Inmunodeficiencias primarias y secundarias
Siham Siham Salmen Salmen Halabi Halabi IDIC-ULA IDIC-ULA 2007 2007
Inmunodeficiencias primarias: CONTENIDO •• •• •• ••
Definición Definición Evaluación Evaluación general general de de IP IP Clasificación Clasificación Inmunodeficiencias Inmunodeficiencias Primarias Primarias –– –– ––
Humorales Humorales Celulares Celulares yy combinadas combinadas Células Células fagocíticas fagocíticas yy complemento complemento
•• Inmunodeficiencias Inmunodeficiencias secundarias secundarias
–– Infección Infección por por HIV HIV yy el el Sindrome Sindrome de de inmunodeficiencia inmunodeficiencia adquirida adquirida
Abbas Abbas A A et et al al Immunol Immunol Cell Cell Mol Mol 2001; 2001; Mendoza Mendoza Salmen Salmen et et al al Arch Arch Ven Ven Pediatr Pediatr 1997 1997
Inmunodeficiencias ¿Como se clasifican?
•• Primarias: Primarias:
–– Errores Errores en en los los mecanismos mecanismos de de defensa defensa específicos específicos oo inespecíficos, inespecíficos, derivados derivados de de alteraciones alteraciones genéticas genéticas que que conducen conducen aa :: •• ••
Deficiencia Deficiencia funcional funcional de de algunos algunos de de los los elementos elementos de de la la RI RI Imposibilidad Imposibilidad para para el el reconocimiento reconocimiento Ag Ag
•• Alteración Alteración de de la la interconexión interconexión del del SI SI
•• Secundarias: Secundarias: –– La La causa causa mas mas común común de de inmunodeficiencia: inmunodeficiencia: •• ••
Malnutrición, Malnutrición, post-transfusión, post-transfusión, infecciones infecciones crónicas crónicas Secundaria Secundaria aa infecciones infecciones virales: virales: HIV, HIV, sarampión, sarampión,
•• Iatrogénica: Iatrogénica: tto tto cáncer, cáncer, esteroides. esteroides. esplenectomía esplenectomía
Inmunodeficiencias:
¿cuáles son las consecuencias? •• Predisposición Predisposición aa las las infecciones infecciones •• Predisposición Predisposición aa desarrollar desarrollar cáncer cáncer •• Predisposición Predisposición aa desarrollar desarrollar enfermedades enfermedades autoinmunes autoinmunes
Inmunodeficiencias primarias: ¿cuáles son las manifestaciones? •• Manifestaciones Manifestaciones altamente altamente sugestivas: sugestivas: –– –– ––
Infección Infección crónica crónica (sinopulmonar) (sinopulmonar) Infección Infección recurrente recurrente Agentes Agentes infecciosos infecciosos inusuales inusuales
–– –– –– ––
Diarrea Diarrea crónica crónica Retardo Retardo del del crecimiento crecimiento yy desarrollo desarrollo Hepato-esplenomegalia Hepato-esplenomegalia Abscesos Abscesos recurrentes recurrentes
•• Manifestaciones Manifestaciones moderadamente moderadamente sugestivas: sugestivas:
Inmunodeficiencias primarias: EVALUACIÓN CLÍNICA
¿Cuales son los gérmenes mas frecuentes?
Bonilla et al J Allergy Clin Immunol 2006
Inmunodeficiencias primarias: EVALUACIÓN EVALUACIÓN CLÍNICA CLÍNICA
•• Historia Historia clínica clínica
–– Antecedentes Antecedentes personales: personales:
•• Crecimiento Crecimiento yy desarrollo desarrollo •• Respuesta Respuesta aa las las inmunizaciones inmunizaciones •• Historia Historia de de infecciones infecciones •• Fenómenos Fenómenos autoinmunes autoinmunes
–– Antecedentes Antecedentes familiares familiares
•• Historia Historia de de infecciones infecciones •• Fallecimiento Fallecimiento aa temprana temprana edad edad
Inmunodeficiencias primarias: CLASIFICACIÓN CLASIFICACIÓN
•• 11 por por cada cada 10.000 10.000 personas personas (con (con
deficiencia deficiencia de de IgA IgA secretada secretada (SIGA) (SIGA) == 11 por por 330 330 aa 11 por por 700) 700)
–– Humorales Humorales 50% 50% –– Celulares Celulares 10% 10% –– Combinada Combinada severa severa 18% 18% –– Células Células fagocíticas fagocíticas 20% 20% –– Complemento Complemento 2% 2%
Inmunodeficiencia combinada severa (SCID)
Ligada al cromosoma X (50% de los casos): Mutación de la cadena γc.
