2.2. Cápsulas. Clasificación. Definición, ventajas y

2.2. Cápsulas. Clasificación. Definición, ventajas y desventajas. Proceso de manufactura, controles de proceso, equipos e instalaciones. Operaciones unitarias involucradas en la manufactura. Proceso de acondicionamiento. Validación del proceso de manufactura.

Cuerpo hueco obtenido por moldeo de gelatina, dura o blanda; dentro de la cual se dosifica el o los fármacos y aditivos en forma sólida (mezcla de polvos o microgránulos) o líquida. Las cápsulas duras están constituidas por dos secciones que se unen posteriormente a su dosificación (se pueden volver a abrir con facilidad); las cápsulas blandas están constituidas por una sola sección y son selladas después de su dosificación (éstas no se abren después de haber sido selladas). Se fabrican en varios tamaños y formas. (oral o vaginal)

Son formas farmacéuticas sólidas de dosificación única, permiten la administración de polvos, granulados, suspensiones, pastas, microesferas y soluciones; los cuales se encuentran contenidos en una cubierta generalmente de gelatina blanda o dura.

Llenado de Cápsulas .- Polvos .- Gránulos .- Pellets .- Mini tabletas .- Semisólidos .- Líquidos

Son fáciles de deglutir, ya que se ablandan y vuelven resbaladizas al entrar en contacto con la saliva Atractivas para el paciente Fáciles de administrar y transportar

Dosificación exacta Fáciles de identificar debido a la variedad de colores y formas Requieren de un número reducido de excipientes y procesos

Enmascaran el mal sabor, olor y color de los fármacos Protegen al fármaco del medio ambiente (luz, polvo, oxígeno; no humedad)

Estabilidad física, química y microbiológica Permiten la administración simultánea de fármacos incompatibles

No pueden administrarse a personas inconscientes, bebes y ancianos. Difícil de dosificar (llenado depende de muchos factores) No pueden fraccionarse Son susceptibles a la humedad y a la temperatura (condiciones de almacenamiento) Se depende de proveedores únicos (restricción)

No pueden dosificarse fármacos delicuescentes (gran afinidad por la humedad)

• Cápsulas convencionales (desintegran y liberan el fármaco en menos de 45 minutos) – Gelatina dura o rígida – Gelatina blanda o flexible

• Sistemas de liberación modificada – Gránulos recubiertos – Dispersiones gruesas

000(1.0 – 1.7 g) 5 (65 – 180 mg).

Cápsulas de gelatina dura

Composición

Cápsulas (envoltura) Componente principal: Gelatina (obtenida de tejido animal) disuelta en agua desmineralizada. Posibles sustancias auxiliares o coadyuvantes: plastificantes, colorantes, conservadores, humectantes y materiales gastrorresistentes. La gelatina debe de tener mínimo contenido microbiano, residuo en cenizas no superior al 1%, arsénico en cantidades inferiores a 1ppm, metales pesados no superiores a 50 ppm, agua no superior al 15% y pH entre 4.7- 6.0. Si el fármaco tiene algún grupo aldehido, la cápsula tendrá que tener ác. fumárico para evitar que éstos interaccionen con la gelatina. Si hay sales de hierro (sulfatos, fumarato, malato) la cubierta deberá llevar EDTA para evitar que la cubierta se manche. Plastificantes: dan elasticidad y flexibilidad alas cápsulas (< 5%), ej. glicerina Colorantes: colorean las cápsulas y como opacificante se utiliza óxido de titanio Conservadores: previenen el crecimiento bacteriano y fúngico durante la fabricación (dióxido de azufre “<0.15% , incompatible con la gelatina” y parabenos)

Cápsulas de gelatina dura Composición (envoltura) Humectantes: facilitan la aplicación de los moldes de las cápsulas en la fabricación y favorecen la disociación en el estómago (laurilsulfato de sodio)

