the age of the samples about 18-39 years old with an average of 29,4 years old. The sample’s first age of sexual intercourse is about 17-30 years old, with an average of 24,9 years old. The educational level of the samples is Senior High School with an average of 80 %. The statistical analysis shows that there is no significant association between HPV type 16 (P 0.126), type 18 (0.393) and the cervical cytological changes among pregnant women. On the other hand, the cervical cytological changes among the elder is in average of 32,5 years old, while the younger who have cervical cytological changes is in average of 27,6 years old (P=0.018).From this research, it can be concluded that HPV type 16 and type 18 have no direct association with the changes of cervical cytology (P>0.05), while the age of the samples who has cervical cytological changes is significantly different (P<0.05) in statistics with their counterpart. Key Words: Human Papilloma Virus, Cervical liquidbased cytology
PENDAHULUAN Kanker serviks menduduki urutan pertama dari sepuluh kanker terbanyak pada perempuan dengan jumlah 2254 kasus atau 15,61% dari 11 senter tahun 2002 menurut Badan Registrasi Kanker Perhimpunan Dokter Spesialis Patologi Indonesia. Berdasarkan data Globocan tahun 2002, kanker serviks Indonesia tercatat menempati urutan kedua tertinggi di dunia setelah Cina, ditemukan total 15.050 kasus dengan kematian 7.566 kasus. Sementara di Cina ditemukan total 45.689 kasus dengan kematian 25.561 kasus. Selain itu ditemukan lebih dari 90 % perempuan di Asia Selatan dan di dalamnya termasuk India, Indonesia, Filipina dan Thailand terinfeksi oleh Human Papilloma Virus (HPV) tipe 16 dan 18, berdasarkan hasil studi internasional kepada 1050 perempuan penderita kanker serviks dari 22 negara (Suardi, 2011). Berdasarkan penelitian dan bukti ginekologi tersebut, infeksi Human Papiloma Virus merupakan penyebab utama dari sebagian besar kasus kanker serviks uteri. HPV ditemukan 90 – 95% pada karsinoma sel skuamosa serviks. Infeksi HPV pada pasien dengan penyakit menular seksual meningkatkan risiko terjadinya kanker serviks uteri, juga hubungan seksual pertama kali pada usia muda, berganti-ganti pasangan seks, sosial ekonomi rendah dan merokok merupakan faktor risiko tinggi terjadinya kanker serviks uteri (Takakuwa, 2006). Hasil sitologi wanita hamil normal ditemukan 28% DNA-HPV dan hanya 12,5% pada kontrol wanita tidak hamil. Tingkat deteksi DNA-HPV meningkat dari 9% pada trimester pertama kehamilan hingga 28% pada trimester kedua, dan 33% pada trimester ketiga. Wanita hamil yang terinfeksi juga memiliki jumlah DNA HPV yang lebih besar dalam selnya. Pertumbuhan HPV juga distimulasi oleh estrogen dan glukokortikoid. Selanjutnya rasio T-penolong (T-helper) dan T-penekan (Tsupressor) menurun seiring usia kehamilan; penekanan mediasi sel imun diperkirakan berperan pada peningkatan prevalensi HPV selama kehamilan Pada HPV yang menyebabkan keganasan, protein yang berperan banyak adalah protein E6 dan E7 ORFs sangat penting dalam proses transformasi gen.
Hal ini dibuktikan dengan penemuan E6 dan E7 HPV tipe onkogenik tinggi seperti 16 dan 18 pada kultur jaringan sel yang telah mengalami proses transformasi invitro. E6 dan E7 selalu ditemukan pada kanker mulut rahim. Kenyataan ini menunjukkan peranan E6 dan E7 diperlukan untuk proses pembentukan kanker mulut rahim yaitu melalui interaksi dengan protein p53 dan retinoblastoma (Rb). Protein E6 mengikat p53 dan yang merupakan suatu gen supresor tumor sehingga sel kehilangan kemampuan untuk mengadakan apoptosis, sementara itu E7 berikatan dengan Rb sehingga sel kehilangan sistem kontrol untuk proses proliferasi sel itu sendiri. Protein E6 dan E7 pada HPV jenis yang risiko tinggi mempunyai daya ikat yang lebih besar terhadap p53 dan protein Rb, dibandingkan dengan HPV yang tergolong risiko rendah (Andrijono,2009). Setelah diketahui bahwa HPV sebagai penyebab utama kanker serviks uteri maka muncul perkembangan baru untuk mendeteksi HPV sebagai penapisan kanker serviks uteri. Oleh karena HPV tidak dapat ditumbuhkan pada biakan maka pemeriksaan DNA HPV dengan metode biologi molekuler merupakan cara yang akurat untuk mendeteksi infeksi HPV dan penentuan tipenya dengan PCR (Polymerase Chain Reaction). Banyak penelitian mengenai deteksi HPV tipe 16 dan 18 dengan berbagai teknik pemeriksaan dan berbagai komunitas, tetapi penelitian deteksi infeksi HPV tipe 16 dan 18 dan perubahan sitologi serviks pada. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui hubungan antara HPV tipe 16 dan 18 dengan perubahan sitologi serviks pada ibu hamil.
