SKRIPSI RISKA IMMELIA
SINTESIS SENYAWA O-BENZOIL-5-KLORO ASAM SALISILAT DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK TERHADAP MENCIT (Mus musculus)
PROGRAM STUDI FARMASI FAKULTAS ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG 2015
Lembar Pengesahan
SINTESIS SENYAWA O-BENZOIL-5-KLORO ASAM SALISILAT DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK TERHADAP MENCIT (Mus musculus)
SKRIPSI Dibuat Untuk Memenuhi Syarat Mencapai Gelar Sarjana Farmasi pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang 2015
Oleh :
RISKA IMMELIA NIM : 201110410311026 Disetujui Oleh :
Pembimbing I
Pembimbing II
Dr.Bambang Tri Purwanto,M.S.,Apt Sovia Aprina Basuki,S.Farm., M.Si.,Apt NIP: 195710061985031003
NIP : 11408040452
ii
Lembar Pengujian
SINTESIS SENYAWA O-BENZOIL-5-KLORO ASAM SALISILAT DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK TERHADAP MENCIT (Mus musculus)
SKRIPSI Telah Diuji dan Dipertahankan di Depan Tim Penguji pada Tanggal 6 Juli 2015
Oleh : RISKA IMMELIA NIM: 201110410311026
Disetujui Oleh :
Penguji I
Penguji II
Dr. Bambang Tri Purwanto, M.S., Apt Sovia Aprina Basuki,S.Farm., M.Si.,Apt NIP. 195710061985031003
NIP. 11408040452
Penguji III
Penguji IV
Drs. H. Achmad Inoni,Apt
Dra. Uswatun Chasanah.,M.Kes, Apt
NIP. 0020124205
NIP. 11407040448
iii
KATA PENGANTAR
Dengan memanjatkan puji syukur kehadirat Allah Swt atas segala rahmat dan hidayahnya sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi ini dengan judul “Sintesis Senyawa O-benzoil-5-kloro Asam Salisilat dan Uji Aktivitas Analgesik terhadap Mencit (Mus musculus)”. Penulisan skripsi ini merupakan salah satu syarat mencapai gelar sarjana di Jurusan Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang. Tersusunnya tugas akhir ini tidak lepas dari bantuan berbagai pihak. Oleh karena itu pada kesempatan ini tak lupa penelii menyampaikan terima kasih dan penghargaan kepada : 1. Allah Swt yang telah memberikan rahmat dan hidayahnya kepada umat dan Rasulullah Saw, yang sudah menuntun kita kejalan yang benar. 2. Bapak Yoyok Bekti P, M.Kep., Sp.Kom., selaku Dekan Fakultas Ilmu Kesehatan
Universitas
Muhammadiyah
Malang
yang
telah
memberkan kesempatan penulis menimba ilmu di Fakultas Ilmu Kesehatn Universitas Muhammadiyah Malang. 3. Ibu Nailis Syifa’, S.farm., M.Sc., Apt selaku Ketua Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberi motivasi dan kesempatan penulis belajar di program studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang. 4. Bapak Dr. Bambang Tri Purwanto, MS., Apt selaku dosen pembimbing I yang dengan sabar membimbing, mengarahkan, serta memberi dorongan kepada penulis dalam menyelesaikan skripsi ini. 5. Ibu Sovia Aprina Basuki , S.Farm., M.Si., Apt
selaku dosen
pembimbing II yang memberi pengarahan sampai terselesaikannya skripsi ini. 6. Ibu Dra. Uswatun Chasanah, M.Kes., Apt selaku dosen penguji I yang telah memberikan saran demi kesempurnaan skripsi ini. 7. Bapak Drs. H. Achmad Inoni, Apt selaku dosen penguji II yang telah memberi motivasi demi kesempurnaan skripsi ini.
iv
8. Para bapak dan ibu dosen serta bapak laboran Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang maupun Farmasi Universitas Airlangga yang telah membantu dan memberi motivasi sehingga penulis dapat menelesaikan skripsi ini. 9. Mama dan abah serta aa, juga keluarga besar yang senantiasa memberikan doa dan semangat kepada penulis. 10. Teman-teman skripsi kimia medisinal yang selalu bersama dalam susah dan senang. Penulis tidak bisa membalas semua bantuan dari semua pihak dalam penelitian ini. Semoga amal perbuatan semua pihak mendapatkan imbalan dari Allah Swt. Akhirnya tugas akhir yang masih banyak kekurangannya ini peneliti persembahkan kepada almameter Jurusan Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhamadiyah Malang dengan harapan semoga bermanfaat bagi kita semua.
