"A Química Medicinal e a inovação farmacêutica: INCT-INOFAR Química Medicinal: desafios e perspectivas
Dr Eliezer J. Barreiro Professor Titular - UFRJ Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR) Programa de Desenvolvimento de Fármacos ICB-UFRJ
www.farmacia.ufrj.br/lassbio
Sumário Definição de Química Medicinal A pesquisa científica contemporânea Fármacos inovadores & inovação em fármacos A crise atual da Big-pharma
INCT de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR) Desafios da inovação radical & incremental Perspectivas da Química Medicinal no século 21
A Química Medicinal estuda as razões moleculares da ação dos
fármacos, sua descoberta/invenção empregando abordagens e estratégias interativas multidisciplinares.
“…The unprecedented increase in human life expectancy, which has
almost doubled in a hundred years, is mainly due to drugs and to those
who discovered them.” Alfred Burger em “The practice of medicinal chemistry”, Wiley, 1970, p. 4.
O Químico Medicinal • O quê podemos considerar como “conhecimento” em Química Medicinal ou desenho de fármacos? • O Químico Medicinal deve dominar as condições interdisciplinares que caracterizam sua atividade científica!
AL Hopkins & A Polinsky, Knowledge and Intelligence in Drug Design, Annu. Rep. Med. Chem. 2006, 41, 425
Prêmio Nobel de Fisiologia/Medicina
1962
1916-2004
1928- 1916-2004
1928-
1916-2004
Maurice H. F. Wilkins
O físico Crick, o biólogo Watson & o médico Wilkins Watson, JD & Crick, FHC, Nature 1953, 171, 737–738
CH 3 O
N H OH
Propranolol (InderalR) ICI, Inglaterra (1965)
Premio Nobel 1988
1924-2010 –Sir James W. Black
CH 3
Fármacos inovadores
A inovação tecnológica é um dos processos mais dinâmicos da atividade industrial. Este dinamismo se expressa de forma acentuada na inovação tecnológica farmacêutica que, mais do que qualquer outra, depende da efetiva interação entre Ciência & Tecnologia.
A
inovação
farmacêutica
é
produto
da
descoberta ou da invenção e o principal drivingforce da indústria farmacêutica que desenvolve fármacos e faturou US$ 850 bilhões, em 2010.
Novos fármacos 1997 - 2010 denosumab * etravirina
saxagliptin
montelucaste sildenafila
maraviroc
vorinostat celecoxibe
ziconotido *
esomeprazola adalimumab * ximelagatran
aripripazola
imatinibe
A crise de criatividade na Bigpharma A IF que descobre/inventa fármacos investe 10% do faturamento em P&D&I
Novas entidades moleculares...
A. Mullard, 2010 FDA drug approvals, Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10, 82 (doi: 10.1038/nrd3370)
A crise de criatividade na Bigpharma
O investimento em PD&I teria sido US$ 85 bilhões (2010)!
Inovação & Criatividade
O ambiente propício à criatividade existe, naturalmente, na Academia, favorecendo a produção do conhecimento novo e a pesquisa científica inovadora !
Drug Discovery – Editorial Donald Kennedy Editor-in-Chief
Science 2004, 303, 1717
“... The process of drug discovery is not only of scientific interest, it entails a fascinating interplay among a variety of economic, social, and political instituions..”. eliezer 2011
J. Whitfield, Nature 2008, 455, 720
J.H. van Dierendonck
O que faz o sucesso de uma equipe ?
A maioria dos artigos originais tem vários autores!
