3
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Eritrosit dan Hemoglobin Eritrosit atau sel darah merah merupakan salah satu komponen sel yang terdapat dalam darah, fungsi utamanya adalah sebagai pengangkut hemoglobin yang akan membawa oksigen dari paru-paru ke jaringan (Guyton, 1995). Eritrosit merupakan suatu sel yang kompleks, membrannya terdiri dari lipid dan protein, sedangkan bagian dalam sel merupakan mekanisme yang mempertahankan sel selama 120 hari masa hidupnya serta menjaga fungsi hemoglobin selama masa hidup sel tersebut (Williams, 2007). Eritrosit berbentu bikonkaf dengan diameter sekitar 7,5 μm, dan tebal 2 μm namun dapat berubah bentuk sesuai diameter kapiler yang akan dilaluinya, selain itu setiap eritrosit mengandung kurang lebih 29 pg hemoglobin, maka pada pria dewasa dengan jumlah eritrosit normal sekitar 5,4jt/ μl didapati kadar hemoglobin sekitar 15,6 mg/dl (Ganong, 1999). Hemoglobin merupakan protein yang berperan paling besar dalam transpor oksigen ke jaringan dan karbondioksida ke paru-paru. Hemoglobin merupakan protein heme sama seperti myoglobin, myoglobin yang bersifat monomerik (mengandung satu subunit) banyak ditemukan di otot, sedangkan hemoglobin yang ditemukan di darah memiliki empat subunit polipeptida maka disebut tetramerik (Harper, 2003). Masing-masing subunit dari hemoglobin mengandung satu bagian heme dan suatu polipeptida yang secara kolektif disebut globin, terdapat dua pasang polipeptida dalam setiap molekul hemoglobin dimana 2 dari subunit tersebut mengandung satu jenis polipeptida dan 2 lainnya mengandung poipeptida jenis lain. Pada orang dewasa normal 2 subunit mengandung polipeptida rantai α sedangkan subunit lainnya mengandung polipeptida β, sehingga hemoglobin jenis ini disebut hemoglobin A dengan kode α 2 β 2 . Namun pada darah orang dewasa ditemukan sekitar 2,5% hemoglobin dengan polipeptida rantai β yang disubtitusikan polipeptida rantai δ (Ganong, 1999).
4
Heme yang terkandung dalam hemoglobin merupakan tertrapirol siklik dengan empat molekul pirol yang terhubung oleh jembatan α-metilen. Stuktur ikatan ganda pada heme menyerap spektrum warna tertentu dan memberi warna merah gelap khas pada hemoglobin maupun myoglobin (Harper, 2003).
Gambar
2.1.
menunjukkan
Struktur 4
molekul
heme
yang
pirol
yang
terhubung dan membentuk cincin disertai satu molekul Fe2+ di tengah struktur tersebut. (Harper, 2003)
Tiap hemoglobin dapat mengikat empat molekul O 2 , satu molekul untuk tiap subunit/hemenya. Pada proses pengikatan oksigen ini terjadi fenomena yang disebut cooperative binding, yaitu molekul oksigen dalam satu struktur tetramer hemoglobin akan mudah berikatan bila sudah ada molekul oksigen yang telah berikatan. Fenomena ini memungkinkan pengikatan oksigen dari paru-paru dan pelepasan oksigen yang maksimal ke jaringan (Harper, 2003). Selain mengangkut oksigen ke jaringan, hemoglobin juga berperan dalam mengangkut CO 2 yang merupakan hasil sampingan respirasi dan proton (H+) dari jaringan perifer. Namun afinitas ikatan CO 2 lebih tinggi daripada O 2 , sehingga tingginya kadar CO 2 dapat menurunkan kemampuan transpor oksigen dari hemoglobin (Ganong, 1999) Pengikatan CO 2 terjadi pada ujung terminal polipeptida hemoglobin, ikatan ini membentuk karbamat yang merupakan 15% dari keseluruhan dari CO 2 dalam darah vena, sisa CO 2 dalam darah vena berbentuk bikarbonat yang merupakan hasil reaksi antara CO 2 dengan asam karbonat (H 2 CO 3 ) yang terjadi dalam eritrosit. Hemoglobin yang telah mengalami deoksigenasi akan mengikat satu proton untuk dua molekul oksigen yang dilepas, reaksi ini menambah sifat buffer darah. Penurunan pH ini ditambah reaksi karbamasi menjaga keseimbangan pH darah dan membantu pelepasan oksigen (Harper, 2003).
