ALCALOIDES: Aspectos generales En este importante grupo de compuestos se incluyen principios activos dotados de actividades marcadas y/o de toxicidad. La palabra alcaloide fue utilizada por primera vez por W. Meissner en el primer cuarto del siglo XIX (1819) para designar algunos compuestos activos que se encontraban en los vegetales y que poseían carácter básico. Mas tarde, Winterstein y Trier (1910) definieron los alcaloides, en un sentido amplio, como compuestos básicos, nitrogenados, de origen vegetal o animal. A lo largo de la primera mitad del siglo XIX se aislaron numerosos alcaloides. En 1805 Sertürner separó el primero, la morfina de Papaver somniferum. Posteriormente y por citar alguno mas, Pelletier y Caventou aislaron la estricnina en 1817, la quinina en 1820 y la coniina en 1826. La narcotina fue aislada por Robiquet en 1817 y la codeína en 1832. Runge descubrió la cafeína en 1820 y Mein la atropina en 1831. El primer alcaloide que se consiguió sintetizar fue la coniína en 1886, después se fueron sintetizando muchos mas, anque en algunos casos su síntesis es complicada y cara y, en otros casos no ha sido aún posible realizarla. Por otra parte, no debemos olvidar que los primeros pasos de la farmacología experimental se iniciaron con el estudio de alcaloides. Magendie (1783-1855) fue el primero en estudiar la actividad farmacológica de algunos de estos compuestos en animales de experimentación. Centró principalmente sus trabajos en el alcaloide aislado de la nuez vómica (Strychnos nuxvomica L.), estricnina. Este alcaloide es un estimulante neuronal muy tóxico y se utiliza todavía como raticida. Posteriormente Claude Bernard (1813-1878), continuó con los ensayos de la actividad farmacológica de otros alcaloides como los que se encuentran en el curare, la nicotina del tabaco, el opio y los alcaloides que contiene y algunos otros. En la actualidad se conocen mas de 5000 alcaloides, restringidos a un número corto de familias botánicas y se continúa investigando en la búsqueda de nuevos compuestos pertenecientes a este grupo. Su distribución es abundante en Angiospermas, especialmente Dicotiledóneas, siendo familias particularmente ricas: Apocynaceae, Asteraceae, Loganiaceae, Papaveraceae, Rubiaceae, Ranunculaceae, Solanaceae, etc. Entre las Monocotiledóneas destaca su presencia en dos familias: Amaryllidaceae y Liliaceae. Aparecen raramente en hongos, Criptógamas y Gimnospermas. Desde el punto de vista químico, todos los alcaloides son compuestos nitrogenados, estando en la mayoría de los casos el nitrógeno formando parte de un heterociclo y en algunas ocasiones formando parte de una cadena abierta. Están constituidos además por carbono e hidrógeno, muchos llevan oxígeno, lo que les confiere una serie de propiedades físicas (sólidos, cristalizables), y raramente suelen contener azufre. Algunos autores hacen una diferenciación entre alcaloides verdaderos, protoalcaloides y pseudoalcaloides. Los primeros serían compuestos de origen vegetal, con nitrógeno heterocíclico, con carácter básico y siempre procedentes de aminoácidos. Los protoalcaloides son aminas simples, con nitrógeno no heterocíclico, también con carácter básico y formados biogenéticamente a partir de aminoácidos y los pseudoalcaloides tendrían las propiedades de los alcaloides pero su biosíntesis no sería a partir de aminoácidos. Esta diferencia entre los alcaloides no es compartida por muchos autores ya que excluye auténticos alcaloides como son la efedrina, colchicina o cafeína, por citar algunos de interés. De acuerdo con Hesse (1978), el límite existente entre alcaloides y no alcaloides dentro las sustancias naturales que contienen nitrógeno, es un tanto arbitrario y puede situarse en diferentes posiciones según el interés de los investigadores. En general se excluyen del grupo de alcaloides, las aminas biógenas, aminoácidos, aminoazúcares y compuestos como la tiamina o vitamina B1, que a pesar de tener nitrógeno heterocíclico y actividad fisiológica, está