Materiales gastrorresistentes: se utilizan para controlar la liberación intestinal de las cápsulas. Mezclados con la gelatina, proporcionan una cubierta entérica(Derivados de la celulosa y algunos copolimeros acrílicos) Tamaños y Capacidades Las cápsulas de gelatina dura están constituidas por dos partes cilíndricas, llamadas cuerpo o caja la más larga y en la que se aloja el fármaco, y tapa, tapadera o cabeza la que funciona como cierre de la cápsula. Se utilizan ochos tamaños

En veterinaria en años recientes se ha incrementado la disponibilidad de cápsulas de mayor capacidad, encontrando del numero 10, 11 y 12, en las que podemos dosificar de un cuarto de onza a una onza (28.35 g)

Cápsulas de gelatina dura Composición de la cápsula (envoltura)

Cápsulas amilaceas (sellos u obleas) En su composición entra el almidón, de varios tipos: maiz, arroz, trigo y agua salada. Limitaciones No se pueden lograr cápsulas con recubrimiento Debido a su tamaño, dificultad para la deglución No se pueden utilizar con sustancias higroscópicas, delicuescentes o sustancias fácilmente oxidables. Si ha de usarse este tipo de cápsula con sustancias higroscópicas hay que usar algún componente adsorbente: caolín, almidón, carbonato de magnesio, talco en la formulación, sustancias de carácter hidrófobo que se formulan conjuntamente con sustancias humectantes, tensoactivas (sales de amonio cuaternario) que facilitan la solubilidad del principio activo en presencia de la sustancia de carácter adsorbente.

Cápsulas de gelatina dura Composición de la cápsula (envoltura) Para vegetarianos Para aquellos que no aceptan las cápsulas por provenir de un producto animal, se han desarrollado cápsulas vegetarianas o veggy caps, se fabrican con Hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) que es un excipiente de origen vegetal proveniente de fibras de celulosa. Además es un excipiente ampliamente usado en formulaciones farmacéuticas y esta catalogado como excipiente no tóxico y no irritante. Las cápsulas de HPMC presentan una humedad del 5-6% y cumplen con las pruebas de brillo y resistencia a la ruptura.



Influencia de la envoltura en la velocidad de disolución de la forma en el lugar de absorción. Las cápsulas son sustancias fisiológicamente indiferentes, el principio activo se va a comportar igual en presencia o no de la cápsula, este es el modo ideal del comportamiento. La cápsula al desintegrarse puede ligar, aglomerar el polvo y retardar la disolución, la absorción. Este fenómeno se ha constatado en el caso de coloides con carga opuesta a la gelatina, para sustancias con afinidad a las proteinas, dando complejos que pueden ser poco solubles y por tanto poco absorbentes


Etapas de fabricación

Fabricación de Cápsula de Gelatina Dura .- Preparación de la solución concentrada de gelatina (30- 40% en peso) en agua desmineralizada (60- 70 C). .- Mezclado con colorantes y opacificantes (gran control de temperatura y viscosidad) • Formación de las cápsulas por inmersión en la solución de gelatina, mantenida a temperatura constante (45-55oC), con punzones de acero inoxidable. Sobre la superficie de punzones o moldes, se forma una película por gelificación. • Secado de la película en estufas de desecación. • Extracción y ensamblado de los cuerpos y las tapas secos.

Cápsulas de gelatina dura Fabricación de Cápsula de Gelatina Dura






Fabricación de Cápsula de Gelatina Dura Para que no se separen fácilmente el cuerpo y la tapa de las cápsulas se han ideado diversos sistemas de cierre, como:

• Sellado con una gota de gelatina o colocación de un precinto en la zona de contacto entre cuerpo y tapa. • Sistemas de autobloqueo, como Snap- Fix® , Coni-Snap® o StarLock®, consistentes en la formación de hendiduras y protuberancias complementarias en el cuerpo y en la tapa de la cápsula









Cápsulas de gelatina dura Control de calidad (vacías)

Fisicoquímicas.- Descripción, dimensiones, peso promedio, variación de peso, humedad (12 – 16%), Arsénico (no más de 0.8 p.p.m.), Metales Pesados (no más de 50 p.p.m.), Residuo a la Ignición (no más del 2%), Dióxido de Azufre (no más del 0.15%), solubilidad, resistencia a la fractura, olor, defectos de la cubierta. Microbiológicas.-Mesófilos aerobios: no más de 1000 UFC/ gramo. Ausencia de E. coli, Salmonella sp.