Inmunodeficiencia combinada severa (SCID) La forma autosómica recesiva SCID: Deficiencia de ADA es la mas común, además de la ausencia de JAK3.
Inmunodeficiencia combinada severa (SCID) • Expresión fenotípica dependiendo del defecto genético
Inmunodeficiencia combinada severa (SCID)
Cunningham-Rundles et al Nat Rev Immunol 2005; 5:880
• Defectos asociados no solo con ausencia en poblaciones efectoras sino con deficiencia en los mecanismos de regulación de la respuesta inmune – IPEX: desregulación de la respuesta inmune, poliendocrinopatías, enteropatía, eczema, se asocia con ausencia de T reg (naturales) por mutación de FOXP3
Diferenciación de los Linfocitos T: TIMO NK
Gadola Clin Exp Immunol 2000;121:173; Reith et al Ann Rev Immunol 2001; 19:331; Simonte et al Clin Immunol 2003
Inmunodeficiencias primarias: CELULARES Y/O COMBINADAS
• Síndrome del linfocitos desnudo – Tipo I
• Deficiencia de TAP • Deficiencia selectiva de CD8 • Ulceras neuróticas
Simonte et al Clin Immunol 2003
Inmunodeficiencias primarias: CELULARES Y/O COMBINADAS
• Síndrome del linfocitos desnudo – Tipo II: • Deficiencia selectiva de CD4 • Hepatitis por CMV
Respuesta inmune: ACTIVACIÓN DEL LINFOCITO T
Simonte Simonte Clin Clin Immunol Immunol 2003 2003
Respuesta inmune: CD40/CD40L Linfocito Linfocito BB
IgM IgM
Apoptosis Apoptosis Rescate Rescate
Cambio Cambio de de isotipo isotipo
Ag Ag ++ CD40 CD40 Hipermutaciones Hipermutaciones somáticas somáticas Maduración Maduración de de la la afinidad afinidad
Antígeno Antígeno
Linfocito Linfocito T T
CD40L CD40L
Cambio Cambio de de isotipo isotipo yy sobreviviencia sobreviviencia de de alta alta afinidad afinidad
Células Células dendríticas dendríticas
IL-12 IL-12
Simonte Simonte Clin Clin Immunol Immunol 2003 2003 Candotti F et al JCI 2002; Candotti F et al JCI 2002; 109:1261 109:1261
Inmunodeficiencia Inmunodeficiencia combinada: combinada: Defectos Defectos en en el el cambio cambio de de isotipo isotipo yy en en las las hipermutaciones hipermutaciones somáticas: somáticas: Síndrome Síndrome de de Hiper-IgM Hiper-IgM
Linfocito Linfocito BB
IgM IgM
Rescate Rescate
Cistidinedeaminasa
Cambio Cambio de de isotipo isotipo
CD40 CD40
Antígeno Antígeno
Linfocito Linfocito T T
Apoptosis Apoptosis
CD40L CD40L
Ag Ag ++ CD40 CD40
Cambio Cambio de de isotipo isotipo yy sobreviviencia sobreviviencia Hipermutaciones Hipermutaciones somáticas somáticas ?? de de alta alta Maduración afinidad Maduración de de la la afinidad afinidad afinidad
Células Células dendríticas dendríticas
IL-12 IL-12
Simonte et al Clin Immunol 2003 (en prensa); Durandy et al Curr Opin Immunol 2001; 13:543; Cunningham-Rundles et al Nat Rev Immunol 2005; 5:880
Defectos en el cambio de isotipo y en las hipermutaciones somáticas: Síndrome de Hiper-IgM • Síndrome de Hiper-IgM ligada al cromosoma X (tipo 1, defecto de CD40L) • Síndrome de Hiper-IgM autosómica recesiva (Tipo 2)
– Desorden intrínseco de la enzima que edita el ARNm en células células B B (activation-induced (activation-induced cytidine deaminase o AICDA), se inhibe el cambio de isotipo y las HMS
• Tipo 3 por defecto en CD40 en células B
Inmunodeficiencia Inmunodeficiencia celular celular y/o y/o combinadas combinadas •• Son Son susceptibles susceptibles a: a:
–– Hongos, Hongos, virus virus yy protozoarios protozoarios
