Anomalia de DiGeorge: Una forma de expresion de la

Anomalia de DiGeorge tener una frecuencia muy baja (1/200.000 re- cien nacidos vivos) y un fenotipo diferente con retardo mental y de crecimiento, may...

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Anomalia de DiGeorge: Una forma de expresion de la delecion del cromosoma 22 Ruben Paz, * Maria del Carmen Fernandez,** Claudia Arberas, ** Ana Maria Tello,** Christian Kreutzer,#Alejandro Fainboim,## Graciela Del Rey,+ lgnacio Bergada,+ Liliana Bezrodnik,* Juan J. Heinrich+

Introduccion En 1965, el doctor Angelo DiGeorge describio un grupo de pacientes con ausencia congenita de timo y paratiroides que presentaban hipocalcemia severa y susceptib~lidada infecciones.' En anos sucesivos, la asociacion con dismorfia facial y malforrnacion cardiaca conotruncal permitio completar la definicion c l B sica del Ilamado, en ese momento, sindrome de D i G e ~ r g e . ~ Hacia 1981, estudios citogeneticos y moleculares demostraron que la delecion de la region cromosomica 22q11 es la principal causa de la anomalia de DiGeorge (ADG) y de otras dos patologias relacionadas, con las que presenta superposicidn fenotipica: el sindrome velocardiofacial (SVCF) y el sindrome de anomalia conotruncal-facial (SACTF).3-9En la actualidad, se prefiere la denominacion anomalia de DiGeorge, ya que se han reconocido otras causas etiologicas (otras cromosomopatias, embriopatias por diabetes materna, alcohol, retinoides, etc.).lO-l4 Se considera una patologia malformativa compleja con una inmunodeficiencia primaria asociada a otros defectos no inmunologicos, cuyo amplio rango de variabilidad clinica se resume en la acronimia CATCH22:

C Cardiac defects (defectos cardiacos): Cardiopatia congenita conotruncal A Abnormal facies (faciesanormal, dismorfica)

T Thymic hypoplasia (hipoplasia timica) Cardiovascular Hosp~talde Dla Pol~valente I D ~ v ~ s i ode n Endocr~nolog~a Hospital de N~nos R~cardoGut~errez' Gallo 1330 11425) Buenos A~res Argentina "

C Cleft palate (paladar hendido)

H Hypocalcemia (hipocalcemia) por hipoparatiroidismo 22 Delecion del cromosoma 2215 Otros signos forman parte del cuadro, como trastornos de la alimentacion, retraso de crecimiento, enfermedad renal, esqueletica, retraso madurativo y mental, alteraciones en el lenguaje y compromiso conductual caracteristico.

El proposito de este trabajo es resumir 10s conocimientos actuales sobre la ADG y elaborar una propuesta para facilitar la deteccidn de 10s pacientes con el espectro de delecion del cromosoma 22.

Etiologia y patogenia La prevalencia de la delecion del cromosoma 22 es de 112000 a 114000 recien nacidos vivos; se detecta en el 85-90% de la ADG, en el 70% del SVCF y solo en el 15% de 10s defectos conotruncales a i ~ l a d o s . ' ~ . ' ~ La cardiopatia congenita es la forma mas frecuente de presentacion de la ADG; se diagnostica en el 0,7% de las autopsias totales y en el 3% de aquellas con malformaciones cardia~as.'~'~ La forma de presentacion mas frecuente de la ADG es la esporadica. por delecion de novo del cromosoma 22q; en ocasiones, sigue un patron hereditario autosomicodominante (8-28%), con un riesgo de recurrencia del 50%. Esta prevalencia se esta incrementando, debido a la mayor supervivencia de 10s pacientes, por la mejorada eficacia del tratamiento, que les permite llegar a edades reproductivas, por lo que hay una necesidad creciente de consejo genetic0 y diagnostic0 prenatal. Tambien, se han descrito formas aisladas con herencia autosomica r e c e s i ~ a . ~ ~ . ~ ' Asimismo, se reconocen causas ambientales (teratogenas) y otras anomalias cromosomicas (dup 1q, dup 8q, del5p, d e l l Op, del22q). En sentido estricto, es una anomalia, ya que las manifestaciones clinicas caracteristicas obedecen a una falla en la embriogenesis por causas multiples y variadas: y no un sindrome, el cual reconoce una unica causa etio10gica.~~ Para la quinta semana, el embrion a nivel del intestino anterior (endodermo) forma 5 bolsas faringeas, que evolucionan hacia:

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1ra. bolsa: Proceso tubo-timpanico (oido medio)

Del lado izquierdo, constituye el conduct0 arterioso.