Inovação radical
www.inct-inofar.ccs.ufrj.br
O “Caminho das Índias” dos nossos fármacos (genéricos!) Precisamos resolver, com urgência, a grave situação de dependência das importações de farmoquímicos, medicamentos e adjuvantes farmacotécnicos, invertendo o sentido do Caminho das Índias dos fármacos no Brasil Biolab Sanus Farmaceutica Ltda Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda EMS - Sigma Pharma Eurofarma Laboratórios Ltda Genom Farmacêutica Ltda Laboratórios BIOSINTÉTICA Laboratório Neo Química Indústria Farmacêutica Ltda Laboratório Teuto Brasileiro LIBBS Farmacêutica Medley S/A Indústria Farmacêutica Mantecorp Zambon Laboratórios Farmacêuticos Ltda
Fonte: Um olhar ABIQUIFI # 76 (2010)
Atorvastatina 1991 • Sintetizada, em 1985, por Bruce D. Roth • Patente US 5273995 Pfizer (1991) • Nova síntese Prof. Luiz Carlos Dias & Dr Adriano Siqueira, IQ-UNICAMP, em 2010, pelo INCT-INOFAR
super blockbuster–drug • B. D. Roth, BD (2002). "The discovery and development of atorvastatin, a potent novel hypolipidemic agent”, Prog Med Chem 2002, 40, 1–22 • K. Maggon, "Best-selling human medicines 2002–2004“, Drug Discovery Today 2005, 10 , 739–42
Sunitinibe 2006 SutentR
• Sintetizado, em 1999, pela Pfizer 50 mg / 28 caps ca. R$ 20.837,90 • Patente de 2001
Vendas de tinibes no mercado norte-americano:
• Inibidor BCR–ABL Tyr-quinase
US$ 18,5 bi (2009)
• Nova síntese Prof. Angelo da Cunha Pinto & Dr Bárbara ................, IQ-UFRJ, em 2011, pelo INCTINOFAR S Aggarwal, Nature Rev Drug Discov 2010, 9, 427
Fatores determinantes na inovação farmacêutica 13o lugar 2,2 % ISI
Produção científica
Pesquisa científica
Universidade
Setor empresarial
Governo Proteção intelectual
Realidade brasileira: • Na IF-Br a inovação incremental >>> radical ! • São empresas de base familiar e com dificuldades (risco!) para internalizar novas tecnologias!
Nossa capacitação para a inovação no setor de fármacos, exige mais do que investimentos ou parcerias entre universidade, empresa
pública/privada e governo! Exige pessoal qualificado, ações articuladas, integradas, vontade política, superação dos
gargalos e coragem empresarial.
O
tratamento
de
fisiopatologias
multifatoriais com fármacos mono-alvos, será sempre paliativo, especialmente em quadros
crônicos-degenerativos
que
para tratamento eficaz exigirão fármacos multi-alvos, i.e. duais, duplos, mistos, múltiplos ou simbióticos.
“ ... the preparation of dual- or multiple-ligands on an almost rational basis is now conceivable and it can be expected that many of these molecules will yield drugs of superior clinical value compared with monotarget formulations.”
Camille G. Wermuth Drug Discov. Today 2004, 9, 826
Novos candidatos a fármacos simbióticos TNF-a
Doenças inflamatórias crônicas COX-2
PDE-4
Desenho molecular: estratégias clássicas da Química Medicinal
p38
Novos candidatos a fármacos simbióticos LASSBio-468
Desenhado por hibridação molecular TNF-a PDE-4 TNF-a ED50 2,5 mg/Kg PDE-4 IC50 = 62,6mM
LASSBio-596 L. M. Lima, P. Castro, A. L. Machado, C. A. M. Fraga, C. Lugnier, V. L. G. Moraes, E. J. Barreiro, Synthesis and Anti-inflammatory activity of Phthalimide Derivaatives, Designed as New Thalidomide Analogues, Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3067.
Novos candidatos a fármacos simbióticos LASSBio-1145 COX-2
p38 PGHS-2 IC50 = 2,8 mM CIRPE ED50 = 8,9 mg/kg Capsaicina ind. thermal hyperalgesia +++
R.B. Lacerda et al., Discovery of novel analgesic & anti-inflammatory 3arylamine-imidazo[1,2-a]pyridine symbiotic prototypes, Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 74
“...nobody in the world is condemned to work
with as many variables as the medicinal chemist...” Corwin Hansch, 1996.
“ ...medicinal chemists today live in exciting times... their work can have a beneficial effect on millions of suffering patients – surely an important
motivating factor for any scientist...” J. G. Lombardino The Role of the Medicinal Chemist in Drug Discovery – Then and Now, Nature Rev. Drug Disc. 2004, 3, 853.
.
.