BAHAN DAN METODE PENELITIAN DesainPenelitian Penelitian ini merupakan studi cross-sectional study untuk mengetahui adanya hubungan mengetahui hubungan antara HPV tipe 16 dan 18 dengan perubahan sitologi serviks pada ibu hamil.
Lokasi Penelitian Penelitian ini dilaksanakan di beberapa jejaring Rumah Sakit Pendidikan Universitas Hasanuddin, Makassar. Sediaan yang telah diambil dari subyek dikirim ke laboratorium Mikrobiologi UNHAS dan laboratorium Prodia untuk selanjutnya dilakukan pemeriksaan sitologi berbasis cairan. Waktu penelitian dimulai pada Juli hingga Desember 2012. Populasi dan sampel penelitian Populasi pada penelitian ini adalah ibu hamil dengan usia kehamilan trimester III di jejaring Rumah Sakit Pendidikan Universitas Hasanuddin, Makassar. Sampel penelitian adalah ibu hamil dengan usia kehamilan trimester III yang diambil dari populasi terjangkau yang memenuhi kriteria penelitian.Cara Pengambilan sampel dilakukan secara consecutive random sampling, yaitu semua subjek yang datang dan memenuhi kriteria pemilihan sampel dimasukkan dalam penelitian sampai jumlah subjek yang diperlukan terpenuhi. Pengolahan Data Data yang terkumpul dan sudah dianalisa kemudian diolah dengan komputer yang menggunakan program SPSS for windows versi 16.
Metode
statistik yang dipakai adalah tabulasi data untuk menilaipresentasi hasil pemeriksaan HPV terhadapperubahan sitologi serviks, uji Chi-Square apabila memenuhi syarat normalitas atau Kolmogorov-Smirnov untuk menguji hipotesis penelitian. Hipotesis diterima jika nilai P > 0,05.
HASIL Karakteristik sampel Pada penelitian ini diperoleh 30 sampel. Tabel 1 menujukkan bahwa usia penderita berkisar 18 – 39 tahun dengan mean (rerata) 29,4 tahun. Usia pertama kali hubungan seksual antara 17 – 30 tahun dengan rerata 24,9 tahun. Tabel 2 menunjukkan bahwa tingkat pendidikan subyek penelitian pada umumnya (80%) SMA, hanya 10% SMP dan 10% S1. Pada umumnya (76,7%) IRT, hanya 23,3% PNS.
Perubahan sitologi serviks Tabel 3 menunjukkan bahwa tidak ada hubungan yang bermakna (p>0,05) antara HPV16 dengan perubahan sitologi serviks. Dari 4 orang yang mempunyai HPV16 positif, hanya 1 orang yang mengalami perubahan sitologi serviks, sedangkan 26 orang dengan HPV16 negatif justru ditemukan 18 orang telah mengalami perubahan sitologi serviks. Demikian juga HPV 18 dengan perubahan sitologi serviks tidak menunjukkan adanya hubungan yang bermakna (p>0,05). Dari 2 orang yang mempunyai HPV18 positif, semua mengalami perubahan sitologi serviks, sedangkan 28 orang dengan HPV 18 negatif juga lebih banyak ditemukan (17 orang) telah mengalami perubahan sitologi serviks. Tabel 4 menunjukkan bahwa usia subyek yang mengalami perubahan sitologi serviks berbeda bermakna (p<0,05) dengan usia subyek yang tidak mengalami perubahan sitologi serviks. Mereka yang tidak mengalami perubahan sitologi serviks berusia lebih tua dengan rerata 32,5 tahun, sedangkan yang mengalami perubahan sitologi serviks rerata usianya 27,6 tahun. Tidak ditemukan perbedaan usia pertama kali berhubungan seksual antara mereka yang mengalami perubahan dan tidak mengalami perubahan sitologi serviks.