2da. bolsa: Amigdala o receso amigdalino

Todos estos territorios son invadidos en la quinta y sexta semanas embrionarias por celulas de las crestas neurales que juegan un papel critico en el desarrollo del timo, la paratiroides, el arc0 aortico y la region conotruncal del corazon.

3er. bolsa: Timo y parte inferior de paratiroides 4ta. bolsa: Parte superior de la paratiroides 5ta. bolsa: Cuerpo ultimo branquial que se incorpora a la tiroides Cada bolsa esta en estrecha asoc~acioncon losarcos branquiales(AB),estructura mesodermica de donde derivan: ler AB: Parte lateral e inferior del macizo facial (proceso maxilar y mandibular, pabellon auricular), el martillo y el yunque de la caja timpanica. Estructuras inervadas por el nervio trigemino o V par craneal. 2do. AB: Estribo, proceso estilohioideo del temporal, ligament0 estilohioideo y la porcion craneal del hueso hioides. Los musculos de esta region estan inervados por el nervio facial o VII par. 3er. AB: Porcion caudal y el cuerno del hioides y parte de la lengua. La musculatura de este arc0 es inervada por el glosofaringeo o IX par. 4to., 5to. y 6to. AB: Sus componentes cartilaginosos unidos forman 10s cartilagos tiroides, cricoides y aritenoides de la laringe. Los musculos del 4to. AB son inervados por el vago o X par; 10s musculos intrinsecos de la laringe reciben la inervacion de la rama laringea recurrente del vago. Por el interior de cada AB, corre una arteria (arcos aorticos primitivos) cuyos derivados son: ler arc0 aortico: Desaparece cuando se forma el 3ro. 2do. arc0 aortico: Desaparececasi por completo, salvo una pequeria porcion que constituye la arteria hioidea y la estapedial. 3er. arc0 aortico: Conforma la carotida comun y la primera porcion de la carotida interna.

La ADG se considera un defect0 del campo del desarrollo que afecta basicamente la 3ra. y 4ta. bolsas faringeas, lo que determina, por lo tanto, la ausencia o hipoplasia del timo, glandulas paratiroideas y las estructuras embrionarias asociadas a ellas; esto genera defectos cardiacos conotruncales, anomalias faciales y dificultades de aprendi~aje.'~.'~

Genetica La delecion del cromosoma 22q11 es la anomalia cromosomica "por delecion" mas frecuente asociada a un cuadro malformativo rec o n o ~ i b l e .Dicho ~ ~ - ~cuadro ~ se atribuye a la delecion de una zona critica (RCDG), presente en dicha banda, responsable de un espectro de anomalias fenotipicas que incluyen la ADG, el SVCF y el SACTF. El 90% de 10s pacientes con la delecion 22q tiene una region delecionada tipica (TDR) de 3 Mb, mientras que el 10% restante tiene una delecion menor de la porcion proximal del TDR (PDR) de 1,5 MB. No se han podido demostrar variantes fenotipicas vinculadas a cada una de estas deleciones; hay varias teorias para explicar estos fenomenos. Estudios en ratones permitieron identificar un gen para un Factor de Transcripcion TBX1, como un candidato para 10s hallazgos clinicos mayores de estos c ~ a d r o s . Otro ~ ' gen podria ser el VEGF (vascular endothelial growth factad, que juega un papel critico en la angiogenesis, aunque hasta hoy, no se dispone de datos concluyentes.

5to. arc0 aortico: Desaparece.

Aproximadamente el 10-15°/~ de 10s pacientes con fenotipo ADG/SVCF/SACTF no tiene la caracteristica delecion 22q11. En ellos, se identificaron anomalias citogeneticas atipicas del cromosoma 22 (mutacion de punto, translocaciones desbalanceadas, etc.) y, tambien, otras anomalias cromosomicas, como deleciones del 4q y del 1op.

6to. arc0 aortico: Tambien Ilamado arco pulmonar, crece hacia 10s brotes pulmonares.