ampliamente distribuida en la materia viva. La mayor parte de los alcaloides conocidos son de origen vegetal si bien se ha aislado alguno de animales, como la samandarina de las glándulas de la piel de Salamandra maculosa o diversos alcaloides de artrópodos. Generalmente en las plantas no se encuentran como bases libres sino en forma de sales unidos a ácidos orgánicos banales como el ácido cítrico, málico, succínico, etc. En algunas ocasiones se unen a ácidos orgánicos específicos como al ácido mecónico en el opio o al ácido trópico en las Solanáceas tropánicas. También se encuentran a veces unidos a taninos o a azúcares, otras veces están como amidas o como ésteres. Normalmente se trata de bases débiles, pero algunos son bases fuertes o también
compuestos neutros o anfóteros, es decir que pueden actuar a la vez como bases y como ácidos. Los alcaloides van a poseer estructuras químicas muy diversas lo que además de dificultar su definición, explica el abanico de actividades farmacológicas que pueden presentar. Entre las diferentes actividades podemos destacar: actividad sobre el sistema nervioso central, como por ejemplo la morfina aislada de las cápsulas de adormidera y del opio, que deprime el SNC y produce una marcada analgesia, o la cafeína, que por el contrario excita el SNC; otros alcaloides presentan actividad sobre el sistema nervioso autónomo, como por ejemplo la pilocarpina de las hojas de jaborandi, con propiedades parasimpaticolíticas, la atropina aislada de las hojas de belladona con actividad anticolinérgica, o la efedrina de las sumidades de efedra útil como vasoconstrictor en casos de asma por sus propiedades simpaticomiméticas; en algún caso como por ejemplo la cocaína aislada de las hojas de coca, la actividad es anestésica local (hoy prácticamente este alcaloide no tiene utilidad en terapéutica, pero si un extenso comercio como droga de abuso); actividad sobre el corazón, como la quinidina aislada de las cortezas de quina, con propiedades antiarrítmicas; la colchicina, alcaloide que se encuentra en el cólchico y presenta actividad en el ataque agudo de gota; alcaloides como vincristina o vinblastina del Catharanthus roseus, con actividad antitumoral que han resultado de gran eficacia en el tratamiento de determinado tipos de cáncer; etc. Por otra parte, se encuentran en algunas especies vegetales alcaloides especialmente tóxicos y que es preciso conocer como la aconitina de la raíz de acónito, o la coniína de la cicuta o alcaloides pirrolizidínicos del género Senecio responsables de la toxicidad hepática originada por estas especies. Dada la actividad/toxicidad tan marcada en muchos de estos compuestos, en bastantes ocasiones no se emplean las plantas que contienen alcaloides sino los alcaloides aislados de las mismas, bien controlados y dosificados. Su clasificación es compleja pudiendose acometer desde distintos puntos de vista. En el momento actual parece ser la clasificación biogenética la de elección, es decir, según su origen o formación en el vegetal. Esta clasificación está bastante relacionada, en la mayoría de los casos, con la clasificación química que venía siendo la utilizada en tiempos anteriores. Así, puesto que una gran parte de los alcaloides derivan de unos pocos aminoácidos, bien de cadena abierta o aromáticos, la clasificación puede realizarse de la siguiente forma: I.Alcaloides derivados de ornitina y lisina: tropánicos, pirrolizidínicos, piperidínicos y quinolizidínicos. II.Alcaloides derivados del ácido nicotínico. III.Alcaloides derivados de fenilalanina y tirosina: feniletilamínicos e isoquinoleínicos. IV.Alcaloides derivados del triptófano: indólicos y quinoleinicos. V.Alcaloides derivados de la histidina: imidazólicos VI.Alcaloides derivados del ácido antranílico. VII.- Alcaloides derivados del metabolismo terpénico: diterpénicos y esteroídicos. VIII.- Otros alcaloides: bases xánticas. I.- ALCALOIDES DERIVADOS DE LA ORNITINA Y LISINA: PIRROLIZIDÍNICOS, PIPERIDÍNICOS Y QUINOLIZIDÍNICOS.