5
1.2. Pembentukan Eritrosit dan Hemoglobin Proses pembentukan eritrosit yang disebut sebagai eritropoiesis merupakan proses yang diregulasi ketat melalui kendali umpan balik. Pembentukan eritrosit dihambat oleh kadar hemoglobin diatas normal dan dirangsang oleh keadaan anemia dan hipoksia. Eritropoiesis pada masa awal janin terjadi dalam yolk sac, pada bulan kedua kehamilan eritropoiesis berpindah ke liver dan saat bayi lahir eritropoiesis di liver berhenti dan pusat pembentukan eritrosit berpindah ke sumsum tulang (Williams, 2007). Pada masa anak-anak dan remaja semua sumsum tulang terlibat dalam hematopoiesis, namun pada usia dewasa hanya tulang-tulang tertentu seperti tulang panggul, sternum, vertebra, costa, ujung proksimal femur dan beberapa tulang lain yang terlibat eritropoiesis. Bahkan pada tulang-tulang seperti disebut diatas beberapa bagiannya terdiri dari jaringan adiposit. Pada periode stress hematopoietik tubuh dapat melakukan reaktivasi pada limpa, hepar dan sumsum berisi lemak untuk memproduksi sel darah, keadaan ini disebut sebagai hematopoiesis ekstramedular (Munker, 2006). Proses eritropoiesis diatur oleh glikoprotein bernama eritropoietin yang diproduksi ginjal (85%) dan hati (15%). Pada janin dan neonatus pembentukan eritropoietin berpusat pada hati sebelum diambil alih oleh ginjal (Ganong, 1999). Eritropoietin bersirkulasi di darah dan menunjukkan peningkatan menetap pada penderita anemia, regulasi kadar eritropoietin ini berhubungan eksklusif dengan keadaan hipoksia. Sistem regulasi ini berkaitan erat dengan faktor transkripsi yang dinamai hypoxia induced factor-1 (HIF-1) yang berkaitan dengan proses aktivasi transkripsi gen eritropoeitin. HIF-1 termasuk dalam sistem detektor kadar oksigen yang tersebar luas di tubuh dengan efek relatif luas (cth: vasculogenesis, meningkatkan reuptake glukosa, dll), namun perannya dalam regulasi eritropoiesis hanya ditemui pada ginjal dan hati (Williams, 2007). Eritropoeitin ini dibentuk oleh sel-sel endotel peritubulus di korteks ginjal, sedangkan pada hati hormon ini diproduksi sel Kupffer dan hepatosit. Selain keadaan hipoksia beberapa zat yang dapat merangsang eritropoiesis adalah garam-garam kobalt, androgen, adenosin dan katekolamin melalui sistem β-adrenergik. Namun perangsangannya relatif singkat dan tidak signifikan dibandingkan keadaan hipoksia (Harper,2003).
6
Eritropoietin yang meningkat dalam darah akan mengikuti sirkulasi sampai bertemu dengan reseptornya pada sel hematopoietik yaitu sel bakal/stem cell beserta turunannya dalam jalur eritropoiesis. Ikatan eritropoietin dengan reseptornya ini menimbulkan beberapa efek seperti : a.
Stimulasi pembelahan sel eritroid (prekursor eritrosit).
b.