La delecion del brazo corto del cromosoma 10 se diferencia de la forma antes descrita por

4to. arc0 aortico: Del lado izquierdo, forma el arc0 aortico definitivo y, del lado derecho, la arteria subclavia izquierda que su unira a la 7ma. intersegmentaria.

Anomalia de DiGeorge

tener una frecuencia muy baja (1/200.000 reSistema endocrino cien nacidos vivos) y un fenotipo diferente con Hipoparatiroidismo primario (delecion retardo mental y de crecimiento, mayor inci22q, 40%; ADG-SVCF, 70%) dencia de anomalias auditivas, renales o amLa aplasia-hipoplasia paratiroidea ocasiobas y menor proporcion de c a r d i ~ p a t i a s . ' ~ , ~ ~ na hipoparatiroidismo, que se manifiesta por hipocalcemia de diferente grado: neonatal seVera persistente sintomatica, prolongada leve, tardia, latente o subclinica, segun distintos pacientes y aun en un mismo paciente evoLa expresion clinica de la delecion 2 2 q l l lutivamente. La prevalencia es alta, similar a es amplia y variable, comprende diferentes regiones, aparatos y s i s t e m a ~ . ' ~Hay . ~ ~tres . ~ ~ , ~ ~la de la i n m u n ~ d e f i c i e n c i a . ~ ' ~ ~ ~ sindromes distintos con significativa superposicion fenotipica y posible etiologia comun (Tabla I).

El 10-40% de 10s enfermos con ADG tiene baja talla patologica de distinta causa (enfermedad cronica, deficit de hormona de crecimiento). Se ha descrito hipotiroidismo, per0 se desconoce su p r e ~ a l e n c i a . ~ ~

Aparato cardiovascular

Evaluacion genetica (fenotipo fisico y c o n d u c t ~ a l.33) ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~

Malformacion cardiaca conotruncal (75°/0)34-36

Puede haber alteraciones en:

Representa solo el 2% de las cardiopatias congenitas en la poblacion general. En la Tabla ll, se detallan las frecuencias de presentacion de las malformaciones conotruncales asociadas a la ADG.

Macizo craneofacial:microcefalia con compromiso variable del SIVC (holoproscencefalia, arrinencefalia, otras anomalias cerebrales estructurales, como lisencefalia, paquigiria, polimicrogiria, o calcificaciones intracraneales).

La delecion del cromosoma 22q tambien esta asociada a otras anomalias: arc0 aortico a la derecha, arteria pulmonar hipoplasica, valvula semilunar displasica o ausente, etc.

Facies: hipertelorismo ocular con desviacion mongoloide de 10s ojos y hendiduras palpebrales cortas. Microftalmia, cataratas, hipo-

Tabla I. Sindromes asociados a delecion del cromosoma 22 Anomalia de DiGeorge

Sindrome velocardiofacial

Sindrome de anomalia conotruncal-facial

Disrnorfia facial caracteristica Cardiopatia congenita conotruncal Defecto tirnico: lnrnunodeficiencia celular

Disrnorfia facial caracteristica Cardiopatia congenita conotruncal Paladar anorrnal: Hendido, insuficiencia velofaringea, fisura subrnucosa

Disrnorfia facial caracteristica Cardiopatia congenita conotruncal

Aplasia-hipoplasia paratiroidea: Hipocalcernia

Tabla II. Frecuencia de presentacion de malformaciones conotruncales asociadas a ADG ADG delecion (+)

lnterrupcion del arc0 aortic0 tip0 B Interrupcion del arc0 aortico tipo A Tronco arterioso permeable Cornunicacion interventricular Tetralogia de Fallot