TROPÁNICOS,
Alcaloides tropánicos Son alcaloides que poseen una estructura bicíclica hidroxilada, esterificada con ácidos orgánicos, que se origina por la condensación de un anillo pirrolidínico y otro piperidínico, compartiendo dos átomos de carbono. El anillo piperidínico presenta una conformación en forma de silla. La disposición espacial del grupo alcohólico situado sobre el C3, determina la existencia de dos tipos de estructuras tropánicas: 3-á-hidroxitropano o tropanol (hiosciamina, atropina, escopolamina,) y 3-â-hidroxitropano o pseudotropanol (cocaína, tropococaína). Los ácidos orgánicos pueden ser alifáticos (butírico, angélico, tíglico, etc.) o aromáticos (trópico, apotrópico, truxílico). Los alcaloides derivados del 3-á-tropanol son especialmente abundantes en la familia Solanaceae. De las plantas que contienen este tipo de alcaloides se mencionarán, puesto que prácticamente no se emplean como tales en la terapéutica, las solanáceas belladona,
estramonio y beleño. Los derivados del 3-âtropanol se encuentran en las Erythroxylaceae y en concreto en la hoja de coca, Erythroxylum coca Lam. var. coca y E. novogranatense de la que se conocen dos variedades. Estas hojas no se utilizan mas que en las zonas de origen (Perú, Ecuador, etc.), mascadas, para suprimir la sensación de fatiga y hambre o en forma de infusión “mate de coca”. La mayor parte de la producción se destina a la extracción de cocaína, para su comercio ilícito. La cocaína es un anestésico local que se utilizó en pequeñas intervenciones quirúrgicas pero que en la actualidad prácticamente no se emplea, solo en alguna formulación magistral. Sin embargo hay que destacar que fue el modelo para diversos anestésicos tópicos sintéticos. BELLADONA La droga corresponde a las hojas y en determinados casos las raíces de la especie Atropa belladonna L. Solanaceae, sin embargo, también se emplean otras especies del género Atropa. Contiene un elevado porcentaje de materias minerales, cumarinas (escopoletol) y alcaloides tropánicos: L-hiosciamina, mayoritario en esta droga, atropina y escopolamina. La Comisión E alemana indica su empleo en espasmos y dolores cólicos del tracto gastrointestinal y conductos biliares. Está incluida en alguna farmacopeas con las indicaciones: tos no productiva, espasmolítico en el tratamiento del estreñimiento, antálgico y antineurálgico. Suele utilizarse asociada a otras especies vegetales. Puede provocar la aparición de distintos efectos adversos directamente relacionados con su actividad anticolinérgica: sequedad de boca, midriasis, disminución de secreciones, hipertermia, taquicardia, espasmos y alucinaciones. Sintomatología característica del cuadro tóxico producido por su ingestión accidental (bayas consumidas por niños, principalmente). Sin embargo, como muchas drogas con alcaloides presenta distintas contraindicaciones: arritmias, adenoma prostático, glaucoma, edema pulmonar, obstrucciones mecánicas del tracto gastrointestinal y megacolon. Puede interactuar con fármacos que induzcan efectos anticolinérgicos, potenciando su acción, con fármacos antiarrítmicos (quinidina), andipresivos tricíclicos y amantadina. ESTRAMONIO También, en este caso, la droga oficinal la constituyen las hojas, aunque se encuentran alcaloides en las semillas y otras partes de la especie Datura stramonium L. Se citan intoxicaciones accidentales y voluntarias por el consumo de la planta. La droga contiene los mismos alcaloides tropánicos citados en belladona. No se utiliza en terapéutica. BELEÑO
La droga está constituida por las hojas de Hyoscyamus niger L., además de alcaloides tropánicos, contiene una amina de olor nauseabundo: tetrametilputrescina. Tampoco es empleada prácticamente en terapéutica. Alcaloides pirrolizidínicos
Los alcaloides pirrolizidínicos son sustancias muy tóxicas que carecen de aplicación a la terapéutica. Sin embargo es necesario conocer cuales son las plantas que contienen este tipo de alcaloides con objeto de limitar su empleo o en todo caso, establecer las dosis máximas toleradas. Los efectos tóxicos, más importantes para compuestos que poseen estructura de diéster macrocíclico, se manifiestan de forma crónica, cursando con dolores abdominales, ascitis, pérdida de apetito, incremento considerable de los valores de transaminasas en sangre y hepatomegalia. Esta sintomatología es consecuencia de una oclusión importante del sistema venoso hepático que conduce a hepatonecrosis. Estos alcaloides también actúan como agentes mutágenos, teratógenos e inductores de tumores hepáticos. Se localizan en diferentes familias botánicas, especialmente Asteraceae y Boraginaceae. Algunas, como el tusílago o la consuelda, se utilizan como plantas medicinales en distintos preparados terapéuticos sin que esté demostrada claramente su eficacia. De las especies que contienen alcaloides pirrolizidínicos se mencionarán simplemente, como ejemplo, consuelda, tusílago y senecios, aunque dentro de este grupo también estarían por ejemplo eupatorio ( Eupatorium cannabinum L. Asteraceae) y borraja (Borago officinalis L. Boraginaceae). CONSUELDA
