07/11/2016
METABOLISME LEMAK
1
07/11/2016
Pendahuluan Lipid yg tdpt dlm makanan sebagian besar berupa
lemak, shg metabolisme yg akan dibicarakan ini adalah metabolisme lemak Lemak adalah bentuk simpanan energi utama dlm tubuh Pencernaan lemak terjadi di dlm usus halus krn pd mulut & lambung tdk ada enzim lipase Lemak ditransfer ke hati Lemak beredar dalam darah dan ditransfer kejaringan ekstrahepatik Lemak digunakan sebagai energi cadangan
Sumber lemak : Makanan Biosintesis de novo Simpanan tubuh adiposit Masalah utama sifatnya tidak larut dalam air. Lemak diemulsi oleh garam empedu – disintesis oleh liver & disimpan dlm empedu mudah dicerna & diserap Transportasi membentuk kompleks dg protein lipoprotein
2
07/11/2016
Digesti, mobilisasi & transport lemak Lemak (triasil gliserol = TAG) yg msk ke tubuh akan
dicerna di dalam usus halus Garam2 empedu yg dikeluarkan oleh kantung empedu (gall baldder) terlebih dahulu akan mengemulsi lemak (yg relatif tdk larut dlm air) shg membentuk misel Misel akan dipecah oleh enzim lipase pankreas mjd gliserol & asam lemak.
Garam empedu terdiri dr asam empedu yg berasal dari kolesterol Garam empedu bersifat amfifatik mengemulsi lemak membentuk misel Lemak dipecah oleh lipase pankreas hasil?
3
07/11/2016
Digesti, mobilisasi & transport lemak Gliserol & asam lemak akan masuk ke sel mukosa usus halus Pd sel mukosa usus halus tjd sintesis kembali asam lemak & gliserol mjd lemak Lemak ini akan bergabung dg apoprotein, fosfolipid dan kolesterol membentuk kilomikron yg bersifat larut dlm darah Kilomikron ,merp suatu lipoprotein yg akan masuk dlm pembuluh darah & ikut dlm aliran darah
4
07/11/2016
Digesti, mobilisasi & transport lemak Kilomikron yg ikut dlm aliran darah ini kemungkinan dapat mengalami dua peristiwa: 1. masuk ke sel lemak (adiposit) utk kemudian disimpan mjd lemak simpanan (sbg sumber energi cadangan) 2. masuk ke sel otot (miosit) utk digunakan segera sbg sumber energi
Digesti, mobilisasi & transport lemak Lemak yg akan msk ke sel adiposit terlebih dahulu
akan dipecah oleh enzim lipoprotein lipase & masuk ke sel lemak sbg asam lemak & gliserol Di dlm sel adiposit, asam lemak & gliserol akan disintesis kembali mjd lemak, kemudian disimpan didalam droplet lemak (fat droplet)
5
07/11/2016
Digesti, mobilisasi & transport lemak Bila sel-sel otot (miosit) membutuhkan, lemak/TAG ini akan dipecah kembali mjd asam lemak & gliserol oleh enzim lipase sel adiposit Asam lemak akan dibawa ke sel otot oleh protein albumin serum Pd sel otot asam lemak akan mengalami peristiwa βoksidasi yang akan menghasilkan karbondioksida & energi yg akan digunakan oleh miosit
Digesti, mobilisasi & transport lemak Asam lemak yg masuk ke sel otot/miosit tdk dpt lgsg
mglm β-oksidasi krn tdk dpt menembus membran dlm mitokondria β-oksidasi terjadi pd matriks mitokondria Asam lemak yg msk ke sel miosit akan bereaksi dg KoA untk mbtk asam asil Koa
6
07/11/2016
Digesti, mobilisasi & transport lemak Pd ruang intermembran mitokondria Asil koA
bereaksi dg karnitin mbtk asil karnitin Asil karnitin inilah yg dpt melewati membran dlm mitokondria Di dlm matriks mitokondria asil karnitin akan kembali mjd asil ko A Asil koA inilah yg akan masuk ke jalur β-oksidasi
7
07/11/2016
Saat makan
Usus TAG Dari maka nan