PEMBAHASAN Berdasarkan penelitian sebelumnya yang mendapatkan tingkat deteksi HPV meningkat dari 9% pada trimester pertama hingga 28% pada trimester kedua dan 33% pada trimester ketiga, maka pada penelitian ini terbatas hanya meneliti seberapa besar tingkat deteksi HPV pada trimester ketiga dimana tingkat deteksi lebih tinggi. Mengingat penelitian ini akan membandingkan dengan perubahan sitologi, maka diharapkan pada usia kehamilan trimester ketiga akan nampak perubahan itu. Di samping itu untuk menghindari resiko infeksi pada usia kehamilan preterm dan kemungkinan terjadinya ketuban pecah dini. Kisaran usia penderita antara 18 – 39 tahun dengan rerata 24,9 tahun. Pada penelitian yang dilakukan oleh Xavier Castellsagué di RS Barcelona tentang infeksi HPV pada ibu hamil dan transmisi dari ibu ke bayi didapatkan prevalensi ibu hamil yang terinfeksi HPV tipe 16 sebesar 25,8% dan tipe 18 sebesar 6,1%
dengan jumlah sampel 143 pasien pada usia kehamilan 30 – 34 minggu dan kisaran usia ibu hamil antara 31 – 35 tahun sebesar 36%. Pada penelitian ini didapatkan kejadian infeksi HPV tipe 16 dan 18 pada ibu hamil masing-masing sebanyak 4 orang (13,3%) dan 2 orang (6,7%) . Bila dibandingkan dengan beberapa penelitian yang lain, didapatkan perbedaan prevalensi infeksi HPV DNA 16/18 pada tiap-tiap negara. Prevalensi HPV DNA 16 ditemukan antara 6,6%–35% pada epitel serviks uteri normal (Meanwell et al., 1987; Agorastos T, 1995) dan sebaliknya prevalensi HPV 18 didapatkan antara 1,3%–1,5%. (Lambropoulus, 1994) Penelitian yang dilakukan oleh Teresa Drudis, dari 169 ibu hamil yang diperiksa HPV DNA sebanyak 82 (48,5 %) positif. Distribusi HPV tipe 16 sebanyak 32,9 %, HPV tipe 18 sebanyak 7,3 %, HPV tipe 33 sebanyak 3,7%. Semakin tipisnya permukaan mukosa menjadikan mudahnya inokulasi virus dibandingkan pada daerah permukaan kulit yang mengandung keratin. Adanya defek/kerusakan pada fungsi perlindungan lapisan epitel basal (seperti trauma) menjadikan besarnya faktor predisposisi inokulasi bagi virus. Virus yang telah menginvasi lapisan sel basal epidermis akan berpenetrasi sehingga menyebabkan mikro abrasi mukosa. (Gib, 2011. Mediros, 2005) Rentang waktu inokulasi virus hingga menjadi vegetasi/lesi proliferative diestimasikan beberapa minggu hingga dapat mencapai setahun.Variasi rentang waktu inkubasi ini berdasarkan kemampuan untuk tumbuh dan berkembang dengan predileksi yang berbeda. Dalam sebuah studi retrospektif, pasien yang terinfeksi akibat kontak seksual memperlihatkan waktu inkubasi mulai 3 minggu hingga 8 bulan (dengan rata-rata waktu inkubasi 2,4 bulan). (Sarkola ME, 2009) Pada ibu hamil, sistem imunitas seluler kurang efektif mengatasi infeksi sehingga bila terinfeksi HPV lesi di genitalia sangat mudah berkembang dan berproliferasi. Selain itu kelembaban alat genitalia ibu hamil juga meningkat akibat pengaruh hormon ataupun adanya fluor albus hingga menjadikan semakin mudahnya proliferasi lesi. Area yang sering terkena yakni vulva, vagina, serviks, dan perineum. (Huppert z, 2006)
Pada penelitian ini menunjukkan bahwa usia subyek yang mengalami perubahan sitologi serviks berbeda bermakna (p<0,05) dengan usia subyek yang tidak mengalami perubahan sitologi serviks. Mereka yang tidak mengalami perubahan sitologi serviks berusia lebih tua dengan rerata 32,5 tahun, sedangkan yang mengalami perubahan sitologi serviks rerata usianya 27,6 tahun. Tidak ditemukan perbedaan usia pertama kali berhubungan seksual antara mereka yang mengalami perubahan dan tidak mengalami perubahan sitologi serviks. Pada penelitian ini didapatkan HPV tipe 16 positif sebanyak 4 sampel, dan dari 4 sampel yang positif ada 3 yang tidak mangalami perubahan sitologi serviks. Pada ketiga sampel ini kemungkinan terdeteksi pada fase infeksi virus fase laten. Pada infeksi virus fase laten, infeksi virus tidak menghasilkan virus yang infeksius. Pada saat ini yang terjadi adalah virus tidak berhasil melekat pada permukaan sel. Pada fase ini tidak ditemukan kelainan sitologi serviks dan virus gagal mengalami perkembangbiakan, HPV hanya dapat dideteksi dengan metode biomolekuler. Sedangkan pada fase infeksi virus produktif, terjadi pembentukan DNA virus membentuk DNA yang infeksius dan pada fase ini terjadi perubahan sitologi serviks. Dan dari 26 sampel dengan HPV 16 negatif justru ditemukan 18 orang telah mengalami perubahan sitologi serviks, hal ini kemungkinan ke 18 orang ini telah mengalami infeksi sekunder. Demikian juga pada tipe HPV 18, dari 2 sampel HPV 18 positif smua mengalami perubahan sitologi serviks, sedang HPV 18 negatif juga sebagian besar telah mengalami perubahan sitologi serviks, kemungkinan ini juga disebabkan oleh infeksi sekunder. Pada penelitian ini, sampel yang diambil tidak menyertakan pasien-pasien yang memiliki gejala karsinoma serviks sehingga meskipun ada sampel yang mempunyai kemungkinan tersebut, ia masih dalam fase awal dan belum menjadi karsinoma invasif dalam masa kehamilan.