Planta de gran tamaño, con flores blancas, rosadas o violetas agrupadas en cimas que corresponde a la especie botánica Symphytum officinale L. (Borraginaceas). Se recolecta tanto la parte aérea como su raíz. Se utilizaba para las inflamaciones debidas a fracturas óseas o pequeñas heridas por vía tópica. Favorece la proliferación celular, es astringente, antihemorrágico y demulcente. Sus propiedades terapéuticas se atribuyen a la presencia de alantoina (proliferación celular) y al ácido rosmarínico (antiinflamatorio). Contiene además polímeros de la fructosa, compuestos triterpénicos y un pequeño porcentaje (0,2 0,4 %) de alcaloides pirrolizidínicos (licopsamina, intermedina y sus derivados acetilados, equimidina, sinfintina). En Canadá se prohíbe registrar raíces de la planta en preparados de aplicación medicinal. De todas formas se sigue utilizando en medicina popular tanto por vía interna como tópica. No se ha observado ninguna intoxicación aguda (inmediata) por consumo de la especie, las intoxicaciones hepáticas se deben a utilización durante periodos prolongados de tiempo y de forma masiva, de preparados a base de consuelda. La Comisión E alemana considera para esta droga una actividad antiinflamatoria y la indica para tratamientos, por vía externa, de afecciones en las que la piel esté intacta (hematomas, torceduras), indicando que la duración del tratamiento debe ser siempre inferior a 6 semanas al año. TUSÍLAGO En algunas medicinas tradicionales se emplean las hojas de Tussilago farfara L. (Asteraceae) en el tratamiento de afecciones respiratorias del tracto superior: tos, inflamaciones e irritaciones de la mucosa oral y faríngea. Se pueden emplear también las flores.
Contiene una gran cantidad de compuestos mucilaginosos y taninos, que pueden justificar su actividad. Sin embargo posee también un pequeño porcentaje de alcaloides pirrolizidínicos altamente tóxicos (senkirkina, senecionina, necina 1,2 insaturada y sus N-óxidos). Se encuentran además ácidos fenólicos, flavonoides, fitosteroles y aceite esencial. Las dosis administradas no deben contener, según la Comisión E Alemana, una cantidad mayor de 10 ìg de alcaloides totales por vía oral y 100 ìg por vía externa. Además el tratamiento no tener una duración mayor de 6 semanas al año. SENECIOS En medicina tradicional se han venido empleando en el tratamiento de las alteraciones de la circulación venosa, distintas especies pertenecientes al género Senecio: S. vulgaris L., S. jacobea L., S. aureus L., S. nemorensis ssp. fuchsii C. Gmelin, etc. de la familia Asteraceae. Estas plantas, sobre todo el S. vulgaris L. crece con facilidad y abundancia, por lo que puede considerarse incluida en el grupo de las “malas hierbas” . Formando parte de su composición química se encuentra un pequeño porcentaje de alcaloides pirrolizidínicos (senecifilina, senecionina, retrorsina, etc.) también hepatotóxicos. La Comisión E Alemana describe para la especie S. nemorensis ssp. fuchsii C. Gmelin., una acción antihemorrágica y su utilización para el tratamiento de hemorragias, hipertensión arterial y espasmos y como estimulante uterino. Sin embargo advierte de su elevada hepatotoxicidad y de la falta de ensayos clínicos que avalen su eficacia para estas aplicaciones. Alcaloides piperidínicos LOBELIA
La especie Lobelia inflata L. (Campanulaceae) es una planta herbácea anual con flores azul claro, originaria de América del Norte (Apalaches) y conocida con el nombre vulgar de tabaco indio, pues toda su parte aérea era empleada por los indios americanos como sustitutivo del tabaco. Sus principios activos son alcaloides piperidínicos, siendo el mayoritario la lobelina. Contiene además ácido quelidónico, goma, resina, y heterósidos amargos. La droga presenta actividad estimulante respiratoria, expectorante, antiasmática y emética. La lobelina posee efectos similares a la nicotina por lo que la droga se ha empleado en la deshabituación del tabaquismo. Recientes estudios indican que la lobelina no actúa como agonista nicotínico, sino que altera el almacenamiento presináptico de dopamina, debido a que inhibe su recaptación en las vesículas sinápticas. Por otra parte, estudios con animales de experimentación han puesto de manifiesto