Kilomi kron
Vaskular TAG dalam Kilomikr on Dan VLDL
Glukosa dan bahan lain Asetil KoA Hati
TAG
Asam lemak VLDL
Asam adiposa lemak TAG otot Asam lemak akan dioksidasi untuk energi
Saat Puasa Benda keton otak Asetil KoA
Benda keton Benda keton Vaskular Gliserol Asam lemak
Gliserol
Asetil KoA Hati
Asam lemak
Glukosa VLDL + Gliserol Asam adiposa lemak TAG
otot Asam lemak akan dioksidasi untuk energi
8
07/11/2016
Triasilgliserol
bentuk simpanan energi metabolisme yang pekat berada dalam bentuk tereduksi dan anhidrat Perolehan energi : oksidasi sempurna asam lemak : 9 kcal g-1 (38 kJ g-1) karbohidrat dan protein hanya : 4 kcal g-1 (17 kJ g-1) Pada sel mamalia, tempat akumulasi triasilgliserol adalah sitoplasma dari sel-sel adiposa (sel lemak). Tetesan-tetesan atau butiran-butiran triasilgliserol bergabung membentuk gumpalan besar yang dapat menempati sebagian besar volume sel lemak
PROSES PEMAKAIAN ASAM LEMAK SBG BAHAN BAKAR 3 tahap : 1. Mobilisasi triasilgliserol 2. Aktivasi dan transportasi asam
lemak 3. Pemecahan asam lemak menjadi asetil koA (β-oksidasi)
9
07/11/2016
Mobilisasi asam lemak • Hidrolisis triasilgliserol menjadi asam lemak dan gliserol di dalam sel lemak • pelepasan asam lemak dari sel lemak, ditransport ke jaringan-jaringan yang memerlukan energi
Hidrolisis triasilgliserol
10
07/11/2016
Aktivasi enzim lipase Enzim lipase dalam jaringan adiposa (jaringan lemak)
diaktivasi oleh hormon-hormon : epinefrin, norepienfrin, glukagon, dan adrenokortikotropik. Hormon-hormon tsb merangsang reseptor 7TM yang mengaktivasi adenilat siklase sehingga cAMP meningkat, yang akan mengaktifkan protein kinase A, selanjutnya mengaktifkan lipase dengan cara fosforilasi
11
07/11/2016
Metabolisme gliserol • Gliserol yang terbentuk pada lipolisis diabsorpsi oleh liver •difosforilasi dan dioksidasi menjadi dihidroksiaseton fosfat •diisomerisasi menjadi gliseraldehid-3-fosfat • Jadi gliserol dapat diubah menjadi piruvat atau glukosa di hati.
Metabolisme asam lemak β-oksidasi asam lemak Tahapan : 1. 2. 3.
Aktivasi asam lemak Transport asil lemak koA (Fatty Acyl CoA) Reaksi-reaksi :
Oksidasi Hidrasi Oksidasi Pemutusan ikatan C-C (reaksi thiolisis)
12
07/11/2016
Aktivasi Asam Lemak Asam lemak dioksidasi di mitokondria Asam lemak mengalami aktivasi sebelum memasuki
mitokondria ATP memacu pembentukan ikatan tioester antara gugus karboksil asam lemak dan gugus sulfhidril pada KoA Reaksi aktivasi berlangsung di membran luar mitokondria dikatalis oleh enzim asil KoA sintetase
Reaksi: FA + CoA + ATP asil lemak koA + AMP + 2Pi + 34 kJ/mol
13
07/11/2016
Trasportasi asil-koA • Gugus asil pada asil-koA ditransfer ke gugus OH
karnitin membentuk asil karnitin yg dikatalis karnitin asiltransferase I pd membran luar mitokondria • Asil karnitin melintasi membran dalam mitokondria yg dikatalis enzim translokase • Gugus asil ditransfer kembali ke koA yg berada dalam matriks mit. yg dikatalis karnitin asiltransferase II • enzim translokase memindah kembali karnitin ke sitosol
Trasportasi ester Asil-koA Rate-limiting step of FA oxidation
14
07/11/2016
Reaksi β oksidasi Terdiri dari 4 proses utama: Dehidrogenasi Hidratasi Dehidrogenasi Thiolisis
Berapakah jumlah reaksi yang
dibutuhkan untuk mengoksidasi asam palmitat menjadi asetil Co A?
