Tratamento da Anemia Ferropriva Ferro Endovenoso

Tratamento da Anemia Ferropriva com

Ferro Endovenoso Rodolfo D. Cançado Prof. Adjunto da Disciplina de Hematologia e Oncologia da F.C.M. da Santa Casa de São Paulo

Agenda  Uso de Ferro Oral – limitações  Objetivos do Ferro EV  Indicações de Ferro EV

 Compostos de Ferro EV  Vantagens do Ferro EV em altas doses

 Contra-indicações do Ferro EV




Limitações do Ferro oral  Elevada frequência de eventos adversos gastrointestinais1,2  Baixa adesão ao tratamento1,2

1. Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009;69:739-56; 2. Aapro et al. Ann Oncol 2012;doi:10.1093/annonc/mds112

Limitações do Ferro oral  Elevada frequência de eventos adversos gastrointestinais1,2  Baixa adesão ao tratamento1,2

 Absorção intestinal limitada1


A absorção de ferro VO é significativamente menor em situação de inflamação Luz Intestinal

Fe2+

Fe2+

Fe2+

Fe2+

DMT1*

Fe2+ Ferritina

DMT1: Divalent metal-ion transporter 1

Ferroportina

Crichton RR et al. Iron therapy with special emphasis on intravenous administration. UNI-MED 2006

Limitações do Ferro oral  Eventos adversos gastrointestinais1,2  Absorção intestinal limitada1  Baixa adesão ao tratamento1,2

Ferro EV é mais efetivo e melhor tolerado que o Ferro VO


Ferro EV é mais eficaz que o Ferro VO  Ferro Oral

 Ferro EV

*

*

Ferritina (µg/l)

50

*

40 30 20 10 0

* p < 0.01 0

5

14

40

Dias Al RA et al. Obstet Gynecol 2005; 106:1135-40 Auerbach M & Ballaro H. Hematology, 2010; 338-347 Van Wyck DB et al. Transfusion. 2009;49(12):2719–2728




Tratamento com Ferro Endovenoso – Objetivos

 Corrigir mais rapidamente a anemia e os estoques de ferro

 Reduzir/eliminar a necessidade de transfusão de sangue  Otimizar o uso de eritropoetina

(cancer, doença renal crônica) Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332 Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948

Uso de Ferro Sacarato EV em Pacientes Intolerantes/Refratários ao Ferro Oral (n=86)

Teste

Pré

Pós

valor p

Hemoglobina média (g/dl)

8,54

12,1

p<0,001

Ferritina média (ng/ml)

7,6

99,0

p<0,0001

Cançado RD et al. Rev Bras Hematol Hemoter 2011:33(6):439-43

Uso de Ferro Sacarata EV em Pacientes Intolerantes/Refratários ao Ferro Oral (n=86)

 Aumento médio da Hemoglobina • 3,61g/dl ♂ • 4,83 g/dl ♀  Número médio de ampolas de Ferro Sacarato • 12,6 ampolas ♂ • 11,8 ampolas ♀  Nenhum paciente recebeu transfusão de hemácias Cançado RD et al. Rev Bras Hematol Hemoter 2011:33(6):439-43




(cancer, doença renal crônica) Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332 Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948

Ferro Sacarato EV reduz a necessidade de transfusão de hemácias em pacientes com Cancer em QT (estudo controlado, randomizado, n=75) Tr a n sfu se d pa t ie n t s ( % )

80

p=0.04

6 4 .0 %

60 4 0 .0 %

40 20 0 N o a n a e m ia t he r a py

I .V. ir on Kim YT et al. Gynecol Oncol 2007;105:199

Tratamento com Ferro EV reduz > 50% a necessidade de Transfusão de Sangue % Patients receiving transfusions

35 p=0.005

30 25

20%

20 9%

15 10 5 0

Standard practice* (n=196)

I.V. iron† (n=200)

*No I.V. iron; †I.V. iron either as sodium ferric gluconate complex in sucrose or as iron sucrose injection EOTP end of treatment period; RBC red blood cell

Bastit L et al. J ClinOncol 2008;26:1611

Transfused patients (%)

Ferro Sacarato EV reduz a necessidade de transfusão de hemácias em pacientes com Cancer Ginecológico em QT (estudo prospectivo randomizado, n=44)

80

63.6%

p<0.01

60 40

22.7% 20 0 oral iron

I.V. iron

Dangsuwan P et al. Gynecol Oncol 2010;116:522




(doença renal crônica, cancer) Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332 Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948

Principal fator que diminui a resposta à eritropoetina  Deficiência de ferro

EORTC, 2006, NCCN, 2007; ASH/ASCO, 2008

Em pacientes com Cancer em Quimioterapia: Ferro EV + EPO é significativamente melhor que Ferro Oral + EPO ou só EPO