•• Asociado Asociado aa enfermedades enfermedades autoinmunes, autoinmunes, endocrinopatías endocrinopatías •• Retardo Retardo del del crecimiento crecimiento •• Atrofia Atrofia de de la la región región corticomedular corticomedular en en los los ganglios ganglios
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS: Humorales
Cunningham-Rundles et al Nat Rev Immunol 2005; 5:880
Inmunodeficiencia humoral: CON O SIN LINFOCITOS B
Hipogammaglobulinemia infantil ligada al X (Bruton) (ausencia de linfocitos B y amígdalas) Ratones deficientes de Btk
Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia Deficiencia selectiva de Igs (IgA) Inmunodeficiencia común variable (asociado HLA-B8, A1 y DR3) Deficiencia selectiva de anticuerpos
Rawlings RawlingsClin ClinImmunol Immunol1999; 1999;91:243; 91:243;Abbas Abbaset etalalImmunol Immunolmol molCel Cel2001 2001
Inmunodeficiencia humoral: AUSENCIA DE LINFOCITOS B • Aganmaglobulinemia ligada al cromosoma X
– Déficit de células B maduras y células palsmáticas – Niveles bajos o ausentes de Igs – Defecto molecular mediado por ausencia o mutación de BTK – Déficit de centros germinales
Rawlings RawlingsClin ClinImmunol Immunol1999; 1999;91:243; 91:243;Abbas Abbaset etalalImmunol Immunolmol molCel Cel2001; 2001;Cunningham-Rundles Cunningham-Rundleset etalalNat NatRev RevImmunol Immunol2005; 2005;5:880 5:880
Inmunodeficiencia humoral: PRESENCIA DE LINFOCITOS B • Deficiencia de IgA
– Mas frecuente: 1:400 a 1:3000 – Defecto en el gen TACI (transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin-ligand interactor)
– Bajos niveles de IgA, con IgM e IgG normales – Infecciones recurrentes respiratorias y gastrointestinales
Alzueta Allergol et Immunopathol 2001: 101; Simonte et al Clin Immunol 2003); Engel et al Nat Rev Immunol 2003; 3: 813; Cunningham-Rundles et al Nat Rev Immunol 2005; 5:880
Inmunodeficiencia humoral: PRESENCIA DE LINFOCITOS B
• Inmunodeficiencia común variable:
– 1:10.000 a 1:50.000 – Producción defectuosa de anticuerpos (por lo menos dos Ig: IgG e IgA o IgM) – Disfunción de células B y/o T de memoria – Falla en la diferenciación final hacia célula plasmática – Apoptosis basal y post-estímulo incrementada – Mutaciones en ICOS, CD19 – Se asocia con enfermedad inflamatoria crónica (enfermedad pulmonar crónica, granulomas, enfermedad inflamatoria intestinal)
Puck. Puck.JAMA JAMA1997;278:1835 1997;278:1835
Inmunodeficiencia Inmunodeficiencia primarias: primarias: HUMORALES HUMORALES
•• Gérmenes Gérmenes más más frecuentes: frecuentes: –– Streptococcus Streptococcus pneumoniae pneumoniae –– Haemophilus Haemophilus influenzae influenzae –– Giardia Giardia lamblia lamblia –– Enterovirus Enterovirus
•• Síndrome Síndrome de de malabsorción, malabsorción, enfermedad enfermedad periodontal periodontal ,, infección infección senos senos paranasales paranasales yy pulmonares, pulmonares, +/+/- hiperplasia hiperplasia linfoide, linfoide, -/+ -/+ centros centros germinales germinales •• Asociado Asociado aa enfermedades enfermedades autoinmunes autoinmunes
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS: Células fagocíticas y de los componentes del complemento
Puck. Puck.JAMA JAMA1997;278:1835; 1997;278:1835;Abbas AbbasAAet etalalImmunol ImmunolMol MolCel Cel2001; 2001;Salmen Salmenet etalalInvest InvestClin. Clin.1999 1999Dec;40(4):277 Dec;40(4):277