Memicu ekspresi protein spesifik eritroid yang akan menginduksi diferensiasi sel-sel eritroid.
c.
Menghambat apoptosis sel progenitor eritroid.
Eritropoietin bersama-sama dengan stem cell factor, interleukin-3, interleukin-11, granulocyte-macrophage colony stimulating factor dan trombopoietin akan mempercepat proses maturasi stem cell eritroid menjadi eritrosit (Hoffman,2005). Secara umum proses pematangan eritosit dijabarkan sebagai berikut : 1.
Stem cell : eritrosit berasal dari sel induk pluripoten yang dapat memperbaharui diri dan berdiferensiasi menjadi limfosit, granulosit, monosit dan megakariosit (bakal platelet).
2.
BFU-E : burst-forming unit eritroid, merupakan prekursor imatur eritroid yang lebih fleksibel dalam ekspresi genetiknya menjadi eritrosit dewasa maupun fetus. Sensitivitas terhadap eritropoeitin masih relatif rendah.
3.
CFU-E : colony-forming unit eritroid, merupakan prekursor eritroid yang lebih matur dan lebih terfiksasi pada salah satu jenis eritrosit (bergantung pada subunit hemoglobinnya.
4.
Proeritroblast, eritroblast dan normoblast : progenitor eritrosit ini secara morfologis lebih mudah dibedakan dibanding sel prekursornya, masih memiliki inti, bertambah banyak melalui pembelahan sel dan ukurannya mengecil secara progresif seiring dengan penambahan hemoglobin dalam sel tersebut.
5.
Retikulosit : eritrosit imatur yang masih memiliki sedikit sisa nukleus dalam bentuk poliribosom yang aktif mentranslasi mRNA, komponen membran sisa dari sel prekursornya, dan hanya sebagian enzim, protein serta fosfolipid yang diperlukan sel selama masa hidupnya. Selelah proses enukleasi, retikulosit akan memasuki sirkulasi dan menghabiskan sebagian
7
waktu dalam 24 jam pertamanya di limpa untuk mengalami proses maturasi dimana terjadi remodeling membran, penghilangan sisa nukleus, dan penambahan serta pengurangan protein, enzim, dan fosfolipid. Setelah proses ini barulah eritrosit mencapai ukuran dan fungsi optimalnya dan menjadi matur (Munker, 2006).
Hemoglobin merupakan gabungan dari heme dan globin yang membentuk struktur tetramer. Sintesis globin terjadi seperti protein pada umumnya, mRNA dari intisel akan ditranslasi ribosom untuk merakit rantai asam amino untuk membentuk globin. Di sisi lain proses pembentukan heme relatif lebih kompleks, bahan dasar heme adalah asam amino glisin dan suksinil-KoA, hasil dari siklus asam sitrat. Pada awalnya proses ini terjadi di dalam mitokondria, kemudian setelah terbentuk δ-aminolevulinat (ALA) reaksi terjadi di sitoplasma sampai terbentuk coproporhyrinogen III, kemudian substrat akan masuk kembali kedalam mitokondria untuk menyelesaikan serangkaian reaksi pembentukan heme yaitu penambahan besi ferro ke cincin protoporphyrin. Proses pembentukan heme dapat dilihat di gambar 2.2. dan gambar 2.3. (Harper, 2003).
