SIFAT FISIKA KIMIA terhadap FARMAKOKINETIK (Absorbsi Distribusi Ekskresi)
PROSES TERJADINYA RESPON BIOLOGIS • Obat masuk kedalam tubuh melalui oral, parenteral, anal, dermal, dll mengalami proses ADME • Kadang mengalami mpdifikasi fisika (perubahan sediaan), kimia (perubahan struktur) • Obat didistribusikan melalui sawar membran lalu terikat reseptor sel sasaran.
Fase penentu terjadinya aktivitas obat • Fase Farmasetik meliputi pabrikasi, dosis, formulasi, bentuk sediaan. Perannya agar dapat diabsorbsi • Fase Farmakokinetik ketersidiaan obat untuk mencapai jaringan sasaran atau reseptor respon biologis • Fase Farmakodinamik terjadi interaksi obat-reseptor
Nasib obat dalam darah Disimpan dalam jaringan Terikat oleh protein plasma (albumin) Obat bentuk bebas berinteraksi dengan reseptor sel target Mengalami metabolisme (bioaktivasi, bioinaktivasi, biotoksifikasi, biointoksifikasi) Dieksresikan
Nasib obat dalam darah (cond) • Sisi kehilangan tempat dimana obat berubah atau terikat sehingga tidak dapat mencapai reseptor. Co: metabolisme, protein darah, depo penyimpanan. • Depo penyimpanan sisi kehilangan yang berfungsi sebagai tempat penyimpanan obat sebelum berinteraksi dgn reseptor. (bersifat reversibel) Co: jaringan lemak, hati, ginjal, otot.
HUBUNGAN STRUKTUR, FISIKOKIMIA - ABSORBSI
HUBUNGAN STRUKTUR, FISIKOKIMIA ABSORBSI Proses absorbsi sangat penting dalam menentukan aksi farmakologis obat. Pemberian secara parenteral tidak mengalami proses absorbsi. Yang dimaksud dengan absorbsi adalah: • Absorbsi obat melalui saluran cerna • Absorbsi obat melalui mata • Absorbsi obat melalui paru • Absorbsi obat melalui kulit
Absorbsi di saluran cerna • Faktor yang mempengaruhi absorbsi: – Bentuk sediaan – Sifat fisikakimia obat – Faktor biologis – Faktor lainnya
Perbandingan absorbsi pada usus tikus % absorbsi Obat
Asam
Basa
pKa
lambung
Usus halus
pH 1
pH 8
pH 4
pH 8
Asam salisilat
3,0
61
13
64
10
Asetosal
3,5
35
-
41
-
Tiopental
7,6
46
34
-
-
Fenol
9,9
40
40
-
-
Asam benzoat
4,2
-
-
62
5
Asam sulfonat
-
0
0
0
0
Anilin
4,6
6
56
40
61
P-toluidin
5,3
0
47
30
64
Aminopirin
5,0
-
-
21
52
Kuinin
8,4
-
18
9
54
Benzalkonium klorida
-
0
0
0
0
Hubungan koefisien partisi & absorbsi Nama obat Tiopental Anilin Asetanilid Asetosal Asam butirat Manitol
P 100 26,4 7,6 2,0 0,008 <0,002
% Abs 67 54 43 21 5 <2
Absorbsi di mata • Diabsorbsi sebagian di kelenjar konjungtiva sebagian lagi di kornea. • Kecepatan penetrasi dipengaruhi oleh ionisasi dan koefisien partisi obat • Bentuk yang cepat diabsorbsi adalah asam lemah dan tidak terionisasi. • Untuk basa lemah penetrasi lebih cepat pada suasana basa.
Absorbsi di paru • Diabsorbsi oleh epitel paru & membran mukosa saluran napas • Absorbsi sangat cepat karena luas permukaan sangat besar • Faktor yang mempengaruhi: – Kadar obat dalam alveoli – Keofisien partisi gas/darah – Kecepatan aliran darah paru – Ukuran partikel obat. Diameter max 10um
Absorbsi di kulit • Tujuannya untuk efek lokal atau sistemik • Absorbsi sangat dipengaruhi oleh kelarutan obat dalam lemak untuk menambus membran lemak biologis.
HUBUNGAN STRUKTUR, FISIKOKIMIA - DISTRIBUSI
FAKTOR KECEPATAN DISTRIBUSI OBAT • • • • •
Sifat fisikakimia obat Sifat membran biologis Kecepatan distribusi aliran darah Ikatan obat dengan sisi kehilangan Adanya pengangkutan aktif dari beberapa obat • Masa atau volume jaringan
Struktur Membran Biologis • Membran sel bersifat semi permeabel • Ketebalan ± 8 nm • Untuk mendapatkan efek, obat harus menembus membran epitel, sel target, sel MO • Fungsi membran: – Penghalang dengan sifat permeabilitas khas (reseptor, glikoprotein, bilayer) – Reaksi biotransformasi energi (ATP-pump)
Komponen Membran Sel • Lapisan lemak bimolekuler • Protein • Mukopolisakarida Contohnya: Sel epitel sal cerna, sel epitel paru, sel endotel pembuluh darah, sawar darah otak, sawar darah serebrosponal, plasenta, glomerulus
Model Membran Sel • Model Davson-Danielli (1935) struktur membran sel terdiri dari dua bagian, bagian dalam adalah lemak bimolekuler, bagian luar adalah satu lapis protein yang mengapit lapisan lemak. Protein bergabung dengan bagian polar lemak melalui kekuatan elektrostatik.