Composición

Cápsulas (interior). Formulación No deben de reaccionar con la gelatina o dañar la integridad de la cubierta capsular. .- Principio activo Si son solubles, no hay problema de formulación (acción inmediata) Si es necesario se disminuye el tamaño; pero: Se afecta el flujo y el mezclado: adsorción Si hay fenómenos de agregación: Se adicionan tensoactivos


Composición

Cápsulas (interior). Formulación .- Diluyentes : Lactosa, almidón, fosfato dicálcico, manitol y almidón de maíz pregelatinizado. Elección: según el activo (solubilidad, incompatibilidadeshidantoina y sulfato cálcico/lactosa; tetraciclina-fosfato dicálcico) .- Humectantes: Cuando en la formulación aparece una sustancia hidrófoba (lauril sulfonatos (1-2%), compuestos de amonio cuaternario, polisorbato 80, etc.) , en pequeñas cantidades. Pueden superponerse al efecto negativo de disolución de los deslizantes .- Adsorbentes: retienen algo que pueda perjudicar al principio activo


Composición

Cápsulas (interior). Formulación .-Desintegrantes: Facilitan la disgregación y dispersión. Almidón, dv de celulosas, alginatos, PVP. Facilitan la entrada de agua y el hinchamiento de la mezcla. 4-8% .- Deslizantes. Ayudan al flujo gránulo-gránulo. Como el dióxido de silicio coloidal con una concentración optima generalmente < 1.0%, talco, estearatos, PEG. Disminuyen disolución, ojo: sobremezclado. Mecanismos: - Eliminan la carga estática externa de las partículas. -Cubren la superficie rugosa de las partículas haciendo que disminuya la fricción y rugosidad de éstas. -Evita la cohesión y fricción entre las partículas al reducir las fuerzas de interacción de Vander Waals.

Cápsulas de gelatina dura Cápsulas (interior). Formulación

Composición

Llenado de las cápsulas 1.- Determinar el volumen total de la formulación completa de la cápsula: principio activo y coadyuvantes. Transformar el peso a volumen, no se puede empezar a llenar una cápsula si no sabemos el volumen que tenemos. 2.- Decidir el tamaño de la cápsula a utilizar

Problemas en el llenado .- Tener un volumen de polvo superior al tamaño Compresión (polimorfismo, tamaño de disolución) -Tener un volumen igual - Tener un volumen inferior: Diluyentes

partícula,

Llenado de las cápsulas 3.- Homogenización de la preparación.

Homogeneizar es la distribución uniforme del principio activo en el seno de la preparación. Si tomamos alicuotas, todas ellas deben tener la misma composición, habrá que ver si hay uniformidad de contenido, con lo que habrá buena dosificación. 4.- Llenado de cápsulas (deslizante) El llenado se realiza en las capsuladoras.

Regla del siete 1.-Convierta el peso de su mezcla por dosificar en “grain” (1 grain = 0.065 g). 2.-Reste el número de “grains” al número 7. 3.-Compare los resultados obtenidos con la siguiente tabla: Sí el número resultante es

Cápsula seleccionada

-3

000

-2

00

-1 o 0

0

+1

1

+2

2

+3

3

+4

4

+5

5

Por ejemplo sí el contenido de la cápsula es de 390 mg (equivalente a 6 “grains”), por lo tanto 7- 6 = +1, la cápsula que le corresponde es 1.

