FARMAKA

Farmaka Suplemen Volume 14 Nomor 1

17

KARAKTERISASI KRISTAL BAHAN PADAT AKTIF FARMASI : REVIEW CHARACTERIZATION OF SOLID STATE API CRYSTALS : REVIEW Popy Sarah Chairunnisa, Yoga Windhu Wardhana Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran Jalan Raya Bandung-Sumedang km 21 [email protected] [email protected] ABSTRAK Setiap jenis Bahan Aktif Farmasi (BAF) memiliki variasi teknik analisis untuk mengkarakterisasi transformasi kristal yang terjadi. Setiap BAF yang mengalami transformasi kristal dapat dianalisis dengan karakter fasa padat yang dimiliki. Dalam ulasan ini, teknik yang biasa digunakan pada analisis fasa padat, jenis informasi yang dikumpulkan, dan keuntungan dan kerugian dari masing-masing teknik dibahas, dengan fokus pada aplikasi mereka di karakterisasi fasa padat dan pemantauan transformasi fasa padat, yaitu kristalisasi, dan pembentukan kokristal. Informasi yang dikumpulkan dari literatur terbaru dikompilasi dalam berbagai tabel untuk membantu pembaca untuk mendapatkan gambaran keseluruhan cepat tentang apa jenis fenomena baru-baru ini telah dipelajari, dan teknik analisis telah digunakan. Kata Kunci: Kristal, Karakterisasi, Analisis instrumen ABSTRACT: Each different of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) has a fasa padat character and has a variety of analytical techniques to characterize the crystal transformation that occurs. In this review, a technique commonly used in the analysis of solid state form, what information was collected, and the advantages and disadvantages of each technique are discussed, with a focus on their application in the characterization of solid state form and monitoring the transformation of solid state form, i.e. crystallization, and the establishment of cocrystal. Information gathered from the recent literature are compiled in various tables to help the reader to get a quick overall picture of what kinds of phenomena have recently been studied, and analysis techniques have been used. Keyword : Crystal, Characterization, Instrument Analysis Pendahuluan

bentuk partikel BAF yang lebih kecil,

Perkembangan teknologi farmasi untuk

seperti pembentukan kristal, nanopartikel,

meningkatkan efektifitas dan kualitas bahan

maupun pemecahan

aktif

senyawa itu sendiri.

farmasi

membuahkan

(BAF)

semakin

hasil

saat

jauh

ikatan dalam

di

metode

Kelarutan air yang buruk merupakan

partikel

perhatian utama dalam pengembangan dan

ditemukan1. Berbagai macam metode telah

penelitian obat-obatan. Bentuk amorf pada

dikembangkan untuk menghasilkan variasi

BAF menawarkan alternatif menarik karena

peningkatan

luas

permukaan


18

kelarutan mereka yang lebih tinggi yang

secara tiga dimensi. Secara umum, zat cair

dapat

membentuk

mendukung

meningkatnya

laju

kristal

ketika

mengalami

disolusi, dan dengan demikian dapat

proses pemadatan. Pada kondisi ideal,

meningkatkan bioavailabilitas.

hasilnya bisa berupa kristal tunggal, yang

Fasa padat Pharmaceutical Compound

semua

a. Amorf

"terpasang" pada kisi atau struktur kristal

Zat padat yang tidak mempunyai struktur

Kristal

amorphous

dikenal atau

dengan zat

atom-atom

dalam

padatannya

yang sama, tapi, secara umum, kebanyakan

zat

kristal terbentuk secara simultan sehingga

amorf

menghasilkan padatan polikristalin atau

(a:tidak,morf:bentuk). Partikel-partikel dari zat amorf tersebut tidak mempunyai bentuk

polimorf. Polimorf

terutama

polimorf

yang

tertentu dan permanen. Bentuk amorf yang

metastabil sering menunjukkan kelarutan

merupakan yang akan lebih cepat pada saat

yang lebih baik daripada bentuk polimorfik

proses absorbsi berlangsung20. Kelarutan

stabil.

yang lebih tinggi dari padatan amorf

bentuk metastabil biasanya tidak dapat

dikarenakan energi dan mobilitas molekul

dipastikan dibandingkan dengan bentuk

yang lebih tinggi dibandingkan dengan

amorf

kristal. Namun, energi tinggi dan mobilitas

sebelumnya.

molekul juga membuat padatan amorf tidak

Polimorf

Namun,

seperti

keuntungan

yang

telah

diketahui

kelarutan

dijelaskan

menimbulkan

stabil secara fisik. Selama operasi dan / atau

perbedaan yang signifikan dalam sifat

penyimpanan,

amorf

fisikokimia senyawa, misalnya, titik leleh,

cenderung untuk kembali ke dalam bentuk

kepadatan, morfologi, kelarutan dan warna.

kristal metastabil.