Model Membran Sel (cond) • Model Robertson (1964) memperjelas model membran DavsonDanielli. Bahwa bagian polar molekul lemak secara normal berorientasi pada permukaan sel dan disellimuti oleh satu lapis protein pada permukaan membran.
Model Membran Sel (cond) • Model Singer dan Nicholson (1972) dikenal model cairan mosaik. struktur membran terdiri dari lemak bimolekul dan protein globular yang tersebar diantara lemak bimolekul tersebut. Beberapa protein terintegral, dan beberapa perifer.
Hubungan struktur, fisikakimia, dengan distribusi obat • Difusi Pasif – Melalui pori – Melarut pada lemak penyusun membran – terfasilitasi
• Difusi Aktif – Pengengkutan aktif – Pinositosis
Interaksi obat dengan biopolimer Interaksi tidak khas Protein Jaringan Asam nukleat Mukopolisakarida Jaringan lemak
Interaksi khas Enzim biotrasnformasi Reseptor
Tidak memberikan efek Memberikan efek farmakologis farmakologis
Interaksi khas: enzim biotransformasi • Bila ditinjau dari tipe interkaski tidak khas, tetapi bila ditinjau dari akibat interaksinya ternyata sangat khas • Contoh: – Fisostigmin – Asetozalamid – Tetraetiltiuram disulfida – Tranil sipromin – alopurinol
Interaksi khas: reseptor • Tubuh mengandung makromolekul protein yang dapat berfungsi sebagai: – Menyusun alat regenerasi sel (asam nukleat) – Pengangkutan senyawa biologis (Hb) – Kontraksi otot (aktin & miosin) – Katalisator dan mengontrol proses mekanisme tubuh (enzim) – Reseptor obat
Mekanisme interaksi dengan makromolekul • Fungsi organ khas sebagian besar diatur oleh mokromolekul • Fungsi pemicu biologis tergantung pada struktur molekul yang terllibat Rangsangan Fisika, kimia, biologis
Organ sasaran
Perubahan komformasi
Modifikasi Fungsi Biologis
Reseptor • Adalah suatu makromolekul jaringan sel hidup, mengandung gugus fungsional atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat khas, yang dapat berinteraksi secara terpulihkan dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional khas, menghasilkan respon biologis tertentu.
Tahapan interaksi obat-reseptor 1. Kombinasi molekul obat dengan reseptor khas. Interaksi ini memerlukan afinitas 2. Kombinasi yang dapat menyebabkan perubahan konformasi makromolekul protein sehingga timbul respon biologis. Kombinasi obat-reseptor ini memerlukan efikasi (energi aktivitas intrinsik), suatu kemampuan untuk merubah konformasi protein respon
Bagian khas reseptor • Bagian yang bertanggung jawab terjadinya afinitas terbentuk kompleks obat-reseptor • Bagian yang bertanggung jawab untuk terjadinya efikasi timbul respon biologis O + R <=> [OR] respon biologis
HUBUNGAN STRUKTUR, FISIKOKIMIA - EKSKRESI
Ekskresi Obat • Obat yang telah dimetabolisme akan segera di eliminasi (dikeluarkan) • Obat bersifat lebih polar akan lebih mudah di eliminasi • Organ ekskresi obat: – Paru – Ginjal – Empedu
- air liur - air susu - rambut, dll
Ekskresi Melalui Paru • Berkarakteristik molekul gas • Obat-obat inhalasi: siklopropan, etilen, NO, halotan, eter, enfluran, dll • kecepatan ekskresi di paru dipengaruhi oleh koefisien partisi darah/udara – Cepat (siklopropan, NO) – Lambat (eter, halotan)
Ekskresi Melalui Ginjal Filtrasi Glomerulus • ginjal menerima sekitar 20-25% cairan tubuh (1,2-1,5 L/min) 10% disaring • Pori ± 40Å. • BM < 5000.
Ekskresi Melalui Ginjal Reabsorbsi Tubulus Ginjal • Sebagian obat akan diabsorbsi kembali secara difusi pasif • Dipengaruhi: sifat fisikokimia & koefisien partisi lemak/air • Obat dengan elektrolit lemah akan direabsorbsi (pH= 4,8-7,5) • Sulfaetidol (t½= 11,5 jam, pH=5) jika pH urin dibuat basa menjadi 8 t½= 4,2 jam
Ekskresi Melalui Ginjal Sekresi Aktif Tubulus Ginjal • Obat dapat bergerak dari plasma darah ke urin melalui membran tubulus dengan mekanisme pengangkutan aktif • Bentuk terionisasi asam (as.salisilat, penisilin, probenezid, tiazid, asaminohipurat, dll) • Bentuk terionisasi basa (morfin, kuinin, meperidin, prokain, histamin, tiamin)
Ekskresi Melalui Empedu • Obat dengan BM < 150 dan dapat dimetabolisis menjadi bentuk lebih polar. • Umumnya obat yang terkonjugasi asam glukoronat, asam sulfat, glisin. • Ada dua jalur: – Diekskresi usus besar tinja – Direabsorbsi usus halus mengalami reaksi menjadi bentuk nonpolar lalu terabsorbsi (dikenal siklus enterohepatik)