Malang, 6 Juli 2015
Penulis
v
RINGKASAN
SINTESIS O-BENZOIL-5-KLORO ASAM SALISILAT DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK PADA MENCIT (Mus musculus)
RISKA IMMELIA
Dalam usaha meningkatkan aktivitas analgesik turunan asam salisilat telah dilakukan reaksi sintesis antara 5-kloro asam salisilat dan benzoil klorida melalui reaksi esterifikasi asil halida. Sintesis turunan asam salisilat dilakukan pada suhu 0 –5°C diteteskan dan diaduk secara konstan kemudian dilanjutkan dengan refluks pada suhu 60 – 80° C ± 6 jam. Dalam sintesis ini digunakan piridin sebagai basa organik untuk mengikat ion Cl– dari benzoil klorida. Senyawa yang dihasilkan dalam bentuk serbuk putih dan berbau menyengat. Untuk mengetahui kemurnian dan apakah sudah terbentuk senyawa O-benzoil-5-kloro asam salisilat maka dilakukan uji kemurnian dan identifikasi struktur kimia senyawa hasil. Uji kemurnian dilakukan secara kualitatif yang meliputi penentuan titk lebur dan kromatografi lapis tipis (KLT). Kemudian dilakukan identifikasi struktur
dari senyawa hasil spektrofotometer Uv-Vis,
spektrofotometri IR dan spektrometer 1H-NMR sehingga dapat diketahui bahwa senyawa hasil sintesis adalah O-benzoil-5-kloro asam salisilat. Uji aktivitas analgesik terdapat
kelompok perlakuan diantaranya
kelompok kontrol negatif (CMC-Na), kelompok kontrol positif (aspirin) dan kelompok uji (senyawa hasil sntesis). Untuk kelompok positif dan uji dilakukan pada dosis 25, 50, dan 100 mg/kgBB. Hasil penelitian menunjukkan bahwa Obenzoil-5-kloro asam salisilat mempunyai persentase hambatan nyeri dosis 25 mg/kgBB sebesar 40,45 %, pada dosis 50 mg/kgBB sebesar 46,67% dan pada dosis 100 mg/kgBB sebesar 56,07%. Sedangkan pada senyawa aspirin dosis 25 mg/kgBB mempunyai presentase hambatan nyeri sebesar 22,96%, pada dosis 50 mg/kgBB sebesar 33,06% dan pada dosis 100 mg/kgBB sebesar 47,70%. Setelah dilakukan uji aktivitas didapat perbedaan bermakna antara kelompok uji dan
vi
kelompok kontrol positif yang ditunjukkan dengan nilai sig. 0.000 yang diapatkan dari analisis ANOVA one way dengan menggunakan program SPSS 17.0. penentuan ED50 O-benzoil-5-kloro asam salisilat sebesar 61,20 mg/kgBB sedangkan aspirin sebesar 118,68. Dari hal tersebut dapat dsimpulkan bahwa senyawa O-benzoil 5-kloro asam salisilat dapat dihasilkan dari reaksi 5-kloro asam salisat dengan benzoil klorida dan memiliki aktivitas analgesik yang lebih besar dari asam salisilat.