Gambar 2.2. Pembentukan heme dari Glisin + Suksinil-KoA sampai porphobilinogen (Harper, 2003)
8
Gambar 2.3. Reaksi dari ALA sampai coproporphyrinogen III terjadi di sitoplasma, reaksi berlanjut sampai didapati protoporfirin yang mengalami penambahan Fe2+ dan menjadi heme. (Harper, 2003) Sintesis heme terjadi hampir pada semua sel mamalia dengan pengecualian eritrosit matur yang tidak memiliki mitokondria, namun hampir 85% heme dihasilkan oleh sel prekursor eritroid pada sumsum tulang dan hepatosit. Regulasi sintesis heme terjadi melalui mekanisme umpan balik oleh enzim δaminolevulinat sintase (ALAS), ALAS tipe 1 ditemukan pada hati sedangkan ALAS tipe 2 ditemukan pada sel eritroid. Heme tampaknya bekerja melalui molekul aporepresor bekerja sebagai regulator negatif terhadap sintesis ALAS1, pada percobaan tampak bahwa sintesis ALAS1 tinggi saat kadar heme rendah dan hampir tidak terjadi saat kadar heme tinggi. Selain sintesis hemoglobin, heme juga dibutuhkan enzim hati sitokrom P450 untuk memetabolisme zat lain, keadaan ini dapat meningkatkan kerja ALAS1 (Harper, 2003).
9
1.3. Olahraga Anaerobik dan Aerobik Pembagian kedua tipe olahraga ini didasari oleh cara penghasilan energi serta metabolisme dan konsumsi oksigennya. Olahraga anaerobik sering juga disebut sebagai latihan kekuatan/strength training sementara olahraga aerobik disebut sebagai latihan ketahanan/endurance training. Yang termasuk olahraga anaerobik adalah angkat beban, lari sprint, berenang 50 meter, dll. Sedangkan yang termasuk olahraga aerobik adalah lari jarak jauh/marathon, basket, sepak bola, berenang jarak jauh, jogging, dll. Olahraga Anaerobik merupakan aktivitas fisik yang memerlukan letupan energi relatif besar dalam waktu singkat, keadaan ini menuntut penghasilan energi yang cepat melalui proses glikolisis tanpa memerlukan oksigen. Tanpa suplai dan utilisasi oksigen yang adekuat, hidrogen yang terbentuk dari proses glikolisis gagal teroksidasi; pada keadaan ini, piruvat akan bereaksi dengan hidrogen membentuk
laktat.
Keadaan
ini
memungkinkan
penghasilan
ATP
berkesinambungan dengan fosforilasi anaerobik pada tingkat substrat. Glikogen pada aktivitas fisik anaerobik ini dapat digolongkan sebagai “bahan bakar cadangan” yang diaktivasi saat perbandingan kebutuhan oksigen dengan suplai oksigen mencapai 1:0 (Katch, 2011). Pada individu yang terlatih dalam olahraga anaerobik, terjadi peningkatan ambang batas kenaikan asam laktat darah, peningkatan ini berarti bahwa individu tersebut dapat melakukan aktivitas anaerobik lebih sebelum mengalami letupan peningkatan asam laktat darah. Asam laktat yang diproduksi otot ini dapat ditransfer ke otot lain untuk dikonversi kembali menjadi piruvat atau bahkan diikutkan ke proses aerob, keadaan ini memungkinkan satu sel otot mensuplai substrat penghasil energi ke sel otot lainnya (Katch, 2011). Jadi sebagian besar laktat akan dioksidasi otot sebelum memasuki peredaran darah, hal ini menjelaskan fenomena peningkatan ambang batas laktat pada individu yang melakukan latihan kekuatan dimana otot cenderung mengalami hipertrofi sehingga kapasitas oksidasi dan penampungan laktat relatif lebih besar. Selain dioksidasi di otot, laktat dalam aliran darah akan direaksikan kembali menjadi glukosa dalam hati.