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Prevalencia en la poblacion

50-68% 15% 35% 33%

15%

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Lie -

Paz el a1

-

plasia o displasia del nervio optico, coloboma de retina y coroides, anomalia vascular de la retina. Nariz: prominente con punta nasal bulbosay ancha, filtrum corto, malares chatos, debilidad facial, microstomia con micrognatia. Labios: fisura labial no medial, con labios finos y paladar hendido completo o submucoso. Voz nasal por disfuncion velopalatina. Orejas: bajas y rotadas con helix prominente, Iobulo hipoplasico o ausente, e hipoacusia de conduccion por lesion malformativa del oido rnedio por detenc~ondel desarrollo embrionario entre la 4ta. y la 7ma. semanas (displasia de Mondini: ausencia de 10s huesecillos del oido rnedio, atresia de la hendidura del oido medio, ausencia de ventana oval) (Figuras). El deficit del desarrollo neuromadurativo abarca desde la esfera motriz hasta la intelectual. El 50% de 10s pacientes sufre retardo mental moderado con coeficiente intelectual de 69-87, para una escala verbal de 55-78.3" En todos 10s casos, hay trastornos del aprendizaje, que comprometen el area de las maternaticas, la comprension de textos, especialrnente 10s conceptos abstractos. Asimismo, 10s pacientes tienen una pobre integracion social, en cantidad y calidad. Sus comportamientos son extremos: desinhibicion e impulsividad o timidez y seriedad. Entre la adolescencia y la adultez, suelen sufrir deficit de atencion con hiperactividad y desordenes psiquiatricos: trastornos bipolares, psicosis y reacciones fobicas.

-.

ringea, broncomalacia, anillo vascular, ano imperforado), del tracto urinario y genital. El increment0 en la laxitud del tejido conectivo provoca hernia inguinal en 301 ' 6 de 10s casos y escoliosis en 15Oib. La hipoplasia de faringe (40% de las deleciones 22q11) produce otitis media recurrente e hipoacusia conductiva; mientras que la delecion l o p asocia sordera n e u r o s e n ~ o r i a l . ~ ~ Los trastornos de la alimentacion estan vinculados a la cardiopatia, a la alteracion palatina o a ambas, y determinan un ma1 progreso pondoestatural.Otras patologias son reflujo gastroesofagico, esofagitis, constipacion (segun algunas series, afectan a dos tercios de 10s enfermos con ADG).

Figuras. Paclente con anomalia DI George. Se o b s e ~ ael fenotipo caracteristico: oreja malformada con rotaclon posterlor e ~mplantacionbaja. h~pertelorismo, ojos con

orientation mongolo~de,nariz bulbosa, filtrum corto, boca pequetia, micrognatia. Fisura de paladar blando.

En la evolution natural de la enfermedad, se han descrito tres fases: una primera infancia turbulenta, caracterizada por la anomalia cardiaca y disfagia, las que libradas a su evolucion pueden conducir al desarrollo de bronquiectasias y insuficiencia pulmonar; tambien reflujo gastroesofagico, apneas obstructivas del suefio e infecciones respiratorias altas. Mas tarde, el nit70 muestra compromiso auditivo, del lenguaje, de aprendizaje y alteracion del crecirniento. Finalmente, como adolescente y adulto, sufre trastornos de la personalidad, de la escolaridad y del c o m p ~ r t a m i e n t o . ~ ~ En el habla, por disfuncion del paladar, se describe: retraso del desarrollo del lenguaje, con mayor compromiso del expresivo frente al receptive, hipernasalidad, error fonologico. Asimismo, estos niiios tienen mayor riesgo de sufrir anomalias oculares, de la via aerea y digestiva (laringomalacia, membrana la-

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Ademas, deben considerarse 10s posibles riesgos en procedirnientos otorrinolaringologicos, debido a la anatomia vascular aberrante. Sistema inmunitario: lnmunodeficiencia asociada a defectos mayores (40-7796)