Inmunodeficiencias Inmunodeficiencias primarias: CÉLULAS primarias: CÉLULAS
*
*
FAGOCITICAS FAGOCITICAS
•• Enfermedad Enfermedad granulomatosa granulomatosa crónica crónica
*
*
GP
LP ** 14 años Paciente
YP 16 años
–– Ligada Ligada al al cromosoma cromosoma X X
Fallecieron entre los 3 y 5 años de edad por enfermedades respiratorias
* AP 13 años
* YP 12 años
** SP 10 años
**
Niño P 4 años
15 meses, actualmente asintomáticoa pesar de producción de superóxidonegativo
(*) Heterocigotopara la mutación(**) ; Homocigoto para la mutación
–– Autosómica Autosómica recesiva recesiva oo dominante dominante
EV
RV
PV 85 años
GG 32 años
HG
JV
IV
82 años
70 años
VV
EV
SV
52 años
45 años
43 años
CV 40 años
NV 42 años
CV SV
Murieron a los 2 meses
28 años
35 años
AV
Murieron a los 3 meses
MV
32 años
HV
AV
HV
14 años
12 años
JV
PV
10 años
8 años
NV NV
ZV
NV
19 años
2 años
5 años
13 años
NV 11 años
Inmunodeficiencias primarias: CÉLULAS FAGOCITICAS
• Adhesión de leucocitos – LADI: Defecto de CD18b y/o CD11, CD11c, compromiso de NK – LADII: defecto en la expresión de Lewis X
• Sx Chediak-Higashi: – Gránulos gigantes, locus genético 1q42-44q gen CHS
Puck. Puck. JAMA JAMA 1997;278:1835 1997;278:1835
Defectos Defectos del del complemento complemento •• Incremento Incremento en en la la susceptibilidad susceptibilidad desórdenes desórdenes reumáticos, reumáticos, infección infección yy angioedema. angioedema.
–– Componente Componente temprano: temprano: (C1, (C1, C4, C4, C2) C2) infección infección bacteriana bacteriana recurrente recurrente (gram-positvos) (gram-positvos) –– C3: C3: infección infección bacteriana bacteriana recurrente recurrente yy Neisseria Neisseria
sp sp
–– Componente Componente lítico lítico (C5-C9): (C5-C9): infección infección por por
Neisseria Neisseria sp sp
Arkwright PD et al Blood 2002; 99:2694
Inmunodeficiencias y autoinmunidad • Autoinmunidad asociada a cuadros de inmunodeficiencias
Defecto primario
Persistencia de – Incapacidad para cuadro infecciosos eliminar agentes infecciosos – Inflamación crónica Respuesta suboptima – En muchos casos la autoinmunidad es no es producto de la ruptura Daño de tejidos de la tolerancia sino a daño inflamatorio
Eliminación incompleta del patógeno
Gougeon Nat Rev Immunol 2003; 3:392
• Consecuencias de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana: – Infección de las células del sistema inmune – Pérdida gradual y progresiva de los linfocitos T CD4+
• Baja producción en el timo • Secuestro en tejidos linfoides (T-virus específica) • Activación crónica del sistema inmune • Alteración proliferación/muerte
– Aumento de la tasa de muerte tanto en células infectadas como no infectadas – Tasa de apoptosis se correlaciona con progresión de la enfermedad hacia la fase de SIDA
– Infecciones oportunistas y finalmente a la muerte
• • • • •
Estructura del virus Penetración a través de las mucosas Penetración a las células Alteración de las células del SI Evasión de la respuesta inmunológica
Peterlin et al Nat. Rev. Immunol 2003;3:97 ; Wu Nat Rev Immunol 2006; 6:859
Inmunopatogenia de la Infección por VIH
• Retrovirus de la familia
lentiviridae
– Se integra en el genoma de la célula – Las proteínas se derivan de: • Genes estructurales:
– gag (antígeno específico de grupo) – pol (polimerasa) – env (envoltura)
• Genes que codifican proteínas reguladoras: Tat, Nef, Vif, Vpr y Vpu.