Capacidad Cápsula (ml)

Capacidad en mg material con r= 0.6 g/ml

r= 0.8 g/ml

r= 1.0 g/ml

r= 1.2 g/ml

11

15.0

10

30.0

000

1.37

822

1096

1370

1644

00

0.95

570

760

950

1140

0

0.68

408

544

680

816

1

0.50

300

400

500

600

2

0.37

222

296

370

444

3

0.30

180

240

300

360

4

0.21

126

168

210

262

5

0.10

78

104

130

156

Proceso de manufactura

Equipos (máquinas llenadoras) Características: 1. Fácil limpieza y mantenimiento 2. Pueden llenar diferentes materiales como son polvos, microgránulos, tabletas y combinaciones de estos. 3. Control de peso preciso en el llenado. 4. Cuentan con PLC (Programador Lógico Computarizado) 5. Pueden ser usadas con diferentes tamaños de cápsulas.

Equipos (máquinas llenadoras)

Manuales

Equipos (máquinas llenadoras) Semiautomático.- Empleado durante la fase de desarrollo de la forma farmacéutica, en la preparación de materiales para estudios clínicos. Se emplean llenadoras que dosifican de 50 a 300 cápsulas a la vez. La encapsuladora Dott Bonapace es un ejemplo de éste tipo de máquinas.

Pesado de materias primas

Tamizado de materias primas

Unir cabezas y cuerpos

Desprender las cápsulas dosificadas

Mezclado de materias primas

Dosificar el polvo o granulado

Limpieza

Colocar las cápsulas en la base

Montar el soporte con las cápsulas en la base de la máquina

Acondicionamiento

Hand Made Gelatin Capsule • Fill loading tray with empty capsules. • Place tray in bed. • Operate cam handle to separate capsules cap from body. • Place powder tray in position, fill with accurate quantity of powder and spread with scraper. • Operate pin plate to compress and fill. • Operate lever to lock capsules cap and body. • Remove tray and empty filled capsules.

Automático.- Se emplean máquinas automáticas que en forma continua separan las cápsulas, dosifican el contenido, unen las cápsulas, las limpian y colectan en contenedores. En ambos casos una vez que se concluye el proceso de dosificado de cápsulas, el departamento de Aseguramiento de la Calidad procede al muestreo y análisis de las mismas.

Hard Gelatin Capsule Machine

http://www.capplustech.com/main.html

Cápsulas de gelatina dura Controles De Calidad • Apariencia • Color • Olor .- Dimensiones • Peso promedio • Variación de peso .- Contenido de fármaco .- Uniformidad de contenido • Desintegración • Disolución • Humedad • Límite microbiano

Cápsulas de gelatina blanda Cápsula elástica o flexible, formada por una cubierta de gelatina blanda y globulosa más gruesa que las cápsulas de gelatina dura. Para obtener la capa de gelatina blanda (elástica) se adiciona a la mezcla de gelatina agentes plastificantes como sorbitol o glicerina (20-40 %) Pueden contener disoluciones, suspensiones, polvos e incluso tabletas (geltabs)

Cápsulas de gelatina blanda Ventajas Gran precisión de llenado Herméticamente selladas Eliminación de polvo en las manufactura Disminución de irritación gástrica vs tabletas o cápsulas de gelatina dura

Cápsulas de gelatina blanda Inconvenientes Los productos están restringidos a ciertas casa comerciales: Scherer, Banner Más costoso que producir tabletas o cápsulas de gelatina dura Mayor contacto entre receptáculo y formulación (estabilidad)

Cápsulas de gelatina blanda

Cápsulas de gelatina blanda Formulación (líquidos) Vehículos Líquidos no volatiles inmiscibles con agua Aceites vegetales ¿Aceite mineral?. No recomendado Líquidos no volatiles, miscibles con agua Migliol 812 PEG de bajo PM Tensoactivos no iónicos como Polisorbato 80 (Tween 80) Limitaciones en el contenido de líquidos: No mas del 5% de agua pH entre 2.5 y 7.5 No compuestos volatiles No aldehídos (entrecruzamiento) El contenido debe fluir por gravedad a temperaturas de 35 C