vii
ABSTRAK SINTESIS SENYAWA O-BENZOIL-5-KLORO ASAM SALISILAT DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK TERHADAP MENCIT (Mus musculus) Latar Belakang: Asam salisilat adalah obat yang memiliki efek terapi analgesik dan antipiretik, tetapi efek analgesik asam salisilat lebih kecil dari analgesik lainnya. Untuk meningkatkan aktivitas analgesik asam salisilat, dilakukan sintesis struktur kimia dari 5-kloro asam salisilat dengan benzoil klorida melalui reaksi esterifikasi. Untuk mengetahui aktivitas analgesik dari senyawa tersebut, dilakukan uji analgesik menggunakan metode Writhing Test. Tujuan: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menghasilkan senyawa bernama O-benzoil-5-kloro asam salisilat melalui reaksi esterifikasi antara 5-kloro asam salisilat dengan benzoil klorida. Untuk mengetahui aktivitas analgesik senyawa tersebut, menggunakan mencit (Mus musculus) sebagai subjek tes dan hasilnya kemudian dibandingkan dengan aspirin. Metode Penelitian: Penelitian ini adalah eksperimental laboratorium. Hasil dan Kesimpulan: Hasil yang diperoleh dari sintesis tersebut yaitu berbau tajam, serbuk berwarna putih kekuningan. Serta memperoleh hasil senyawa sebanyak 72,61%, jarak lebur diperoleh sebesar 173 - 174o C. Pada hasil KLT, ditemukan 1 noda menggunakan eluen ; Kloroform: Etil Asetat ( 4:6 ), Kloroform: Etil Asetat: n-Heksana (1:4:5), Kloroform: Etil Asetat: n-Heksana (4:5:1). Penelitian ini menghasilkan senyawa O-benzoil-5-kloro asam salisilat. Analisis kualitatif menggunakan Spektrofotometer UV-Vis, Spektrofotometer IR dan Spektrometer 1H-NMR. Efek analgesik dari senyawa tersebut adalah sebagai berikut; 45,18% pada dosis 25 mg/kgBB, 46,93% pada dosis 50 mg/kgBB, dan 49,46% pada dosis 100 mg/kgBB. Hal ini menyatakan bahwa O-benzoil-5-kloro asam salisilat memiliki aktivitas analgesik dan lebih besar dari aspirin dengan nilai ED50 = 61,20 mg / kgBB. Kata Kunci: Sintesis, O - benzoil-5-kloro asam salisilat, uji aktivitas analgesik
viii
ABSTRACT SYNTHESIS AND ANALGESIC ACTIVITY TEST OF O-BENZOYL -5CHLORO SALICYLIC ACID IN MICE (Mus musculus) Background: Salicylic acid is a drug that has a therapeutic effect of analgesic and antipyretic, but the analgesic effect of salicylic acid is smaller than the other analgesics. To increase the analgesic activity of salicylic acid, a chemical structure synthesize of 5-chloro salicylic acid through esterification reaction with benzoyl chloride was performed. To figure out the analgesic activity of the compound, analgesic test using the writhing test is performed. Purpose: The purpose of this study is to produce a compound named O-benzoyl 5-chloro salicylic acid through esterification reaction between 5-chloro salicylic acid with benzoyl chloride. To understand the analgesic activity of the compound, mice (Mus Musculus) was used as the test subject and the result was then compared with aspirin. Research method: This study is experimental laboratories. Results and conclusion: The result obtained from the synthesis is smelling white powder. Also obtained compound yields of 72,61%, melting range is 173 to 174o C. On TLC results, a stain is found, using Chloroform:Ethyl Acetate (4:6), Chloroform:Ethyl Acetate:n-Hexane (1:4:5), Chloroform:Ethyl Acetate:n-Hexane (4:5:1). This study has produced a compound, it produces O-benzoyl-5-chloro salicylic acid. qualitative analysis using Uv-Vis Spectrophotometer, IR Spectrophotometer and 1H-NMR Spectrometer was performed. The analgesic effect from the compound is as follows ; 45,18 % at dose of 25 mg/kgBB 46,93 % at dose of 50 mg/kgBB, 49,46 % at dose of 100 mg/kgBB. It stated that the Obenzoyl-5-chloro salicylic acid has analgesic activity and it is greater than aspirin with ED50 values = 61,20 mg/kgBB. Keywords : Synthesize, O -benzoyl-5-chloro salicylic acid, analgesic activity test.