Neutra. Neutra. JJ Infect Infect Dis Dis 1999; 1999; 179 179 (Suppl (Suppl 3)S441; 3)S441; Hoicini Hoicini JJ Infect Infect Dis Dis 1999; 1999; 179 179 (Suppl (Suppl 3)S448 3)S448 ;; Pilcher Pilcher et et al al JJ Clin Clin Invest Invest 2004; 2004; 113:937; 113:937; Wu Wu Nat Nat Rev Rev Immunol Immunol 2006; 2006; 6:859 6:859
Inmunopatogenia de la Infección por VIH ¿Cómo logra establecer contacto con el sistema inmune? • Las mucosas juegan un papel fundamental en la transmisión del virus • Participación de células epiteliales – VIH es transportado en vesículas (transitosis) y liberado a células dendríticas (DC), macrófagos y T-CD4
Nat Rev Immunol
Wu Wu Nat Nat Rev Rev Immunol Immunol 2006; 2006; 6:859 6:859
Inmunopatogenia de la Infección por VIH • Subpoblaciones de DCs son susceptibles al VIH
–– Expresan Expresan CD4 CD4 yy co-receptores co-receptores –– Receptores Receptores de de reconocimiento reconocimiento aa carbohidratos carbohidratos unen unen glicoproteínas glicoproteínas del del VIH VIH
• Afecta la capacidad de las DC para procesar y presentar Ag • Replicación menos eficiente en las DC, solo 1-3% son infectadas (se convierten en reservorios) • Células dendríticas foliculares mantienen pool de viriones en su superficie sin ser infectadas
Geijtenbeek Cell 2000; 100:575; Geijtenbeek Cell 2000; 100:587; Steinman Cell 2000; 100:491; Pohlmann et al Trends Immunol 2001; 22:643
Virus infecta mas eficazmente cuando está unido a una célula (DCSIGN y moléculas relacionadas: DCSIGNR (células endoteliales, hígado, placenta, NL)
• Establecimiento de sinapsis virológica: – DC-linfocitos T – Linfocitos TLinfocito T
Piguet J Clin Invest 2004; 114:205
• La DC establece múltiples contactos transitorios con linfocitos T no necesariamente específicos • Sinapsis virológica – Reclutamiento de CD4 y CCR5 al sitio de contacto – El virus transferido por transporte vesicular
Wu Nat Rev Immunol 2006; 6:859
Inmunopatogenia de la Infección por VIH • Contacto estrecho con los linfocitos T CD4 • Formación de exosomas • Liberación de viriones
Abbas A et al Immunol Mol Cel 2001
Cell Cell1998; 1998;93:677-680; 93:677-680;Cell Cell1998; 1998;93:681-684 93:681-684
•• Entrada Entrada del del virus virus aa los los linfocitos linfocitos T T CD4: CD4: –– El El receptor receptor CD4 CD4 por por si si solo solo no no es es suficiente suficiente •• ••
gp120 gp120 responsable responsable de de la la interacción interacción Requerido Requerido para para concentración concentración del del virus virus en en la la superficie superficie ee incremento incremento de de la la afinidad afinidad de de la la unión unión con con la la quemokinas quemokinas
–– Receptores Receptores de de quemokinas quemokinas determinan determinan el el tropismo tropismo viral: viral:
•• CCR5 CCR5 principal principal receptor receptor para para la la entrada entrada de de cepas cepas monocitotrópicas monocitotrópicas (R5) (R5) (Principalmente (Principalmente Linfocitos Linfocitos Th1) Th1)
Cell 1998; 93:677-680; Cell 1998; 93:681-684; Lee & Montagnier J Leukoc Biol 1999; 65:552; J Leokoc Biol 2000; 301
Inmunopatogenia de la Infección por VIH
– Receptores de quemokinas determinan el tropismo viral: • CCR5 principal receptor para la entrada de cepas monocitotrópicas (R5) y transmisión, predomina en la fases iniciales – Complejo CD4/gp120 soluble se une a CCR5 en células CD4--