Hal ini pada dapat berdampak pada

b. Kristalin

stabilitas (fisik dan kimia), bioavailabilitas

bahan

bentuk

Kristal adalah suatu padatan yang atom,

dan kestabilan selama manufaktur maupun

molekul, atau ion penyusunnya terkemas

setelah distribusi. Dalam kasus lain, sebuah

secara teratur dan polanya berulang melebar


19

polimorf tidak diinginkan bahkan bisa

minat dari akademisi farmasi karena bentuk

menjadi racun.

potensinya untuk mengatasi kelarutan air

Selain polimorf, bentuk kristal lain seperti garam dan ko-kristal telah menarik

yang

buruk

tanpa

berdampak

pada

stabilitasnya.

Gambar 1. Klasifikasi Solid State Bahan Aktif Farmasi2. Kristalisasi

batasan energi paling kecil (energi paling

Kristal memiliki struktur tiga dimensi

besar, metastabil)7.

yang bergantung pada gaya molekularnya.

Banyak penelitian mengenai BAF yang

Kristalisasi itu sendiri dibagi menjadi dua

ikut serta membahas berbagai bentuk solid

proses, yaitu nukleasi dan pertumbuhan

yang

kristal5,6.

Bentuk-bentuk tersebut termasuk polimorf,

Nuklei stabil hanya pada saat

mencapai ukuran kritis dan ukuran tersebut

mempengaruhi

produksi

kristal.

garam, dan ko-kristal3,4.

sangat bergantung pada supersaturasi dan

Karakterisasi kristal merupakan hal

temperatur6. Setiap fasa padat memiliki

yang penting untuk dilakukan dalam

perbedaan solubilitas, semakin banyak fasa

tahapan produksi bahan farmasi. Ada

yang

termodinamika

banyak metode karakterisasi yang diketahui

bergantung pada level supersaturasi dari

berguna untuk mengetahui dan mengontrol

pelarut. Menurut Ostwald’s rule of stages,

tahapan kristalisasi dan metode-metode ini

stabil

secara

kristal yang utama adalah yang memiliki


20

sangat bergantung pada sifat kunci dari

padat dari suatu kristal BAF yang dapat

bahan yang akan diinvestigasi18.

disesuaikan dengan properti dari suatu obat.

Tinjauan memperoleh

ini

ditujukan

gambaran

untuk

yang

Teknik

jelas

karakterisasi

Kristal

berdasarkan fasa padat

mengenai proses analisis berbagai fasa Tabel 1. Teknik analisis pada karakterisasi fasa padat BAF Teknik analisis keterangan

kelebihan

kekurangan

Molekular Spekstroskopi

-

Vibrasi

-

Jumlah sampel -

preparasi sampel

pada

FT-IR

dan

Mid-IR, FTIR,

intramolekuar,

sedikit

ATR9,10, 8

ikatan hidrogen pada -

Akuisisi

bentuk

polimorfis

yang

yaitu

pergantian

cepat

menginduksi

Ketersediaan

transformasi

bentuk amorf yaitu

pustaka

fasa padat

pelebaran peak

spektra

peak

-

Raman11

-

dan

pada -

Melengkapi

-

data relatif

DRIFTS dapat

untuk -

interferesi dari

Instrumen yang

kelembaban

Spektroskopi raman

mudah dibaca

lingkungan

Informasi

Tidak

kimiawi -

yang spasial dengan

membutuhkan

setup imaging

preparasi

Vibrasi intramolekul

sampel

bentuk polimorf :

ATR

untuk

lokal sampel -

pita unik, perubahan peak

pemanasan

fluoresensi sampel

-

Jumlah sampel sedikit

fotodegradasi


Bentuk

-

21

amorf

: -

pelebaran peak

membuthkan

Melengkapi

preparasi

spektroskopi

infra

merah -

Tidak

Informasi

sampel -

kimiawi -

Non-destruktif kemampuan

yang spaisal dengan

untuk penetrasi

setup imaging

melalui wadah kaca -

ketersediaan serat optik

-

pada frekuensi rendah

dapat

digunakan untuk

analisis

level partikulat

Fasa

padat

nuclear

Nuclei dan interaksi

-

kimia -

Interaksi

non destruktif

molekul

-

kuantitatif

magnetic

obat-obat atau obat-

dan

resonance (ss-

eksipien

kualitatif

NMR)9,13,17

-

data

akuisisi

lama -

relatif mahal


22

Partikulat Spektroskopi Terahertz

-

vibrasi

dan

jumlah sampel -

spektrum

sedikit

dipengaruhi

pulsed

intramolekular

(5-40

Spectroscopy18

kisi

mg)

bentuk polimorf : -

data

peak unik

cepat

dasar mungkin

bentuk amorf : tanpa

(milidetik)

atau

oleh air akuisisi -

fitur spektra

kemiringan

tidak

memberikan efek

pada

interpretasi hasil

X-ray

-

relatif mahal

-

membutuhkan

informasi struktur 5-

Powder X-ray

90o2θ

Diffraction 3, 10,

bentuk polimorf :