Step 1 : dehidrogenasi / oksidasi • Berperan pada pembentukan rantai ganda antara atom C2 – C3. • Mempunyai akseptor hidrogen FAD+. • Antara asam lemak yg berbeda panjangnya beda enzimnya,
15
07/11/2016
Step2 : Hidrasi • Mengkatalisis hidrasi trans enoyl CoA • Penambahan gugus hidroksi pada C no. 3 • Ensim bersifat stereospesifik • Menghasilkan 3-Lhidroksiasil Co. A
Step 3 : dehidrogenasi/ oksidasi • Mengkatalisis oksidasi -OH pada C no. 3 / C β menjadi keton • Akseptor elektronnya : NAD+
16
07/11/2016
Step 4 : thiolisis • β-Ketothiolase mengkatalisis pemecahan ikatan thioester. • Asetil-koA dilepas dan tersisa asil lemak ko A yang terhubung dgn thio sistein mll ikatan tioester. • Tiol HSCoA menggantikan cistein thiol, menghasilkan asil lemak-koA (dengan pemendekan 2 C)
β-oksidasi asam palmitat
17
07/11/2016
(a)
Repeat Sequence
18
07/11/2016
Perolehan ATP pada oksidasi asam lemak Energi yang diperoleh pada oksidasi asam lemak dapat
dihitung berdasarkan stoikhiometri setiap siklus sebagai berikut: asilKoA dipendekkan sebanyak 2 karbon dengan
pelepasan FADH2, NADH dan asetil KoA Reaksi :
Cn-asil KoA + FAD + NAD+ + H2O + KoA Cn-2-asil KoA + FADH2 + NADH + asetil KoA + H+
19
07/11/2016
Perolehan ATP pada Oksidasi Asam Palmitat : Pemecahan palmitoil KoA (C18-asil KoA) : perlu 7 daur reaksi Pada daur ke -7, C4-ketoasil KoA mengalami tiolisis menjadi dua molekul
asetil KoA Palmitoil KoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 KoA + 7 H2O → 8 asetil KoA + 7 FADH2 +7 NADH + 7 H+ Pembentukan ATP : Oksidasi NADH → 2,5 ATP FADH2→ 1,5 ATP asetil KoA → 10 ATP Jumlah ATP yang terbentuk pada oksidasi palmitoil KoA : 108 10,5 dari 7 FADH2 17,5 dari 7 NADH 80 dari 8 mol asetil KoA Dua ikatan fosfat energi tinggi dipakai untuk mengaktifkan palmitat (ATP → AMP + 2 Pi)
Jadi oksidasi sempurna satu mol palmitat menghasilkan 106 ATP
Degradasi asam lemak tak jenuh Membutuhkan 2 enzim tambahan yi
Enoyl CoA isomerase 2,4 dienoyl CoA reduktase
20
07/11/2016
Degradasi asam lemak dengan jumlah atom C ganjil Degradasi FA dgn jumlah C ganjil pd akhir
beta oksidasi asetoasetil Ko A dipecah akan menghasilkan propionil Ko A dan Asetil Ko A Propionil Ko A diubah menjadi metilmalonil Ko A suksinil KoA TCA
21
07/11/2016
Penggunaan Asetil KoA Asetil KoA yang terbentuk pada oksidasi asam lemak
dapat masuk ke dalam siklus asam sitrat hanya apabila degradasi lemak dan degradasi karbohidrat berjalan seimbang. Proses masuknya asetil KoA ke dalam siklus asam sitrat tergantung pada keberadaan oksaloasetat dari sitrat. Konsentrasi oksaloasetat rendah apabila karbohidrat tidak tersedia atau digunakan secara berlebihan. Secara normal aksaloasetat dihasilkan dari piruvat (produk glikolisis) oleh enzim piruvat karboksilase.
22
07/11/2016
Pembentukan badan keton Selama puasa atau pada diabetes oksaloasetat dikonsumsi untuk menghasilkan glukosa melalui jalur glukoneogenesis, sehingga tidak ada yang dapat digunakan untuk kondensasi dengan asetil KoA. asetil KoA diubah menjadi asetoasetat dan D-3hidroksibutirat. Senyawa-senyawa asetoasetat, D-3hidroksibutirat dan aseton dinamakan badan-badan keton. Penderita diabetes yang tidak diobati, maka badan-badan keton ditemukan dalam darahnya dengan kadar yang tinggi.
Badan-badan keton Tempat pembentukan asetoasetat dan D-3-
hidroksibutirat : liver Senyawa ini berdifusi dari mitokondria liver menuju darah kemudian ditransport ke jaringan-jaringan perifer. Otot jantung dan korteks ginjal menggunakan
asetoasetat sebagai pengganti glukosa Otak juga dapat beradaptasi ketika dalam kondisi berpuasa atau diabetes sehingga dapat menggunakan asetoasetat
Selama puasa jangka lama, 75 % bahan bakar yang diperlukan otak dipenuhi oleh badan-badan keton.