ix
DAFTAR ISI Halaman LEMBAR JUDUL ........................................................................................... i LEMBAR PENGESAHAN ............................................................................. ii LEMBAR PENGUJIAN ................................................................................. iii KATA PENGANTAR ..................................................................................... iv RINGKASAN ..................................................................................................vii ABSTRAK ..................................................................................................... ix ABSTRACT .....................................................................................................x DAFTAR ISI .................................................................................................. xi DAFTAR TABEL .......................................................................................... xiv DAFTAR GAMBAR ...................................................................................... xv DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................. xvi DAFTAR SINGKATAN ...............................................................................xvii BAB I PENDAHULUAN ................................................................................ 1 1.1 Latar Belakang ................................................................................. 1 1.2 Rumusan Masalah ............................................................................. 3 1.3 Tujuan Penelitian .............................................................................. 4 1.4 Manfaat Penelitian ............................................................................ 4 BAB III TINJAUAN PUSTAKA ...................................................................... 5 2.1 Tinjauan Sintesis ............................................................................... 5 2.2 Tinjauan Analgesik ........................................................................... 6 2.2.1 Tinjauan Analgesik Non- Narkotika ......................................... 6 2.2.2 Tinjauan Asam Salisilat ........................................................... 7 2.2.3 Tinjuan Aspirin ....................................................................... 8 2.3 Tinjauan Uji Kemurnian ....................................................................8 2.3.1 Tinjauan Tentang Titik lebur ................................................... 9 2.3.2 Tinjauan Kromatografi Lapis Tipis ........................................... 9 2.4 Tinjuan Tentang Uji Karakteristik Struktur ....................................... 10 2.4.1 Tinjauan Tentang Spektrofotometer Ultraviolet ....................... 10 2.4.2 Tinjauan Tentang Spektrofotometri Infra Merah ..................... 10
x
2.4.3 Tinjuan Tentang Spektrroskopi Resonansi Magnetik .............. 11 2.5 Tinjauan Tentang Uji Aktivitas Analgesik ........................................ 12 2.5.1 Metode Stimulasi Kimiawi ..................................................... 13 2.6 Tinjauan Senyawa ............................................................................ 14 2.6.1 Tinjauan Tentang 5-kloro asam salisilat...................................14 2.6.2 Tinjauan Tentang Benzoil Klorida ........................................... 14 BAB III KERANGKA KONSEPTUAL .......................................................... 16 BAB IV METODE PENELITIAN ...................................................................20 4.1 Bahan Penelitian .............................................................................. 20 4.1.1 Bahan Untuk Sintetsis .............................................................. 20 4.1.2 Bahan Untuk Kromatografi ...................................................... 20 4.1.3 Bahan Untuk Identifikasi Struktur ............................................ 20 4.1.4 Bahan Untuk Aktivasi .............................................................. 20 4.2 Hewan Coba ..................................................................................... 21 4.3 Alat Untuk Penelitian ....................................................................... 21 4.3.1 Alat-Alat Untuk Sintesis ........................................................... 21 4.3.2 Alat-Alat Untuk Uji Kemurnian ............................................... 21 4.3.3 Alat-Alat Untuk Karakterisasi Struktur ..................................... 21 4.4.4 Alat-Alat Untuk Uji Aktivitas ................................................... 22 4.4 Tempat Penelitian ............................................................................ 22 4.5Metode Penelitian ............................................................................. 23 4.5.1 Prosedur Pembuatan Senyawa .................................................. 23 4.5.2 Analisis Senyawa Hasil Sintesis ............................................... 24 4.5.3 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis ............................. 25 4.5.4 Uji Aktivitas Analgesik ............................................................. 26 4.6 Analisis Data ................................................................................... 30 4.6.1 Persentase Frekuensi Respon Nyeri ........................................ 30 4.6.2 Penentuan Persentase Hambatan Nyeri ...................................30 BAB V HASIL PENELITIAN ........................................................................ 32 5.1 Senyawa Hasil Sintesis ..................................................................... 32 5.1.1 Presentase Senyawa Hasil Sintesis .......................................... 32 5.2 Analisis Kualitatif Senyawa Hasil Sintesis ........................................ 32
xi