10
Olahraga aerobik, berbeda dengan olahraga anaerobik, membutuhkan penghasilan energi yang relatif kecil namun berkesinambungan dalam jangka waktu lebih lama (lebih dari 2 atau 3 menit). Untuk memenuhi kebutuhan ini tubuh mengambil jalur metabolisme aerobik yang menghasilkan lebih banyak ATP per substrat yang dibutuhkan. Pada individu yang terlatih dalam olahraga aerobik, pemakaian oksigen akan lebih efisien karena tubuh memasuki fase konsumsi oksigen stabil lebih cepat daripada individu tidak terlatih. Fase konsumsi oksigen stabil yang lebih cepat dicapai ini berarti hanya terjadi sintesis ATP anaerobik yang singkat, sehingga individu terlatih mengkonsumsi oksigen lebih banyak dengan penghasilan energi yang lebih efisien dan defisit oksigen lebih sedikit dibanding individu tak terlatih. Peningkatan fungsi aerob ini merupakan perubahan dari beberapa sistem seperti serabut otot yang lebih efisien (terjadi peningkatan vaskularisasi dan jumlah serta ukuran mitokondria), kapasitas pernafasan yang lebih besar dan efisien untuk menunjang kebutuhan oksigen, sistem kardiovaskuler, dll (Tipton,2003). Salah satu mekanisme kompensasi untuk membantu utilisasi dan suplai oksigen ke otot adalah peningkatan penyimpanan oksigen otot dalam myoglobin serta transpor oksigen melalui hemoglobin – eritrosit. Perubahanperubahan ini secara teoritis lebih signifikan pada orang yang terlatih dalam olahraga aerobik dibandingkan olahraga anaerobik (Katch, 2011). Tingkat olahraga dapat diukur melalui frekuensi, intensitas dan durasi aktivitas yang dilakukan. Idealnya olahraga dilakukan tiga sampai lima sesi dalam satu minggu dengan durasi 30 sampai 60 menit tiap sesinya. Intensitas atau beratnya olahraga memegang peranan besar dalam olahraga yang dilakukan, agar menimbulkan hasil yang optimal diperlukan latihan dengan intensitas tinggi yang umumnya diukur dengan detak jantung yang dicapai. Perhitungan ini dilakukan dengan mengukur detak jantung maksimal yang merupakan 220kali/menit dikurangi umur individu yang melakukan olahraga, lalu hasil yang didapat dikalikan 80%. Hasil akhir tersebut adalah target detak jantung yang dicapai dan dipertahankan saat individu melakukan olahraga (Michelli, 2011).
11
1.4. Perubahan Sistemik Akibat Olahraga Olahraga atau aktivitas fisik mempunyai kecenderungan memberikan beban kerja yang lebih pada tubuh. Bila beban ini diberikan terus menerus pada tubuh, maka berbagai sistem dalam tubuh akan mengalami perubahan untuk bekerja lebih efisien dibawah tambahan beban tersebut. Beberapa sistem organ yang terlibat adalah sistem respiratori, sistem kardiovaskular, endokrin, dan sistem neuromuskular (Katch, 2011). Sistem respiratorik atau pernafasan memegang peranan penting dalam olahraga, selain berperan dalam pemasukan oksigen ke tubuh, sistem ini juga mengatur pengeluaran CO 2 dari tubuh, regulasi suhu tubuh melalui pengeluaran uap air, dan juga keseimbangan asam-basa yang cenderung bergeser saat aktivitas fisik. Pada olahraga tipe aerobik, sistem pernafasan meningkat terutama untuk memenuhi kebutuhan penghantaran oksigen, sedangkan pada olahraga anaerobik adaptasi sistem ini lebih kepada penyeimbangan asam-basa akibat produksi laktat yang tinggi. Sistem kardiovaskular, seperti sistem respirasi, juga terlibat dalam berbagai fungsi seperti penghantaran oksigen dan nutrisi ke jaringan yang membutuhkan, transport zat sisa, regulasi panas tubuh dan keseimbangan asam-basa darah. Sistem ini bekerja bersama-sama dengan sistem lainnya untuk memenuhi kebutuhan tubuh saat aktivitas fisik. Tekanan darah merupakan salah satu parameter yang mengalami kompensasi paling cepat pada sistem ini, olahraga tipe endurance/ketahanan meningkatkan tekanan darah untuk memenuhi kebutuhan perfusi jaringan-jaringan tubuh yang membutuhkan. Keadaan ini berbeda dengan olahraga tipe kekuatan yang meningkatkan tekanan darah akibat otot-otot rangka yang bekerja menekan arteriol perifer dan meningkatkan resitensi vaskular. Pada individu yang terlatih dengan olahraga aerobik dapat ditemukan peningkatan ukuran jantung (massa otot dan volume ruang jantung) dan volume plasma yang lebih signifikan dibanding individu yang terlatih dengan olahraga anaerobik (Katch, 2011).