% patients with haemopoietic response

100

n=129

80

73%*

60

40

41%

45%+

+

p=0.67 oral versus no iron

* p<0.01 I.V. versus oral iron

20

0 EPO

EPO EPO + + Fe oral Fe EV Henry DH et al. Oncologist 2007;12:231

Adição de Ferro EV reduz em até 25% a dose de Eritropoetina No iron (n=30)

I.V. iron (n=27)

60 *

Mean weekly epoetin dose (IU)

50 44740 IU 40 33910 IU

30 20 *p<0.03

10 0

0

4

8

12

16

Time (weeks) Hedenus M et al. Leukemia 2007;21:627

Indicações do Ferro EV

Tratamento com Ferro Endovenoso – Indicações

 Intolerância ao ferro oral  Falha de resposta ao ferro oral  Resposta terapêutica mais rápida

Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332 Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948


 Falha de resposta ao ferro oral • Gastroplastia (cirurgia bariátrica)



 Falha de resposta ao ferro oral • Continuidade da perda sanguínea  puerpério, pós-aborto

 pré/pós-operatório



 Falha de resposta ao ferro oral • Anemia da inflamação


Hepcidina inibe a ferroportina em situações de inflamação/cancer

Inflamação/Cancer Fe

×× × × ×

25 mg/dia

10-15 mg/dia

Macrófago

Fe Transferrina Plasmática

Aapro et al. Ann Oncol 2012;doi:10.1093/annonc/mds112

O Ferro EV reduz a ação da hepcidina sobre a ferroportina ? Slow release compound

Fe Macrophages

15 mg/dia

Fe

×

15 mg/dia

Fe

Aapro et al. Ann Oncol 2012;doi:10.1093/annonc/mds112


 Anemia da Inflamação • Doença Inflamatória Intestinal

 Doença de Crohn  Retocolite ulcerativa

• Cancer • Doença Renal Crônica

• Insuficiência Cardíaca Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332 Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948


 Resposta terapêutica mais rápida • Pré-operatório (cirurgia eletiva) • Gestantes (>12a semana)

• Puerpério


Condições para o Uso de Ferro Endovenoso Saturação da Transferrina < 20%

Ferritina <30 ng/mL Anemia Ferropriva

Ferritina 30-100 ng/mL PCR elevada Anemia Ferropriva + Anemia da Inflamação

Ferritina >100 ng/mL Anemia da Inflamação




Compostos com Ferro para uso Endovenoso  Soluções colóides de partículas esferoidais com oxi-hidróxido férrico (núcleo)

 O que muda?  composição da “capa” protetora,

tamanho das partículas (núcleo) e a estabilidade do complexo Auerbach, M, Rodgers, GM. N Engl J Med 2007; 357:93. Bailie GR et al. Hemodial Int 2010;14:47–54

Compostos com Ferro para uso Endovenoso

 Ferro dextran de alto PM (1954) • 1 publicação em 1980  Ferro dextran de baixo PM (1991)  Ferro gluconato (1999)  Ferro sacarato (2000) a

Cançado RD & Muñoz M. Rev Bras Hematol Hemoter 2011; 33(6):461-9; Gozzard D. Drug Design, Develop therapy 2011; 5:51-60; Aapro et al. Ann Oncol 2012; Cançado RD & Muñoz M. TATM, 2012

Risco de Toxicidade Aguda com Fe EV

Chertow GM et al. NDT 2006;21:378

Tratamento com Ferro Sacarato EV  Cálculo da dose total de Ferro a ser reposta (Fórmula de Ganzoni) Deficiência de Fe (mg) = (Hb desejada - Hb encontrada) x 2,4 + 500

• 1 ampola = 100 mg (5 ml)

• Dose máxima por dose = 200 mg • Dose máxima por semana = 600 mg • 2 ampolas =

± 0,5 g/dL da Hb

Ferro Sacarato Endovenoso

Novos Compostos com Ferro para uso Endovenoso

 Carboximaltose férrica (Ferinject)  Ferro isolmaltose (Monofer)  Ferumoxytol (FeraHeme) Cançado RD & Muñoz M. Rev Bras Hematol Hemoter 2011; 33(6):461-9 Gozzard D. Drug Design, Develop therapy 2011; 5:51-60 Aapro et al. Ann Oncol 2012 Cançado RD & Muñoz M. TATM, 2012 Lyseng-Williamson K et al. Drugs 2009; 69(6):739-756




Ferro EV em Altas Doses

 Carboximaltose férrica

Auerbach, M, Rodgers, GM. N Engl J Med 2007; 357:93. Bailie GR et al. Hemodial Int 2010;14:47–54