• CXCR4 principal receptor para la entrada de cepas linfocitotrópicas (X4), emergen en el curso de la infección
– Macrófagos tienen CXCR4 para la cepa X4 y puede replicarse en él
• R5X4 tropismo dual
•• Entrada Entrada del del virus virus aa los los linfocitos linfocitos T T CD4: CD4: –– gp41 gp41 responsable responsable de de la la fusión fusión aa la la membrana membrana yy formación formación de de sincitio sincitio –– gp41 gp41 estado-inactiva estado-inactiva para para la la fusión fusión → → estado estado intermedio intermedio → → estado-activa estado-activa para para la la fusión fusión
Cell Cell1998; 1998;93:665-671 93:665-671
•• Principal Principal reservorio: reservorio:
–– Los Los macrófagos, macrófagos, monocitos, monocitos, células células T T naïve, naïve, células células del del sistema sistema nervioso nervioso yy células células T T de de memoria memoria –– Las Las CDF CDF atrapan atrapan el el virus virus en en los los centros centros germinales germinales
•• Principal Principal sitio sitio de de replicación: replicación: nódulos nódulos linfáticos linfáticos periféricos, periféricos, bazo bazo yy MALT MALT
Levy Trends Immunol 2001; 22:312
Inmunopatogenia de la Infección por VIH • Elementos de la inmunidad innata
– Complemento: MBL se unen, opsonizan y facilitan la fagocitosis y lisis del virus – Interferon γ : incrementa el reconocimiento por aumentar la activación de NK, expresión de MHC y moléculas co-estimuladoras, producción y sobrevida de células T CD4+ Th1 • Pérdida de células productoras de interferón γ, se asocia con progresión hacia la fase de SIDA
– Incremento de la susceptibilidad de sufrir muerte (DC, NK, PMN)
Appay et al Trends Immunol 2002; 23:580; Sierra JCV 2005; 34:233
Inmunopatogenia de la Infección por VIH
• Inmunidad adaptativa:
– Previo a la seroconversión aparecen CTL específicas para el virus, encargadas de controlar la infección a través de: • Liberación de perforina y gramzima, apoptosis vía Fas/FasL, liberación de IFN-α, RANTES RANTES (compite con el virus por CCR5), • Factor soluble con actividad antiviral liberado por CTL (CAF)
– Producción de anticuerpos que no tienen función de neutralización del virus
Altfeld Altfeld et et al al Curr Curr Opin Opin Immunol Immunol 2000; 2000; 12:375; 12:375; Lieberman Lieberman et et al al Blood Blood 2001; 2001; 98:1667; 98:1667; Lieberman Lieberman et et al al Curr Curr Opin Opin Immunol Immunol 2002; 2002; 14:478; 14:478; Jansen Jansen et et al al TRENDS TRENDS in in Immunology Immunology Vol.27 Vol.27 No.3 No.3 March March 2006 2006
Inmunopatogenia de la Infección por VIH • Inmunidad adaptativa:
– En los progresores lentos se mantiene una respuesta anti-HIV-1 CD4 específica • Persistencia de Gag-especifica IFNγ e IL-2 • Dependiente de respuesta citotóxica (CTL)
– Caída de la viremia coincide con la aparición de la respuesta citotóxica y en la etapa de SIDA con la pérdida de CTL especificas para gag » Relación inversa entre CTL-gag especifica y carga viral
¿Cuales son las consecuencias de la infección crónica? y ¿Qué mecanismos de evasión de la respuesta inmune utiliza el virus para asegurar su persistencia?