5.2.1 Pemeriksaan Organoleptis Hasil Sintesis ................................ 32 5.2.2 Analisis Kualitatif dengan Pemeriksaan Jarak Lebur ............... 32 5.2.3 Analisis Kualitatif dengan Kromatografi Lapis Tipis .............. 33 5.3 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis ..................................... 33 5.3.1 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil dengan Spektrofotometer UV-Vis ...................................................... 34 5.3.2 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil dengan Spektrofotometer IR................................................................ 34 5.3.3 Identifikasi Senyawa hasil dengan spekrometer Resonansi Magnetik Inti (1H-NMR) ....................................... 36 5.4 Hasil Uji Aktivitas Analgesik ........................................................... 37 5.4.1 Hasil Pengamatan Frekuensi Respon Nyeri ............................ 37 5.4.2 Analisis Data Uji Aktivitas Analgesik ....................................38 5.4.3 Perhitungan % Hambatan Nyeri .............................................. 39 5.4.4 Perhitungan ED50 ....................................................................41 BAB VI PEMBAHASAN ................................................................................ 44 BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ........................................................ 51 7.1 Kesimpulan ...................................................................................... 51 7.2 Saran................................................................................................ 51 DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................... 52 LAMPIRAN ...................................................................................................55
xii
DAFTAR TABEL Tabel
Halaman
V.1 Hasil Pemeriksaan Organoleptis Senyawa Hasil Sintesis ........................... 32 V.2 Hasil Pemeriksaan Titik Lebur Senyawa Hasil Sintesis ............................ 33 V.3 Hasil Perhitungan Rf dari Kromatografi Lapis Tipis Senyawa Induk dan Senyawa Hasil Sintesis ............................................................................. 33 V.4 KarakteristikSpektra Inframerah Senyawa Induk dan Senyawa Hasil Sintesis ........................................................................................... 35 V.5 Karakteristik Spektra 1H-NMR 5-kloro asam salisilat ............................... 37 V.6 Karakteristik Spektra 1H-NMR Senyawa Hasil Sintesis ............................ 37 V.7 Frekuensi Geliat pada Kelompok Uji (Senyawa O-benzoil-5-kloro asam salisilat), Kelompok Pembanding (Aspirin) Dan Kelompok Kontrol (CMC Na 0,5% b/v) .................................................................................. 38 V.8 Presentase Hambatan Nyeri Kelompok Pembanding dan Kelompok Uji dosis 25 mg/kg BB .................................................................................... 39 V.9 Presentase Hambatan Nyeri Kelompok Pembanding dan Kelompok Uji dosis 50 mg/kg BB .................................................................................... 40 V.10 Presentase Hambatan Nyeri Kelompok Pembanding dan Kelompok Uji dosis 100 mg/kg BB ............................................................................... 40 V.11 ED50 Senyawa Pembanding ( Aspirin ) .................................................... 43 V.12 ED50 Senyawa Hasil Sintesis (O-benzoil-5-kloro asam salisilat) ............. 43
xiii
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
2.1 Proses esterifikasi fischer ............................................................................ 5 2.2 Proses Estrifikasi asil Halida ...................................................................... 5 2.3 Struktur Asam Salisilat .............................................................................. 7 2.4 Struktur Aspirin ........................................................................................ 8 2.5 Struktur 5-kloro asam salisilat ....................................................................14 2.6 Struktur Benzoil Klorida ........................................................................... 15 3.1 Skema Krangka Konseptual ...................................................................... 19 4.1 Kerangka Operasional Penelitian ............................................................... 23 4.2 Sintesis O-benzoil-5-kloro asam salisilat .................................................. 23 4.3 Bagan Uji Aktivitas .................................................................................... 29 5.1 Spektra Ultraviolet 5-kloro asam salisilat dalam Metanol .......................... 34 5.2 Spektra Ultraviolet Senyawa Hasil Sintesis dalam Metanol ....................... 34 5.3 Spektra Inframerah 5-kloro asam salisilat dalam Pellet KBr ...................... 35 5.4 Spektra Inframerah Senyawa Hasil Sintesis dalam Pellet KBr ................... 35 5.5 Spektra 1H-NMR 5-kloro asam salisilat dalam Pelarut DMSO-D6 .............. 36 5.6 Spektra 1H-NMR Senyawa Hasil Sintesis dalam Pelarut DMSO-D6 ........... 36 5.7 Perbandingan Aktivitas Geliat Pada Kelompok Pembanding dan Kelompok Uji ........................................................................................... 41 5.8 Kurva Hubungan Antara Log Dosis dengan % Hambatan Nyeri Senyawa Aspirin ....................................................................................... 42 5.9 Kurva Hubungan Antara Log Dosis dengan % Hambatan Nyeri Senyawa Hasil .......................................................................................... 42 6.1 Struktur Senyawa O-benzoil-5-kloro asam salisilat ....................................47
xiv
DAFTAR LAMPIRAN Lampiran
Halaman
1.
Daftar Riwayat Hidup .............................................................................. 55
2.
Surat Pernyataan ....................................................................................... 56
3.
Perhitungan Presentase Hasil Sintesis Senyawa O-benzoil-5-bromo asam salisilat ...................................................................................................... 57
4.
Hasil Kromatografi Lapis Tipis ................................................................ 58
5.