Fue postulada inicialrnentecomo prototipo de inmunodeficiencia celular, ya que se origina en el defecto anatomic0 del timo, el cual puede estar ausente (aplasia), muy reducido en mediastino anterior (hipoplasia) o ubicado en region cervical o submaxilar por falla en el descenso durante la e r n b r i o g e n e s i ~ . ' ~ . ~ ~ La ausencia rnacroscopica de la glandula timica no predice el grado de alteracion inmunologica presente y futura. Tejido tirnico microscopic~con histologia conservada y masa critica >1 g, de localizacion mediastinal o ectopica. es capaz de permitir el desarrollo de una inmunidad celular acorde. Aun cuando al principio, pueda detectarse rnenor nurnero de linfocitos T y su rnaduracion retrasada, la secuencia ordenada de ontogenia T esta preser~ada.~~.~' El espectro de alteracion inrnunologica permite reconocer dos formas de la ADG: completa (o total) e incornpleta (o parcial), de utilidad a 10s fines terapeuticos. Una minoria de 10s pacientes (5%-2596, prornedio 10°io) sufre la ADG cornpleta: deficit celular severo persistente (timo macro y rnicroscopicarnente ausente,
No hay correlacion entre el grado de inmunodeficiencia y el fenotipo fisico. Los parametros del defectoTson nurnero de LCD4 bajo (<400/rnm3); numero de LCD8 bajo (<300/mm3);numero de LCD3 bajo (<500-1500/rnm3,segun la edad); cultivo celular: respuesta proliferativa a PHA baja o ausente (el factor predictivo mas irnportar~te).~~ La cantidad de celulas natural killer (NK) es normal o esta aurnentada. En la rnayoria de 10s casos, hay increment0 de 10s linfocitos 6,con escasa hipermutacionsomatica (pobre repertorio de Ig), correlacionado con la disminucion de la funcion T (anorrnal regulacion por linfocitos T helper). En muy pocos casos, se diagnostica inmunodeficiencia hurnoral de distinta indole: hipogamrnaglobulinema,deficit selective de IgA (DSIA) o alteracion de la respuesta especifica a n t i ~ o r p o r e a . ~ " ~ ~ La ADG se asocia con mayor susceptibilidad a enfermedades autoinmunes, como artritis reumatoidea juvenil poliarticular, anemia hemolitica, tiroiditis o enfermedad de grave^.^^."".^ La disregulacion inmunitaria, expresada tambien como eccema grave, obedeceria al retraso en la formacion y rnaduracion de la funcion reguladora de 10s linfocitos T, lo que perrnite el desarrollo y la proliferacionde clones T autorreactivos.

El diagnostico inicial de sospecha del ADG-CATCH22 se basa en 10s hallazgos clinicos descritos. Esta tarea cornprornete a diferentes especialidades, segun las variables formas de presentacion: desde la obstetricia con la pesquisa ecografica prenatal de cardiopatias y malformaciones palatinas, pasando por la neonatologia, la pediatria y la genetics clinica, hasta la rnedicina escolar, la fonoaudiologia y la psicopedagogia con la deteccion de formas minimas (leve disrnorfia facial, trastornos del habla y el aprendizaje). Ante tal sospecha diagnostica corresponde arribar a un diagnostico de certeza mediante estudios citogeneticos correspondientes. Las tecnicas estandar de analisis citogenetico detectan solo las deleciones microscopicas (10-25%) y las otras anomalias cromosornicas no tipicas (del 4q, del lop, etc.). En pacientes con deleciones submicroscopicas, sera necesario recurrir a tecnicas de ,~~ bandeo crornosornico mas s o f i ~ t i c a d a scorno el cariotipo con alta resolution de bandas

e h~bridizacion in situ con fluorescencia (FISH) con sonda especifica para la RCDG. El metodo de FlSH permite reconocer el 85-90% de las deleciones mas frecuentes de en preparados de cromola region 22q11 ,29,30 somas en metafase obtenidos de cultivos de linfocitos (diagnostico posnatal), amniocitos o vellosidades corionicas (estudio prenatal). Aquellos pacientes con clinica compatible y FlSH negativo (10-1 5%) sufren una anomalia cromosomica que no involucra delecion 22q o son de etiologia genetica no definida.

Tratamiento y orientacion El pronostico de la ADG es severo cuando hay compromiso multiorganico persistente (cardiopatia de alto riesgo para la vida, trastornos deglutorios asociados, hipoparatiroidismo, compromiso del SNC, e t ~ . )la ; cardiopatia congenita es la principal causa de m ~ e r t eSi. se ~ ~superan las complicaciones tempranas, la expectativa de vida puede ser normal. El tratamiento esta dirigido a cada una de las areas afectadas. Cardiopatia conotruncal: Cirugia cardiovascular: correctiva, paliativa o definitiva. Los pacientes no sufren mas complicaciones infecciosas posquirurgicas por la inmunodeficiencia ni tampoco debe esperarse hasta la restitucion del sistema inmunitario para la reparacion.

