Diagnóstico, clasificación y etiopatogenia de DM 1 y 2
Julio 2012 Dra. Natalia Morales Dra. Rossina Bergalli Dra. Lidia Torosian
Definición Enfermedad crónica formada por un conjunto de alteraciones que cursan:
Hiperglucemia
Alteración en metabolismo de: • Proteínas • Carbohidratos • Lípidos
Resultado de un defecto absoluto (DM1) o relativo (DM2) y de la secreción y/o acción de la insulina a nivel periférico
Hemoglobina glucosilada mayor o igual a 6,5% (por método certificado y estandarizado por CDT: HPLC) * o
Síntomas clásicos de hiperglucemia o síndrome diabético precoz (poliuria, polidipsia, polifagia, visión borrosa o adelgazamiento) + el hallazgo de
Diagnóstico de Pre-DM (2)
Glicemia alterada de ayuno (GAA) 100125 mg/dl
Intolerancia a glucosa (ITG) glicemia a las 2 horas de PTOG entre 140-199 mg/dl
HbA1c 5,7-6,4 %
Screening de DM2 en adultos asintomáticos (2)
IMC ≥ 25 kg/m2 y ≥ 1 FR: • Sedentarismo • AF de 1er grado de DM
• Etnia de riesgo (Africanos, Latinos, Americanos, etc) • Hijo macrosómico (>4kg) o DMG • HTA • HDL < 35mg/dl o TG > 250 mg/dl • SOP • HbA1c ≥ 5,7%, ITG o GAA • Otras situaciones de resistencia a insulina (acantosis
nigricans)
Screening de DM2 en adultos asintomáticos (2)
Se realiza con: • Glicemia de ayuno • HbA1c • PTOG
Si los resultados son normales repetir a los 3 años
Screening DM2 en niños asintomáticos (2)
Sobrepeso: • IMC ≥ p 85 para edad y sexo • Peso/talla > p 85 • Peso > 120% del peso ideal
Sumado a 2 de los siguientes: •
AF de 1er o 2do grado de DM2
•
Etnia de riesgo
•
Signos de insulinoresistencia o Edad de inicio >10 años o inicio de condiciones pubertad asociadas a Frecuencia cada 3 años insulinoresistencia:
Clasificación de DM (1)
Diabetes mellitus tipo 1: • 1A o Autoinmune: Genéticamente susceptibles Desencadenado por factor medioambiental
• 1B o Idiopática
Diabetes mellitus tipo 2
Diabetes mellitus gestacional
ETIOPATOGENIA DE DM1
Características de DM1
Representa 10-15% de diabetes
Prevalencia 0,5-1%
Destrucción autoinmune de las cél β pancreáticas déficit absoluto de insulina
Síntomas clásicos pérdida de 80% de cél β del páncreas
Edad de presentación más frecuente entre los 5 y 14 años
Formas de Presentación Clínica (1) Cetoacidosis diabética (15-67%) más frec en <6 años
Con síntoma y signos de descompensación metabólica que incluyen deshidratación y compromiso del estado general
Con síntomas y signos de hiperglicemia leves o moderados pero clínicamente estable • Síntomas de insulinopenia
↓peso, astenia, ↓ masa muscular y ↑ apetito • Síntomas por diuresis osmótica
poliuria, nicturia, enuresis, polidipsia, visión borrosa y somnolencia
LADA (Latent Autoinmune Diabetes of the Adult) • Progresión lenta que al inicio puede no requerir insulina (aprox 3
años)
Clasificación de DM 1 (1)
Tipo 1A o Autoinmune: • Más frecuente 5-10% de DM • Pacientes genéticamente susceptibles ligado a grupos HLA • Desencadenada por agentes medioambientales • 80-90% presentan marcadores de destrucción de las cél β
Tipo 1B o idiopática: • Baja prevalencia • Preferencia por grupos étnicos asiáticos y afroamericanos • Sin mecanismo autoinmune asociado ni HLA patogenia desconocido
TIPO DE DM AUTOANTICUERPOS • Carácter fuertemente hereditario DM TIPO 1A POSTIVOS > 90%
GENETICA
90% DR 3 o DR 4 30-50% DR 3 y DR 4 • Clínica: insulinopenia inicial, tendencia a la cetosis o cetoacidosis, <3% DQB1 puede remitir completamente DM TIPO 1B NEGATIVOS DESCONOCIDO
Factores Etiopatogénicos de DM1
Factores genéticos
Factores ambientales
Factores inmunológicos
Factores Genéticos
Genes asociados a predisposición para desarrollo de DM1 • CMH clase II en cromosoma 6 HLA-DR 90-95% tienen DR3 o DR4 HLA-DQ
Riesgo de desarrollo de DM en flia 50% en gemelos monocigotos
Tipos: • Monogénica gen AIRE SPA tipo 1 • Oligogenética
Factores Ambientales
Virus :rubéola, coxsakie, parotiditis, Epstein Barr, citomegalovirus
Alimentos: nitrosaminas, leche de vaca, cereales
Situación vital estresante Asociación más fuerte entre DM e infección viral Rubéola congénita Citomegalovirus congénito