Cápsulas de gelatina blanda Proceso de fabricación

Proceso de la placa.- Es el método más antiguo, se emplean juegos de moldes. Se extiende una lámina caliente de gelatina preparada sobre la placa inferior y se vierte el líquido sobre ella. A continuación se aplica con precaución la segunda lámina de gelatina y encima se coloca la placa superior del molde. El conjunto se coloca en una prensa y mediante presión se forman las cápsulas


Proceso de matrices rotativas.- Creada por Robert Scherer en 1933, es una unidad integral que en forma continua permite la fabricación de cápsulas de gelatina blanda. Mediante este proceso es posible fabricar cápsulas de gelatina blanda en las que se dosifican líquidos, semisólidos y pastas.

Cápsulas de gelatina blanda Proceso de fabricación El proceso de manufactura consiste en la formación de dos láminas de gelatina, que convergen entre un par de matrices giratorias y una cuña de inyección. Como operaciones duales y coincidentes se produce el llenado exacto a presión y el cierre de la pared de la cápsula, cada una de ellas sincronizada en forma precisa y exacta.

Soft Gelatin Capsule Machine


Cápsulas de gelatina blanda Caracterización .- Descripción .- Dimensiones .- Peso promedio .- Variación de peso .- Contenido de fármaco .- Uniformidad de contenido .- Peso .- Tempo de desintegración .- % de disolución del fármaco .- Humedad .- Limites microbianos.

Cápsulas de gelatina blanda Problemas en el proceso de dosificado de cápsulas % de disolución del fármaco inferior al especificado.- Exceso de lubricante. Contenido del fármaco fuera de especificaciones.-Mezclado deficiente, variación en la distribución del tamaño de partícula de los componentes de la formulación. Variación de peso.-Es resultado de un flujo pobre de la mezcla por dosificar como consecuencia de variación en la distribución del tamaño de partícula de los componentes de la formulación, pobre lubricación de la mezcla por dosificar, exceso de humedad de la mezcla, desajuste de la encapsuladora.

Cápsulas de gelatina dura vs blanda Criterio

Duras

Blandas

Envoltura(plastificante)

<5%

20-20%

Contenido

Usualmente sólidos

Usualmente líquidos

Manufactura

Se forman y sellan por separado

Se forman y sella en una sola operación

Cierre

Hermético

Hendiduras, sellado, bandas

Tamaños y formas

Limitado

Muchas

Precisión de llenado

2-5%

1-3%

Protocolo de validación 1.-Objetivo 2.-Alcance 3.-Responsabilidades 4.-Consideraciones preeliminares.-Indicar todos los factores que puedan afectar la calidad del producto; definir las características de los productos, traducir las características del producto en especificaciones.

5.-Prerrequisitos 5.1.-Calificación de equipos, instalaciones, sistemas automatizados, personal 5.2.-Validación de métodos analíticos y de muestreo 5.3.-Identificación de equipos críticos 5.4.-Definir el plan de muestreo (frecuencia de muestreo) 5.5.-Establecimiento de criterios de aceptación 5.6.-Análisis estadístico

6.-Desarrollo experimental. Para la validación prospectiva se requiere un mínimo de tres corridas (3 lotes) 7.-Elaboración del reporte 8.-Resumen. De las condiciones de operación obtenidas y como fueron controlados, análisis de resultados, intervalo y grado en que se cumplen los criterios de calidad establecidos. 9.-Conclusiones y recomendaciones 10.-Bibliografía

Revalidación Es la repetición del proceso de validación o de una porción específica de él.

¿Cuándo revalidar? Cambio de materias primas criticas Cambio de equipos críticos Cambio en las instalaciones Cambio en el tamaño de lote Cambio en el material de empaque primario Cambio de formulación Cambio en la dosis Resultados frecuentes en el proceso con una variación mayor a 2 sigma

Cambios en los procesos de los proveedores de materias primas criticas Cambios de atributos o especificaciones del producto

2.2. Cápsulas. Clasificación. Definición, ventajas y

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