Carboximaltose férrica

Infusão EV

Única dose de até 1000 mg Em apenas 15 minutos Não há necessidade de dose teste

15 minutos

Incorporação do Ferro administrado via EV

Macrófago

Ferro EV Carboximaltose férrica

Fe3+ Fe3+ Fe2+

Fe2+

Ferritina

Fe3+

Lisossomo

Fe2+

Fe2+

Fe3+ Transferrina Geisser Pet al. Structure / Histotoxicity relationship of parental iron preparations. Arzneim.-Forsch./Drug Res 1992;42:1439-1452

Carboximaltose férrica versus Ferro Sacarato Variável

Dose máxima por aplicação


1000 mg

1x/semana

Ferro Sacarato 200 mg (máximo 3x/semana)

Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009; 69:739-756. Geisser P. Port J Neprhol Hypert 2009;23:11–16 Auerbach M et al. N Engl J Med 2007; 357:93

Carboxymaltose férrica versus Ferro Sacarato Variável


Necessidade de dose teste


1000 mg 1x/semana

Não


Não





1000 mg 1x/semana



Não

Não

Velocidade de

1000 mg

200 mg

Infusão EV

em 15 min

em 30 min




Carboximaltose férrica 1000 mg 1x/semana

Ferro Sacarato 200 mg (máximo

3x/semana)


Não

Não

Velocidade de

1000 mg

200 mg

Infusão EV

em 15 min

em 30-45 min

No de visitas / 1000 mg

1

5


Principais Estudos Clínicos Fase III/IV com Carboximaltose férrica

 Anemia pós-parto1  Doença Inflamatória Intestinal2,3  Cancer4  Gastroplastia5

 Doença Renal Crônica (pré-diálise)6  Insuficiência Cardíaca7 1.Breymann C et al. Int J Gynaecol, 2008: 101:67-73 2.Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol 2008; 103:1182-92 3.Evistatiev et al. 2011; 141:846-853 4.Steinmetz T et al. J Clin Oncol 2011; 29 5.Munoz M et al. Nutr Hosp 2009; 24:640-654 6.Tagboto S et al., Clin Nephrol 2009; 23:5-10 7.Anker S et al. N Engl J Med 2009; 361:2436-48

Ferro EV é mais eficaz em corrigir a Anemia comparado ao Ferro VO Tratamento

Tempo necessário para correção da Anemia

Sulfato ferroso VO 100 mg 2x/dia (n=117)

12 semanas

Carboximaltose férrica EV - até max. 3 doses semanais de 1000 mg (n=227)

2 semanas

Breymann C et al. Int J Gynaecol, 2008: 101:67-73

Ferro EV é mais eficaz em corrigir a Anemia comparado ao Ferro VO

Tratamento

Hb ≥ 2 g/dL 4a semana

Normalização da Ferritina 12a semana Doença Inflamatória Intestinal1

Normalização da Ferritina 12a semana Anemia pós-Parto2

Ferro VO

18,2 %

3,3%

32,6%

Ferro EV

34,2%*

26,5%*

77,7%* * p<0,05

1. Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol, 2008: 103:1182-92 2. Breymann C et al. Int J Gynaecol, 2008: 101:67-73



Pacientes com Doença inflamatória intestinal crônica

Carboximaltose Férrica (n=218)

Ferro Sacarato (n=181)

Evistatiev et al. 2011; 141:846-853

Carboximaltose é superior ao Fe Sacarato p=0.019

p=0.004


Desfechos secundários

Normalização da Hb e Ferritina ≥ 100 ng/mL


Ferro Sacarato

p

31%

17%

<0.001

N. Médio de infusão: Carboximaltose (2) versus Fe sacarato (6)

Carboximaltose férrica versus Ferro Sacarato

Qualquer EA Ferro Sacarato 27 (11.3%)

Carboximaltose 34 (13.9%) p=0.4


Cálculo da Dose de Carboximaltose Hemoglobina (g/dL)

Pacientes > 35 e < 70 Kg

Pacientes ≥ 70 Kg

< 10

1500 mg

2000 mg

≥ 10

1000 mg

1500 mg

Cálculo da Dose de Carboximaltose Quantidade de Ferro

Soro Fisiológico

Tempo mínimo de Infusão

200 a < 500 mg

100 ml

6 minutos

≥ 500 a 1000 mg

250 ml

15 minutos

Não administrar mais de 20 ml (1000 mg de ferro) EV por semana Não administrar via IM

Cost Structure (of 1000 mg) of IV Iron Preparations

Macdougall I et al. Hospital Pharmacy Europe, 2010; 51:27-29

O que torna um Ferro EV seguro ?