Factores Inmunológicos Predomina Inmunidad celular
CD4 Th1 (Th2) Insulitis y destrucción cél β
Mimetismo molecular
Proliferación no antígeno específica de cél T
Unión de Ag a CMH permite Proliferación de cél T mediada que éstos sean presentados por superAg a los Ag de receptores de cél T responsables de la destrucción autoinmune
Factores Inmunológicos Insulitis:
Es un infiltrado inflamatorio crónico CD8-CD4linfocitos B y MO
Perdida progresiva de masa cél β
Autoanticuerpos:
Ac antislotes pancreáticos (ICA) • Presentes 60-90% DM-1 reciente diagnostico
Ac antidecarboxilasa del ácido glutámico (antiGAD)
Asociación con Enfermedades Autoinmunes AUTOANTICUERPOS
PREVALENCIA DE ENFERMEDAD (%)
TH o EGB
25% anti TPO o Tg
4
Enf celíaca
12% anti TG
6
Enf de Addison
1,5% anti 21OH
0,5
Anemia perniciosa
21% anti cél parietal
2,6
ENFERMEDAD
Elisenbarth G., Polonsky K., Buse J. Diabetes mellitus tipo 1. William Tratado de Endocrinología. Decima Edición. 2004;2(30):1599-1620
Fases de Desarrollo de DM1 Desencadenante ambiental
Masa de cél β
Genética de riesgo
Múltiples Anticuerpos positivos
Predisposición genética
Pérdida 1º fase de respuesta insulina
Insulitis PreDM
Tiempo (años)
Pérdida de péptido C
DM
Nuevos diagnósticos
Historia natural de DM1 FASES
PRE-DM
COMIENZO CLINICO
REMISION O LUNA DE MIEL
DM ESTABLECIDA
AutoAc
85-100%
85-100%
40-60%
20-40%
↓ secreción de Insulina
+
++
+
++ o +++
↑ glicemia
N o ITG o GAA
↑
No↑
↑ o ↑↑↑
Clínica
Ausente
Síntomas agudos
Ausente o escasos
Complicaciones agudas y/o crónicas
TTO con insulina
NO
SI
↓ parcial o total de dosis
SI
ETIOPATOGENIA DE DM 2
Características de DM2
90% de los DM
Más frec en ♀
Prevalencia aumenta con la edad
Al diagnóstico pérdida de > 50% cél β
Epidemia de DM (WHO)
Forma de presentación de DM2 (1) Asintomática: • Más frecuente • Diagnóstico se realiza por estudios de
laboratorio
Síntomas metabólicos clásicos: • Poco frecuente (más frec en DM1)
Síntomas no metabólicos:
ETIOPATOGENIA DM2
Multifactorial interviniendo factores genéticos y ambientales
Poligénica múltiples genes implicados
Fuerte predisposición genética ↑ riesgo 2-4 veces en fliar de 1º grado
Se presentan 3 alteraciones de
Factores Etiopatogénicos de DM2
Factores genéticos
Factores ambientales
RESITENCIA A INSULINA
Factores genéticos
2 tipos: • Monogénicas: La presencia solo del gen produce la enfermedad Edad de presentación 3040 años 2 mecanismos: Resistencia a la insulina Defecto en la secreción de insulina MODY
• Poligénicas: DM2
MODY
Formas Monogénicas de Diabetes(1) (diabetes juvenil de comienzo en la madurez)
• Proteínas asociadas a MODY son factores de
transcripción ( salvo MODY2 ligado a gen glucoquinasa) • 6 tipos MODY 1, 2, 3, 4 ,5 y 6 • Prevalencia 1-3% de DM • Herencia autosómica dominante AF de DM en > 3 generaciones
• Edad de presentación ~ 25 años • Ausencia de obesidad
Formas Poligénicas
Involucran genes como: • Glucoquinasa • GLUT-1 • GLUT-4 • Hexoquinasa II • Fosfofrutoquinasa • Glucogeno-sintetasa • Calpaina 10 del receptor de insulina
(1)
Factores ambientales
Edad: • 10-15% en los mayores de 65 años • 20% en los mayores de 80 años • En relación con la ↓ progresiva de la
sensibilidad a la insulina
Obesidad s/t de tipo central • Patogenia intervienen:
AGL Leptina que regula la ingesta alimentaria y la RI a nivel muscular
Factores ambientales
Dieta: • Rica en colesterol y grasas saturadas • Alto índice glucémico • Alto valor calórico
Actividad física: • Puede mejorar la RI a través de la regulación
del transporte de la glucosa en el musculo por ↑ de GLUT 4 • ↓ el riesgo de desarrollar DM2 mejora el
metabolismo lipídico y ayuda a perder y
Resistencia a la insulina
↓ de la capacidad de la insulina endógena y exógena para ejercer sus acciones biológicas en los tejidos diana
Alteración situada a nivel del receptor de insulina más frecuente a nivel posreceptor
Resistencia a la Insulina Puede producir alteraciones en distintos niveles de la cascada de fosforilización:
•
Defecto en la señalización de la cinasa de PI-3-K ↓ transposición de GLUT 4 a la membrana plasmática
•
Antagonismo a la acción de la insulina por adipocitocinas derivadas del tejido adiposo como leptina, adiponectina, resistina y TNF-α
•
Antagonismo por sustratos circulantes: AGL o de ácidos grasos no esterificados
•
↑ del estrés oxidativo asociado a la disfunción endotelial
•
Condicionantes genéticos
Páncreas
Resistencia a Insulina
Adipocito
Factores Ambientales
Músculo
Hígado
Mecanismo compensador
↑ secreción de insulina por cél β
↑ AGL
↓ captación de glucosa
LIPOTOXICIDAD Agotamiento funcional de cél β Alteración de secreción de insulina
GLUCOTOXICIDAD
↑ producción de glucosa (neoglucogé nesis y gluco genolísis) Hiperglicemia
GLUCOTOXICIDAD
LIPOTOXICIDAD ↑ Lipólisis
Toxicidad de la cél β
Toxicidad de tej periféricos
↓ actividad GLUT4 < utilización de glucosa
↑ AGL
↓ secreción insulina por páncreas
↑ RI en músculo
HIPERGLICEMIA
↓ secreción de Insulina
↑ RI
↑ neo glucogénesi s hepática
Resistencia a la insulina
La función de la cél β se deteriora progresivamente por el depósito de amiloide secretado por la propia cél, los AGL y las alteraciones metabólicas
La sensibilidad a la insulina permanece estable aparece ≠ grados de hiperglicemia a pesar de la hiperinsulinemia compensadora
GAA, ITG
Dislipemia: ↑ TGL Y LDL , ↓ HDL
Disfunción Endotelial : ↓de la vasodilatación dependiente del endotelio, ↑ de la adhesión de células mononucleares
Alteraciones asociadas a la RI Factores Procoagulantes: ↑fibrinógeno y PAI -1
Cambios Hemodinámicos: ↑actividad SRA y
Incretinas
(4)
Normalmente la sobrecarga de glucosa por v/o produce una secreción de insulina mayor a la producida por i/v la insulina es liberada por factores GI independientes de glucosa: EFECTO INCRETINA ↓ • GLP-1 (peptido-1 similar a glucagón)
en DM
• GIP (polipéptido inhibidor gástrico) 50% del total de la insulina segregada por glucosa v/o
GLP-1
(4)
Sintetizado y secretado por cél L en íleon y colon en respuesta a ingesta de nutrientes
Se inactivan mediante la enzima DDP4 (dipeptidil peptidasa 4) y su eliminación es renal
Se unen a receptores en cél α, β del páncreas, SNC, corazón, riñón, TGI y pulmón
Bayón C., Barriga M., Litwak L. Incretinas,
GIP
(4)
Secretado por las cél K del intestino proximal en respuesta a estímulos neurales, hormonales y nutricionales (CHO y grasas)
Se inactiva por acción enzimática de DPP4
Los receptores se expresan principalmente en las cél α y β del páncreas
Efecto Incretinas en DM2 (5)
Esta ↓ por ≠ causas: • ↓ secreción de GLP-1 • ↓ sensibilidad a GLP-1se normaliza con
cantidades suprafisiológicas de GLP-1 • ↓ severa de la secreción de GIP • ↑ de la actividad de DPP4
< 20% de secreción de insulina por glucosa v/o
Etiología del fallo de la cél β Edad
Efecto incretina
Depósito de amiloide
Glucotoxicidad
Genética
Resistencia a Insulina
Lipotoxicidad AGL
El Octeto Ominoso de Defronzo ↓ secreción insulina
↓ del efecto incretina
↑ reabsorción de glucosa
HIPERGLICEMIA Disfunción de neurotransmisores
↑ secreción hepática de glucosa ↑ secreción glucagón
Resistencia Insulina
↑ lipólisis
Historia Natural de DM2
Kendall DM et al, Am J Med 2009; 122(6Suppl):S37-50
Bibliografía 1-González E., Hinojosa M.C., Inglada L. Diabetes mellitus tipo 1 y 2: etiopatogenia, formas de comienzo, manifestaciones clínicas, historia natural. Medicine. 2008;10(17):1091-101 2-Standards of Medical Care in Diabetes 2012. Diabetes Care, January 2012; 35 (1): S11-S63 3- Elisenbarth G., Polonsky K., Buse J. Diabetes mellitus tipo 1. William Tratado de Endocrinología. Decima Edición. 2004;2(30):1599-1620 4- Bayón C., Barriga M., Litwak L. Incretinas, Incretinomiméticos, Inhibidores de DPPIV- 1er parte.Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo 2010;2(1)36-51 5-Bayón C., Barriga M., Litwak L. Incretinas, Incretinomiméticos, Inhibidores de DPPIV- 2da parte.Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo 2010;2(1)36-51