Perhitungan Dosis Untuk Uji Aktivitas Senyawa Kontrol, Pembanding dan Senyawa Uji.............................................................................................. 61
6.
Perhitungan % Hambatan Nyeri ................................................................ 63
7.
Hasil Perhitungan ANOVA Kelompok KontrolCMC-NA dengan Antar Kelompok Dosis Senyawa Pembanding Asetosal dan Antar kelompok Dosis Senyawa Uji O-benzoil-5-bromo asam salisilat ......................................... 65
8.
Tabel R ..................................................................................................... 68
9.
Tabel F ..................................................................................................... 69
10. Hasil Perhitungan ED50 Senyawa Pembanding (Asetosal) dan Senyawa Uji (O-benzoil-5-bromo asam salisilat) ........................................................... 70 11. Skema Sintesis Senyawa O-Benzoil-5-Bromo Asam Salisila ..................... 71 12. Gambar Hasil Sintesis ................................................................................ 73 13. Penyuntikan Mencit secara intraperitoneal ................................................. 74
xv
DAFTAR SINGKATAN
%
= Persentase
µm
= Mikrometer
0
C
= Celcius
1
H-NMR
= Hidrogen-Nuclear Molecul Resonance
254nm
= 254 nanometer
AINS
= Anti Inflamasi Non Steroid
cm
= Centimeter 3
Cm
= SentimeterKubik
CMC-Na
= CarboxiMetilCelulose- Natrium
MR
=Molecul Refraction
Depkes RI
= DepartemenKesehatanRepublik Indonesia
Dkk
= Dan Kawan-Kawan
ED50
= Effective Dose 50
e.v
=electron volt
FeCl3
= FerriKlorida
g
= gram
H
= Hidrogen
H2SO4
= AsamSulfat
i.p
= Intraperitoneal
IR
= Infra Red
Kbr
= KaliumBromida
KLT
= Kromatografi Lapis Tipis
KCl
= KaliumKlorida
m/z
= Mass to Charge ratio
mg
= Milligram
mmHg
= MilimeterHidrargyrum
MR
= Molecul Refraction
MS
= Mass Spectrometry
NaCl
= Natrium Chloride
nm
= Nanometer
xvi
NSAID
= Non Streroid Anti Inflamation Drug
H2SO4
= AsamSulfat
OTC
= Over The Counter
Pa
= Pro Analysis
PGE2
= Prostaglandin E2
Phg
= Pharmaceutical Grade
Rf
= Retardation Factor
Rp
= Rupiah
SN
= SubstitusiNukelofilik
TIA
= TrancientIschaemic Attack
UMM
= UniversitasMuhammadiyah Malang
UV-Vis
= Ultraviolet-Visibel
Volt
= Voltase
WFI
= Water for Injection
α
= Alfa
λ
= Lambda
xvii
DAFTAR PUSTAKA
Anonim, 2013. Farmasi Indonesia Tumbuh Pesat. Majalah Mm industri.Sabtu, 18Oktober 2014. http://www.mmindustri.com. Diakses tanggal 18 Oktober 2014.
Anwar, dkk, 2010. Seminar Rekayasa Kimia dan Proses, 4-5 Agustus 2010. ISSN:14114216
Asteya, 2010. Sintesis Asam 2-(2’-klorobenzoiloksi) benzoat dan uji aktivitas analgesik pada mencit (Mus Musculus).Surabaya: SKRIPSI Universitas Airlangga.
David O. Carpenter and Airapitean, S.N., 1994. Biological Effects of Electricand MagneticFields: Beneficial and harmful effects,Volume2. AcademicPress.
Diyah, NW., Purwanto, BT., Susilowati R, 2002. Uji Aktivitas AnalgesikSenyawa Asam O-(4-Butilbenzoil)salisilat Hasil Sintesis Pada Mencit. Surabaya: Laporan Penelitian Lembaga Penelitian Universitas Airlangga.
Effendy, dkk, 2010. Sintesis dan Karakterisasi Senyawa Kompleks dari Zn(NO3)2dan ZnSO4 dengan Ligan 2,2- Bipiridina. Ekarmila D., 2013. Modifikasi senyawa N-(2,4diklrobenzoil) salisilamida dan uji aktivitas analgesik pada mencit (Mus Musculus). Malang: SKRIPSI Universitas Muhammadiyah Malang.