KESIMPULAN DAN SARAN Infeksi HPV tipe 16 dan 18 menyebabkan perubahan sitologi serviks yang signifikan pada ibu hamil.Usia subyek yang mengalami perubahan sitologi serviks berbeda bermakna (p<0,05) dengan usia subyek yang tidak mengalami perubahan
sitologi.Perlu penelitian lebih lanjut untuk HPV tipe lainnya menggunakan teknik PCR ini pada trimester kehamilan yang lebih variatif dan dengan jumlah sampel yang lebih banyak.
DAFTAR PUSTAKA
Agorastos T, Bontis J, Lambropoulus AF, constantinidis TC, Nasioutziki M, Tagou C, Katsouyiannopoulus V. (1995). Epidemiology of Human Papillomavirus infection in Greek Asymtomatic women. Eur-Journal Cancer Prevention, April, 4 (2): pp 159-167. Andrijono. (2009). Kanker Serviks. Divisi Onkologi, Departemen ObstetriGinekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta. Gibb, RK., Martens MG. (2011). The impact of liquid-based cytology in decreasing the incidence of cervical cancer,Reviews in Obstetric& Gynecology S2 VOL. 4 SUPPL. 1 2011. Huppertz, B, Kadyrov M, Kingdom JC. (2006). Apoptosis and its role in the trophoblast. Am. J. Obstet. Gynecol. 195(1): 29-39. Lambropoulus AF, Agorastos T, Frangoulides EM, Tagou C, Karahaliou-R Bontis J, Dozi Vassiliades I, (1994). Detection of Human Papillomavirus using the Polymerase Chain Reaction and Typing for HPV 16 and 18 in the cervical smears. Journal Medical Virology. July, 43 (3): pp 228-230. Medeiros LR, Ethur AB, Hilgert JB et al. (2005). Vertical transmission of the human papillomavirus: a systematic quantitative review. Cad SaudePublica. 21(4): 1006-15 Meanwell, CA, Cox MF, Blackledge G, Maitland NJ, (1987). HPV 16 DNA in Normal and Malignant Cervical Neoplasia. The Lancet, Maret 26, pp 703707. Sarkola ME, Grénman SE, Rintala MAM, Syrjänen KJ, Syrjänen SM. (2009). Effect of Second Pregnancy on Maternal Carriage and Outcome of HighRisk Human Papillomavirus (HPV). Gynecol Obstet Invest 2009;67:208– 216. Suardi, D. (2011). Kolposkopi dan vaksin HPV. Dalam : Bandung controversies and consensus in obstetrics and gynecology. Bandung, hal 321-22. Takakuwa K, Mitsui T, Iwashita M et al. (2006). Studies on the prevalence of human papillomavirus in pregnant women in Japan. Perinat.Med.34(1): 77-9.
Tabel 1. Deskripsi usia dan usia pertama kali hubungan seksual Variabel
Minimal – Maksimal
Mean±SD
Usia(tahun)
18 – 39
29,4 ± 5,6
Usia pertama kali hubungan seksual (tahun)
17 – 30
24,9 ± 3,1
Tabel 2. Deskripsi pendidikan dan pekerjaan Variabel Pendidikan SD SMP SMA S1 Pekerjaan IRT PNS HPV Tipe 16 Tipe 18 Negatif
Jumlah (n) 0 3 24 3 23 7 4 2 25
Persen (%) 0,0% 10,0% 80,0% 10,0% 76,7% 23,3% 13,3% 6,7% 83,4%
Tabel 3. Hubungan HPV dengan perubahan sitologi serviks TIPE HPV HPV 16 Positif Negatif HPV 18 Positif Negatif
Perubahan Sitologi Serviks Positif Negatif Total
P
1 18
3 8
4 26
0,126
2 17
0 11
2 28
0,393
Tabel 4. Perbedaan usia berdasarkan perubahan sitologi serviks Variabel Usia (tahun) Usia pertama kali hubungan seks
Perubahan sitologi serviks Positif (n=19) Negatif (n=11) 27,6 ± 4,9 32,5 ± 5,5 24,4 ± 3,2
25,9 ± 2,8
P 0,018 0,194