12

difraksi peak unik

-

-

kompresi pelet -

-

jumlah sampel

ketebalan 0,5-3

>50 mg

mm

non destruktif

bentuk amorf : tidak -

kualitatif

memiliki

kuantitatif

peak,

dan

-

ukuran partikel dibutuhkan 100µm

untuk

broad halo

meminimalisir

derajat kristalin

penghamburan


23

-

metode tradisional

-

-

informasi struktural 0.01 hingga 3o 2θ

Single Crystal

membutuhkan orientasi

-

non destruktif

-

Diffraction10,

tidak

ada

informasi

15

-

non destruktif

mengenai

-

probe memiliki

struktur kimia

struktur

membutuhkan

yang -

besar (nm - µm)

kristal tunggal dengan ukuran >0.1 mm -

konvensional dan membutuhkan akuisisi

data

yang lama -

membutuhkan interpretasi data

lebih

lanjut -

membutuhkan sedikit sampel

Differential

-

elemen

thermal

scanning

glass-thermal

calorimetry

temperature

(DSC)8

temperature

13 , 15, 16

,10 , 12 ,

: -

kualitatif

-

dan

sampel

tidak

dapat

kuantitatif

digunakan

(Tg),

ulang -

tidak informasi

ada


-

24

kristalisasi (Tc) dan

mengenai

suhu lebur (Tm),

chemical-

interaksi

environment

obat-obat

dan obat-eksipien

-

tidak

dapat

menyelesaikan masalah overlapping Bulk Titrasi

Karl -

Fischer3

-

kandungan air penggunaan konjugasi

pada

Sensitivitas

-

Tinggi

dengan -

dilarutkan

Analisis cepat

-

TGA/DVS -

Sampel harus

Ukuran sampel >50 mg

luas area sampel

Tabel 2. Analisis Kristal fasa padat Bahan Aktif Farmasi BAF/Sampel

Sulfathiazol16

Tahun Deskripsi/Hasil Metode

2010

studi

Kristalisasi

Sulfatiazol

Kristalisasi

ditemukan

dari

memiliki

organik

bentuk polimorf

kristal

Metode analisis

DSC

pelarut Mikroskop stage light

Keterangan

dan Menggunakan hot- intensitas cahaya

dari

mikroskop cahaya sebagai alternatif


25

analisis kualitatif Teofilin9, 17

2014

Elusidasi

Ko-

NMR

Spektra

pengaruh

kristalisasi

Spektroskopi, FT- kristal

interaksi

dengan

IR spektroskopi,

intermolekular

koformer

dengan NMR

dan

asam

menunjukkan

intramolekular

dikarboksilat

tidak

Teofilin

di fasa kristalin

terjadinya

pada

superposisi .

ikatan

hidrogen yang terjadi Kalsium

2010

Atrovastatin3

Melakukan

Pemanasan in XRPD,

karakterisasi

situ

fasa

DSC, -

dengan Thermogravimetri,

padat DSC

titrasi karl fischer,

kristalin

Scanning electron

komersial dari

microscopy,

ATC

stage microscopy,

hot

Sessile

drop

contact

angle

measurement, disolusi intrinsik Mebendazol10 2012

ko-

Evaluasi

Ko-

FTIR,

potensial

kokristalisasi

PXRD,

Single-

Crystal

X-ray

kristalisasi

dengan

mebendazol.