para esta droga una actividad antidepresiva debido a la presencia de palmitato de â-amirina . Este compuesto actúa induciendo la liberación de noradrenalina y por ello incrementado la actividad noradrenérgica. La droga, además de emplearse en el tratamiento del tabaquismo, también se ha utilizado en casos de asma, especialmente asma espasmódica. Sin embargo no se recomienda su empleo porque su margen terapéutico es muy pequeño. CICUTA Esta planta herbácea de gran tamaño, que pesar de su elevada toxicidad ha sido utilizada durante muchos años como antineurálgica, corresponde a la especie botánica Conium maculatum (Apiaceae) y se caracteriza por sus inflorescencias blancas en forma de umbela y tallos con manchas oscuras. La actividad farmacológica es debida a la presencia, especialmente en sus frutos, de alcaloides piperidínicos de los cuales los mas abundantes son coniína y γ-coniceína. Estos alcaloides no derivan biogenéticamente del metabolismo de la lisina sino de los poliacetatos, sin embargo poseen todos ellos en su estructura el anillo piperidínico. La coniína y el resto de los alcaloides, inducen toxicidad aguda y crónica. Actúan bloqueando la transmisión ganglionar en la unión neuromuscular. En animales inducen efectos teratogénicos, probablemente debidos a la inhibición de movimientos en el feto, por bloqueo del receptor nicotínico. En la actualidad la cicuta se emplea únicamente en la fabricación de algunos productos homeopáticos. Alcaloides quinolizidínicos En este grupo se consideran una serie de compuestos que biogenéticamente derivan de la lisina y que poseen en su estructura simplemente una o dos quinolizidinas (estructura heterocíclica nitrogenada bicíclica) por lo que se diferencian de otras estructuras alcaloídicas en las que coexiste la quinolizidina con otra estructura nitrogenada diferente. Son especialmente abundantes en la familia Fabaceae, aunque también se han identificado en plantas de las familias Solanaceae, Berberidaceae, Ranunculaceae, Rubiaceae y Quenopodiaceae. Por lo general pueden considerarse como sustancias tóxicas (hepatotóxicas, neurotóxicas, teratógenas) con excepciones como es el caso de la esparteína, alcaloide volátil que aunque a altas dosis también es tóxico, figura en algunas farmacopeas por su acción sobre el corazón. RETAMA Cytisus scoparius (L.) Link. Fabaceae. Arbusto muy común en toda Europa presenta ramas peladas donde se insertan flores sésiles de color amarillo. Sus ramas y flores han sido oficinales en distintas farmacopeas. Contiene aminas, principalmente en la flores, tiramina, dopamina y N- metil dopamina; isoflavonoides y Cheterósidos de flavonoides (escoparósido); y alcaloides, el mas abundante (-) esparteína. Contiene además otros alcaloides tóxicos como la lupanina y sus derivados hidroxilados. La esparteína tiene actividad gangliopléjica que se manifiesta en el tejido cardiaco induciendo una disminución de la conductividad, frecuencia y amplitud de las contracciones miocárdicas. Por ello se ha empleado como antiarrírmico. Origina además un bloqueo neuromuscular a nivel periférico y propiedades oxitócicas. Parece ser que en su mecanismo de acción está implicado un bloqueo de canales de potasio. BIBLIOGRAFÍA
Bruneton J . Plantes toxiques. Végétaux dangereux pour l’Homme et les animaux. Tec & Doc, 1996. Hesse M. Alkaloid Chemistry. Georg Thieme Verlag, 1978. López TA, Cid MS, Bianchini ML. Biochemistry of hemlock (Conium maculatum L.) Alkaloids and their acute and chronic toxicity in livestock. A review. Toxicon 1999 37(6):841-65. Ortiz A, Crespo E, Morales P et al. Veno-occlusive liver disease due to intake of Senecio vulgaris tea. Gastroenterol Hepatol. 1995, 18(8): 413-6. Pelletier SW. Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives. Volume 1. John Wiley & Sons 1983. Pothier J, Cheav SL, Galand N et al. A comparative study of the effects of sparteine, lupanine and lupin extract on the central nervous system on the mouse. J Pharm Pharmacol 1998, 50(8):949-54. Subarnas A, Tadano T, Oshima Y et al. Pharmacological properties of beta-amyrin palmitate, a novel centrally
acting compound, isolated from Lobelia inflata leaves. J Pharm Pharmacol 1993, 45(6):545-50. Teng L, Crooks PA, Dwoskin LP. Lobeline displaces [3H] dopamine from rat striatal synaptic vesicles: comparison with d-amphetamine. J Neurochem 1998, 71(1):258-65.