Cell Cell1998; 1998;93:685-692 93:685-692
•• Nef Nef (función (función efectora efectora numerosa): numerosa):
–– Disminuye Disminuye la la expresión expresión de de CD4 CD4 en en la la superficie superficie celular: celular:
•• Se Se une une al al tallo tallo intracelular intracelular de de CD4?, CD4?, favorece favorece su su internalización internalización yy degradación degradación
–– Disminuye Disminuye la la expresión expresión de de MHC-I MHC-I en en la la superficie superficie celular: celular: •• Inhibe Inhibe la la citotoxicidad citotoxicidad
Resiste Resiste aa las las ββquemokinas quemokinas usando usando el el receptor receptor CXCR4 CXCR4 Secuestro Secuestro (células (células gliales gliales del del cerebro) cerebro) Virus Virus integrado integrado latente latente
Incremento Incremento en en la la expresión expresión de de FasL FasL por por la la célula célula infectada infectada
CTL CTL
env nef vpu
Mutación Mutación de de epitope epitope (modula (modula CTL) CTL) oo delección delección clonal clonal
Disminuye Disminuye la la expresión expresión de de MHC-I MHC-I HLA-I HLA-I (A (A yy B) B)
Eliminación Eliminación clonal clonal de de TT helper helper específicas específicas Th Th
•• Nef Nef (función (función efectora efectora numerosa): numerosa):
–– Incrementa Incrementa FasL FasL (proteína (proteína que que induce induce muerte muerte celular celular programada) programada) –– Induce Induce destrucción destrucción de de CTL CTL específicas específicas contra contra el el virus virus
Gougeon Nat Rev Immunol 2003; 3:392
• Muerte celular por Incremento de Fas/FasL, TRAIL • Muerte de la células T a través de la mitocondria mediada por Bcl2 – Tat disminuye Bcl2 y aumenta caspasa8
Mecanismo de protección de los Reservorios y Eliminación de Efectores: Aumento en los niveles de Fas/FasL y susceptibilidad a morir por esta vía Mahlknecht Mahlknecht U U and and Herbein Herbein G. G. Trends Trends in in Immunology, Immunology, 22:5, 22:5, 2001; 2001; Petit Petit et et al al Biocimie Biocimie 2003 2003 (en (en prensa) prensa)
Gougeon Gougeon Nat Nat Rev Rev Immunol Immunol 2003; 2003; 3: 3: 392; 392; Herbeuval Herbeuval et et al al PNAS PNAS 2005; 2005; 102:13974 102:13974
Inmunopatogenia de la Infección por VIH
Muerte de células infectadas y no infectadas
– Destrucción directa de células infectadas – Eliminación de células no infectadas por proteínas virales – IFN-α incrementa expresión de TRAIL en T-CD4 no infectadas – Destrucción de células efectoras reclutadas a los tejidos linfoides
Derdeyn Derdeyn et et al al Current Current Opinion Opinion in in Immunology Immunology 2005, 2005, 17:366–373; 17:366–373; JJ Picker Picker Current Current Opinion Opinion in in Immunology Immunology 2006, 2006, 18:399–405; 18:399–405; Altfeld Altfeld et et al al Curr Curr Opin Opin Immunol Immunol 2000; 2000; 12:375; 12:375; Lieberman Lieberman et et al al Blood Blood 2001; 2001; 98:1667; 98:1667; Lieberman Lieberman et et al al Curr Curr Opin Opin Immunol Immunol 2002; 2002; 14:478 14:478
Inmunopatogenia de la Infección por VIH • Destrucción masiva de células T de memoria – Susceptibilidad a otros agentes infecciosos (CMV, Herpes, TBC)
• T-CD8: tráfico defectuoso por disminución de CCR7
– Fallas en la capacidad de lisis (mecanismos de evasión) – Incremento de IL-10 y TGF-β
• Resultado de la interacción entre el virus y el sistema inmune
– Caída progresiva de los linfocitos T CD4+ – Perdida progresiva de la respuesta THH1 – Asociado a incremento de la replicación viral – Aumento del número de reservorio