 Estabilidade  Stress oxidativo  Risco de anafilaxia Cançado RD & Muñoz M. Rev Bras Hematol Hemoter 2011; 33(6):461-9 Gozzard D. Drug Design, Develop therapy 2011; 5:51-60 Aapro et al. Ann Oncol 2012 Cançado RD & Muñoz M. TATM, 2012 Lyseng-Williamson K et al. Drugs 2009; 69(6):739-756

Estabilidade do Complexo (Carboximaltose ≈ Ferro dextran)

Geisser P. Port J Nephrol Hypert 2009;23:11

Stress Oxidativo (Carboximaltose ≈ Ferro dextran e melhor que o ferro sacarato)2 2%-6% of iron rapidly dissociated from the complex and bound to transferrin (Tf)1 Ferric Carboxymaltose

1. Van Wyck DB. J Am Soc Nephrol 2004;15:S107; 2. Geisser P. Port J Nephrol Hypert 2009;23:11

O Risco de reação alérgica está relacionada ao dextran !!!  urticária, angioedema  reação anafilactóide  anafilaxia  choque e morte (dextran)

Chertow GM et al. NDT 2006;21:378

O que torna um Ferro EV seguro ? Estabilidade do Complexo

Stress Oxidativo

(efeitos tóxicos do ferro livre)


Ferro Gluconato Ferro Dextran

Risco de Anafilaxia

Ferro Sacarato




Ferro EV Uso de Dose Excessiva/Produto Instável Ferro em excesso

Ferro livre não ligado à transferrina

Hemácias

Macrófago

Transferrina plasmática

Ferro EV Uso de Dose Excessiva/Produto Instável Ferro em excesso Reações Adversas

Ferro livre não ligado à transferrina

Seguir as recomendações de bula de cada produto

Reações Agudas Não-Alérgicas estão relacionadas ao ferro livre !!!! Se Saturação da Transferrina > 45%

Não administrar ferro EV 

tremor, hipotensão, vômito



dor abdominal, gosto metálico Chertow GM et al. NDT 2006;21:378

Contra-Indicações de Uso de Ferro EV  Saturação de Transferrina > 45%  Ferritina > 1000 ng/mL

 Infecção sistêmica ativa  Disfunção grave (hepática ou cardíaca)  Gestantes no 1º trimestre de gravidez

Conclusões  O ferro EV confere correção mais rápida da anemia e, sobretudo, dos depósitos de ferro

 A ferro EV é preferível ao ferro Oral • casos mais graves de anemia ferropriva

• continuidade de sangramento • anemia da inflamação

Conclusões  O ferro EV reduz a necessidade de transfusão de hemácias e de eritropoetina  O ferro EV (sacarato e a carboximaltose)

apresenta excelente perfil de segurança (bula)

Conclusões  Carboximaltose férrica • até 1000 mg de ferro em uma única aplicação EV em 15 minutos • confere melhor adesão ao tratamento (?) • perfil de segurança ≥ ferro sacarato EV

Obrigado! [email protected]

Referências Bibliográficas Auerbach M et al. Clinical use of intravenous iron: administration, efficacy and safety. Hematology Americam Society Hematology Education Program. 2010. p. 338-47.

Cançado RD et al. Tratamento da anemia ferropriva com ferro via parenteral. Rev Bras Hematol Hemoter. 2010;32(supl.2):121-8. Cançado RD & Muñoz M. Intravenous iron therapy: how far have we come? Rev Bras Hematol Hemoter, 2011;33(6):461-9. Ganz T & Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim Biophys Acta, 2012; (9):1434-43.

Chertow GM et al. J. Update on adverse drug events associated with parenteral iron. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(2):378-82. Critchley J & Dunbar Y. Adverse events associated with intravenous iron infusion (low-molecular weight iron dextran and iron sucrose): a systematic review. Transf Altern Transf Med. 2007;9(1):8-36. Lyseng-Williamson KA & Keating G. Ferric carboxymaltose. A review of its use in iron-deficiency anaemia. Drugs, 2009; 69:739-756. Kulnigg S et al. A novel intravenous iron formulation for treatment of anemia in inflammatory bowel disease: the ferric carboxymaltose (FERINJECT) randomized controlled trial. Am J Gastroenterol. 2008;103(5):1182-92. Evstatiev R et al. Efficacy and safety of standardised ferric carboxymaltose doses vs. individually calculated iron sucrose doses for IBD-associated iron deficiency anemia: a multicentre, randomised controlled trial. Presented at the 18th United European Gastroenterology Week, Barcelona, 2010: P0420. Van Wyck DB et al. Intravenous ferric carboxymaltose compared with oral iron in the treatment of postpartum anemia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol, 2007; 110:267-278. Van Wyck DB et al. Large-dose intravenous ferric carboxymaltose injection for iron deficiency anemia in heavy uterine bleeding: a randomized controlled trial. Transfusion. 2009;49(12):2719-28.

Tratamento da Anemia Ferropriva Ferro Endovenoso

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