Fessenden, R. J., Fessenden, J.S., 1999. Kimia Organik. Jilid 1. Edisi ke-3, Jakarta: Penerbit Erlangga.
xviii 52
53 Fadeyi
O.O,Obafemi
C.A.,
Adewunmi
C.O.,
Iwalewa
E.O.
2004.
Antipyretic,Analgesic, anti-inflammatory and cytotoxic effects of four derivates of salicylic acid and anthranilic acid in mice and rats. ISSN 1684-5315: African Journal of Biotechnology Vol.3 (8), PP.426-431, August 2004.
Juni Ekowati, Nuzul W.D., G.N. Astika, Tutuk Budiati. 2010. Pengaruh Katalis pada Sintesis Asam O-Metoksisinamat dengan Material Awal O-Metoksi Benzaldehida dan Uji Aktivitas Analgesiknya. Surabaya:
Majalah
Farmasi Airlangga, Vol.8 No.2, Oktober 2010
Katz
D.,
1996.
Preparation
of
aspirin
and
acetaminophen.
www.chymist.com/aspirin.pdf. Diakses tanggal 12 oktober 2014
Katzung, B.G., 2002. Farmakologi Dasar dan Klinik, Edisi 5, Buku 2, Jakarta: Penerbit Salemba Medika.
Koester, 1993. An Overview Of The Physiology And Pharmacology Of Aspirin And
Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. NCBI: J Athl Train. 1993
Fall; 28(3): 252-254, 256-259.
Ifada, et al, 2013. Sintesis 1-(4-metoksibenzoiloksimetil)-5fluorourasil sebagai Agen Anti
kanker.
McMurry, J.E, 2008. Organic Chemistry 8th Edition. California: Broke/Code Publishing Company.
Mulja, M., dan Suharman. 1995. Analisis Instrumental. Surabaya: Airlangga University Press, hal 139-203
Mukhrizal,2013.Sintesis Metil 2-Asetoksibenzoat dari Minyak Gandapura dan UjiAktivitasnya Sebagai Senyawa Analgesik. Pontianak: SKRIPSI
xix
37
54
O’Brien, 2009. Fats and Oils: Formulating and Processing for Aplication Edisi ke3. United State of America : CRC Press, hal 202.
Wilmana, P.F., 2007. Analgesik-Antipiretik , analgesik anti-inflamasi nonsteroid dan obat pirai. Dalam: Sulistia G. Ganiswarna, editor: Farmakologi dan terapi. Edisi 4.
Jakarta: Gaya baru.
Patrick David Wall, Stephen B. McMahon,Martin Koltzenburg,. 2014. Wall & Melzack's Textbook of Pain.
Schneider et al, 1967. The Abdominal constriction Response And Its Suppression by Analgesic Drugs In The Mouse. From the Department of Pharmacological Research, Parke-Davis & Company, Hounslow, Middlesex
Siswandono dan Soekarjo, B., 2008. Metode Modifikasi Struktur Molekul Obat.Dalam: Siswandono dan B. Soekardjo (Eds). Kimia Medisinal 1.SuraSbaya: Airlangga University Press.
Silverstein, R.M., Kiemle DJ. And Webster F.X., 2005. Spectrofotometric Identification of Organic Compound. Sevent Edition. New York: John Willey and sons.
Stephen, 2013. Review Article Management of Pain in the Emergency Department.
Hindawi
Publishing
Corporation
ISRN
Emergency
Medicine Volume 2013
Tjay, T.H., dan Rahardja, K., 2002. Obat-obat Penting Edisi kelima. Jakarta: PT.Elex Media Komputindo
xx
55 Tjay, T.H., dan Rahardja, K., 2013. Obat-obat Penting Edisi keenam. Jakarta: PT.Elex Media Komputindo
Watson, David., 2007.
Analisis Farmasi: buku Ajar untuk Mahasiswa
Farmasi dan praktisi Kimia Farmasi. Edisi – 2. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC, hal 105-110, 135-145, 185-200, 223-224, 368-369. Vogel, 1994. Textbook of Quantitative Inorganic Analysis Including Elementary
Instrumental Analysis, 4th Edition. London: Longman
Group UK Limited.
Vogel,
H.G,2006.
Drug
Discovery
and
Evaluation:
Safety
Pharmacokinetic Assays.Germany: Springer Heidelberg Dordrecth.
xxi
and