23
07/11/2016
Reaksi pembentukan badan keton
24
07/11/2016
25
07/11/2016
26
07/11/2016
Reaksi degradasi badan keton 3-hidroksibutirat dioksidasi menghasilkan
asetoasetat dan NADH (selanjutnya diproses di rantai fosforilasi oksidatif menghasilkan energi) Asetoasetat diaktivasi melalui transfer KoA dari suksinil KoA membentuk asetoasetil KoA oleh enzim KoA transferase. Kemudian asetoasetil KoA didegradasi oleh tiolase menghasilkan asetil KoA (siap diproses di siklus asam sitrat untuk menghasilkan energi)
27
07/11/2016
Sintesis Asam Lemak Tidak sepenuhnya merupakan kebalikan dari
degradasi asam lemak Enzim yang berbeda bekerja dlm reaksi yang berlawanan : degradasi vs biosintesis
28
07/11/2016
Perbedaan jalur sintesis dan degradasi asam lemak Perbedaan Lokasi
Sintesis asam lemak Terjadi di sitosol
Degradasi asam lemak Terjadi di matriks mitokondria Terikat secara kovalen Bentuk senyawa antara Terikat secara kovalen pada karier gugus asil yang pada Koenzim A (KoA) dinamakan ACP (acyl carier protein) Enzim-enzim yang terlibat Berasosiasi dalam sebuah Tidak berasosiasi rantai polipeptida yang dinamakan fatty acid synthase Kebutuhan oksidator / Memerlukan senyawa Memerlukan senyawa reduktor reduktor NADPH oksidator NAD+ dan FAD
29
07/11/2016
Sintesis Asam Lemak Sintesis Asam lemak pada eukariotik dan prokariotik : sama Biosintesis terdiri dari 3 langkah : Biosintesis asam lemak dari asetil CoA (di sitosol) Pemanjangan rantai asam lemak (di mitokondria & ER) Desaturasi (di ER) Biosintesis as lemak membutuhkan malonil Co A sebagai substrat Diperlukan ATP Reaksi biosintesis asam palmitat:
Dari 8 acetyl-CoA diperlukan 7 ATP +14 NADPH Enzim untuk sintesis asam lemak : komplek fatty acid synthase
30
07/11/2016
Tahapan Sintesis Asam Lemak 1. Reaksi awal
- Karboksilasi gugus asetil menjadi malonil-KoA - Reaksi dikatalis oleh asetil KoA karboksilase CO2-biotin Biotin-enzim + ATP + HCO3enzim + ADP + Pi CO2-biotin-enzim + asetil KoA malonil KoA + biotin-enzim
2. Pemanjangan rantai putaran 1: pembentukan asetil ACP dan malonil ACP reaksi dikatalis oleh asetil transasilase dan malonil
transasilase
Asetil KoA + ACP Malonil KoA + ACP Reaksi kondensasi
asetil ACP + KoA malonil ACP + KoA
Asetil ACP + malonil ACP asetoasetil ACP + ACP +
CO2
31
07/11/2016
Reaksi Kondensasi
Reduksi gugus keto pada C-3 menjadi gugus metilen (1) asetoasetil ACP direduksi menjadi 3-hidroksi
butiril ACP. Reaksi ini memerlukan NADPH sebagai pereduksi. (2) Dehidrasi 3-hidroksi butiril ACP menjadi krrotonil ACP (merupakan trans-2 enoyl ACP). (3) Reduksi krotonil ACP menjadi butiril ACP dengan menggunakan senyawa peredusi NADPH, yang dikatalis oleh enzim enoyl ACP reduktase.
32
07/11/2016
Reaksi reduksi I
Reaksi dehidrasi
33
07/11/2016
Reaksi reduksi II
3. Pemanjangan rantai 2 Reaksi pemanjangan rantai putaran 2 : kondensasi buritil ACP dengan malonil ACP membentuk C6-ketoasil ACP Reaksi ini sama dengan reaksi pemanjangan rantai putaran 1. Selanjutnya pemanjangan rantai diteruskan sampai terbentuk C16 asil ACP
34
07/11/2016
Stoikiometri Sintesis Asam palmitat Asetil KoA + 7 Malonil KoA + 14 NADPH + 20 H+
→ palmitat + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 KoA + 6 H2O Reaksi tersebut memerlukan malonil KoA yang disintesis dari : 7 Asetil KoA + 7 CO2 + 7 ATP → 7 malonil KoA + 7 ADP + 7 Pi + 14 H+ Jadi stoikhiometri keseluruhan sintesis palmitat adalah: 8 Asetil KoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+ → palmitat + 14 NADP+ + 8 KoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi
Amen Dak lemak ..dak makan
35