12
Berbeda dengan kedua sistem yang telah dibahas, sistem neuromuskular mengalami perubahan yang lebih dapat diamati secara makroskopis. Secara umum terdapat dua tipe serabut otot; serabut fast-twitch dan slow-twitch. Serabut tipe fast-twitch merupakan otot dengan kemampuan menghasilkan energi cepat dengan proses metabolisme anaerob, sedangkan serabut slow-twitch bergantung pada metabolisme aerob sebagai sumber energinya. Pada individu yang terlatih dalam olahraga tipe anaerobik, pada ototnya ditemukan peningkatan ukuran sel (hipertropi) akibat peningkatan serabut aktin-miosin, enzim-enzim glikolitik, penurunan jumlah mitokondria dan warna otot cenderung lebih pucat. Sedangkan pada otot individu yang terlatih dalam olahraga aerobik ditemukan peningkatan jumlah maupun ukuran mitokondria, vaskularisasi, enzim-enzim mitokondria dan myoglobin sehingga warna otot tampak lebih merah (Tipton, 2003).
1.5. Pengaruh Olahraga terhadap Hemoglobin Secara umum olahraga akan mengakibatkan peningkatan metabolisme tubuh terutama pada otot-otot skeletal, peningkatan metabolisme ini bertujuan meningkatan produksi energi (ATP) untuk memenuhi kebutuhan energi untuk aktivitas tersebut. Peningkatan metabolisme ini diikuti peningkatan kebutuhan O 2 , untuk memenuhi kebutuhan O 2 dan pengeluaran CO 2 serta panas diperlukan kerja terpadu berbagai mekanisme kardiovaskular dan pernafasan. Perubahan sirkulasi akan meningkatkan aliran darah ke otot, sementara sirkulasi yang adekuat ke jaringan lain harus dipertahankan (Ganong, 1999). Aktivitas fisik yang terus menerus tersebut akan menimbulkan keadaan hipoksia pada tubuh, pada level seluler keadaan hipoksia ini akan memicu faktor transkripsi HIF-1 (hypoxia induced factor-1) yang berperan dalam adaptasi jaringan terhadap keadaan rendah oksigen, HIF-1 pada jaringan di ginjal dan hati akan memicu teranskripsi gen eritropoietin sehingga akan dihasilkan eritropoietin yang akan dilepas ke peredaran darah (Williams, 2007). Teori ini juga didukung oleh penelitian yang memaparkan individu yang hidup di dataran rendah dengan kondisi rendah oksigen pada dataran tinggi, kondisi hipoksia yang terus menerus ini didapati meningkatkan kadar hemoglobin secara signifikan (Calbet, 2002)
13
Eritropoeitin pada peredaran darah akan melewati sumsum tulang hematopoetik (red marrow) dan berikatan pada reseptornya di sel bakal, ikatan ini memicu maturasi sel bakal tersebut menjadi sel prekursor eritroid yang akan mengalami maturasi melalui serangkaian reaksi degan sitokin-sitokin seperti stem cell factor, interleukin-3, interleukin-11, granulocyte-macrophage colony stimulating factor dan thromopoietin (Hoffman, 2005). Peningkatan produksi dan jumlah eritrosit akibat olahraga ini akan meningkan kadar hemoglobin total dalam darah, peningkatan konsentrasi hemoglobin ini akan meningkatkan uptake oksigen maksimal meskipun parameter hematologi lainnya tidak banyak berubah (Tipton, 2003).