Hipoparatiroidismo: Suplemento de calcio y vitamina D, con dieta hipofosfatemica y, en ocasiones, PTH de reemplazo. Inmunodeficiencia: Segun el laboratorio inmunologico c o r r e ~ p o n d i e n t eLa . ~ ADG ~ parcia1 con funcion T y B normal no requiere cuidados especiales. La ADG parcial con numero y funcion T anormal leve tiene excelente pronostico a largo plazo por la mejoria espontanea, estableciendo un monitoreo cuidadoso durante 10s primeros atios de vida La ADG completa demanda una terapeutica especifica de primera linea: profilaxis para Pneumocystis cariniicon trimetoprima-sulfametoxazol con LCD4 <500/mm3; prohibicion de vacunas a virus vivo atenuado hasta que la respuesta proliferativa a PHA sea normal, 10s LCD8 Sean >400/mm3 y la funcionalidad anticorporea especifica este indemne; administracion de hemoderivados irradiados. Si hay deficit humoral asociado, profilaxis con inrnunoglobulina humana endovenosa. El trasplante timico fetal o posnatal ha sido minimamente exitoso, lo que lirnita su aplicacion practica. El trasplante histoidentico de medula osea es una opcion reservada para 10s casos de ADG completa, con experiencia cre~iente.~~'~~ Paladar hendido: Cirugia correctiva de las formas abiertas, mas orientacion odontologica y fonoaudiologica.

Tabla Ill. Pesquisa de la ADG-CATCH22 Criterios de sospecha del sindrome de delecion del cromosoma 22 Criterios mayores:

~

Cardiopatia congenita conotruncal (de diagnostico pre o posnatal): interrupcion del arco aortico, tronco arterioso persistente. Metabolism0 fosfocalcico compatible con hipoparatiroidisrno: hipocalcernia neonatal ylo severa ylo persistente ylo rnanifiesta ante estres (cirugia); hiperfosfatemia. Tetania, convulsiones, alteraciones electrocardiograficas por hipocalcernia. Tirno ausente o pequetio en la cirugia cardiovascular o en otros rnetodos de diagnostico por irnagenes (radiologia, ecografia, resonancia magnetica), con infecciones ternpranas, graves, por virus o gerrnenes oportunistas. Enferrnedad injerto versus huesped despues de cirugia cardiovascular (postransfusion de hernoderivados no irradiados). Facies peculiar, disrnorfica compatible. Criterios menores:

Cardiopatia congenita conotruncal (de diagnostico pre o posnatal): tetralogia de Fallot o C.C. cornpleja con otros signos cardiologicos asociados de sospecha. Trastorno anatomic0 o funcional del paladar: regurgitacion nasal, voz hipernasal, hipoacusia, paladar hendido. Trastornos del aprendizaje. Antecedentes familiares de cardiopatia, inrnunodeficiencia, hipocalcernia por hipoparatiroidismo prirnario, dismorfia o trastornos palatinos. Sospecha: Hallazgo de 1 criterio mayor o 2 criterios rnenores.

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Retraso mental, trastornos del aprendizaje, trastornos conductuales: Estas alteraciones ameritan un abordaje precoz y orientado hacia las posibles complicaciones conductuales y psiquiatricas descritas. Cualquiera sea la asociacion y el grado de compromiso, todo paciente con un cuadro compatible con ADG, SVCF o CTF debera ser evaluado y asesorado por un medico genetista entrenado en dismorfologia clinica, a fin de diferenciar fenotipos sutiles y formas familiares poco claras. Siempre se brindara asesoramiento genetico sobre la base de la evaluacion realizada y 10s resultados de laboratorio.

5.

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Comentario

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Como la delecion en el cromosoma 22 tiene alta prevalencia, elaboramos una propuesta para detectar pacientes con esta patologia sobre la base de la frecuencia de presentacion de 10s hallazgos clinicos (Tabla Ill).

11. W~lsonDl, Cross IE, Wolsten Holme J, et al. A prospective cytogenetic study of 36 cases of DiGeorge syndrome. Am J Hum Genet 1992;51:957-963.

La aplicacion de estos criterios de sospecha tiene como objetivos:

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Mejorar la pesquisa diagnostica de la ADG.

14. Wilson TA. Blethen SL. Driscoll DA, et al. DiGeorge anomaly with renal agenesis in Infants of mothers with diabetes. Am J Med Genet 1993;50:311-312.

Articular la evaluacion y atencion multidisciplinarias de 10s pacientes. Definir la gravedad y la duracion de la inmunodeficiencia en la ADG. Describir nuevas asociaciones con la ADG. Detectar las formas minimas de ADG. Brindar el asesoramiento genetic0 pertinente. Para derivacidn y consultas, comunicarse con Hospltal de Niiios "Ricardo Gutierrez", 4962-92641 924719248, Int. 281 (Servicio de Inmunologia), Int. 277 (Genetica Medica)

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Rev Hosp Nirios BAires - Volumen 47 - N V l 2

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