metode RCM Diffraction,

DSC, -


26

(reaction

disolusi,

crystalization

stabilitas

dan

method) dan LAG (Liquid assisted grinding) Nitrendipin11

2012

Analisis

Antisolvent

Spektroskopi

imaging kristal crystallization Raman, Polarized untuk

light microscopy

monitoring fae nukleasi selama pertumbuhan kristal Piroxicam11

2012

Analisis

Kristalisasi

imaging kristal dengan untuk

Spektroskopi Raman, polarized

Dispersi Solid light microscopy

monitoring fae nukleasi selama pertumbuhan kristal Indometasin8

2012

Investigasi

Ko-

FTIR, DSC, dan Estimasi

formasi

kristalisasi

stabilitas

kokristal dan

dengan solid

spektra FTIR

stabilitas

state grinding

dengan

kuantitatif


27

GaussianLorenzian Function Kuinidin13

2010

Aplikasi

Ko-

Solid state-NMR,

sintesis

Kristalisasi

Difraksi X-ray

heterosinton

dengan

pada

ko- Solvent

kristalisasi

Evaporation

kuinidin-metil paraben Isoniazid15

2010

Identifikasi

Ko-

DSC,

Single

homosinton

kristalisasi

Crystal

X-ray

yang

paling

Diffraction,

mungkin untuk

Powder

membentuk

diffraction

X-ray

kritalisasi isoniazid dengan

asam

karboksilat Norfloxacin12

2010

Identifikasi

Vapor

PXRD,

sifat fasa padat diffusion oleh Crystal dari

kristal MTBE

norfloxacin

ke Diffractio,

Single Dua

stuktur

X-Ray polimorf DSC, ditemukan

larutan DMF TGA, HSM

pada

saat

pada

prosedur

temperatur

Single Crystal

ruangan

C-ray


28

Diffraction dilaksanakan

Metode X-Ray Diffraction

kristal yang dibutuhkan, Single Crystal X-

Berdasarkan survei ini analisis bentuk

Ray Diffraction (SCXRD) dan teknik ss-

kristal biasanya melibatkan penggunaan

NMR memberikan informasi yang berguna.

baik PXRD atau metode spektroskopi atau

Namun, mereka tidak lebih umum daripada

kombinasi keduanya. Preferensi untuk

teknik-teknik yang disebutkan sebelumnya,

PXRD dan metode spektroskopi dapat

karena

dikaitkan dengan difraksi/spektrum yang

membutuhkan persyaratan yang cukup suli:

unik untuk setiap bentuk polimorfik. PXRD

SCXRD membutuhkan ketentuan kristal

merupakan

cenderung

tunggal> 0.1mm15 dan persiapan tersebut

langsung mendeteksi sifat kisi kristal.

tidak selalu mudah. ss-NMR di sisi lain

Perubahan

membutuhkan

metode

pola

yang

difraksi

merupakan

fakta

bahwa

persiapan

keduanya

sampel

yang

informasi terbentuknya polimorfisme baru.

sangat sedikit dan bahkan bentuk sediaan

Metode

langsung

dapat dianalisis17, tapi kekurangan dari

mengukur sifat kisi, tapi dengan mengukur

teknik ini adalah bahwa waktu pengukuran

interaksi intra dan antarmolekul dari

cukup panjang. Spektroskopi Terahertz-

molekul-molekul dalam padatan, metode

Pulsed

ini juga memberikan informasi struktural.

spektroskopi getaran yang telah digunakan

Banyak contoh ada di mana transformasi

untuk berbagai aplikasi farmasi18, namun

polimorfik yang benar-benar dijelaskan

tidak termasuk dalam analisis sepuluh

menggunakan PXRD dan / atau metode

sampel yang ditinjau. Berbeda dengan

spektroskopi hanya 3,10, 11.

teknik spektroskopi yang disebutkan di

spektroskopi

Ketika

tidak

mendalami

karakterisasi

struktur kristal atau struktur molekul dalam

(TPS)

adalah

teknik

lain

atas, TPS adalah teknik tingkat particulatedaripada

teknik

amolecular-tingkat;


29

langsung mendeteksi fenomena kisi-tingkat

DSC. sifat fisikokimia seperti suhu transisi

(inframerah aktif mode getaran di wilayah

(yaitu, untuk menentukan tiomer tiotropic /

inframerah-jauh dan sub-milimeter dari

hubungan

spektrum elektromagnetik), dan karena itu

polimorfik) atau suhu mencair dapat dengan

dapat digunakan untuk karakterisasi bentuk

mudah diamati sebagai exother- mic / acara

kristal yang berbeda18. TPS dapat sangat

endotermik

berguna ketika menyelidiki sampel dengan

misalnya, transformasi polimorfik bentuk

perbedaan struktural kecil atau biasa yang

mebendazole C untuk membentuk A

mungkin sulit untuk mendeteksi dengan

(sekitar 205-220◦C)10 melt-crystallization.

teknik analisis lainnya.

Secara kuantitatif, DSC dikombinasikan

Metode Spektroskopi

dengan metode kurva Gaussian-Lorentzian

monotropic

di

antara

thermograms

bentuk

DSC;

Spektroskopi Raman dan Fourier

telah digunakan untuk mengukur campuran

transform infrared (FT-IR), cenderung

biner polimorf famotidine setelah berbagai

lebih

metode

perawatan kompresi. Oleh karena itu DSC

spektroskopi lainnya karena tidak ada

adalah alat yang sangat berguna untuk

persiapan

memahami sifat termal dari fasa padat.

sampel

praktis

dibandingkan

sampel analisis.

diperlukan Raman

sebelum dan

IR

Ko-Kristal

spektroskopi adalah alat yang kuat dan

Difraksi sinar-X adalah metode yang

sensitif untuk studi fasa padat kualitatif dan

dilakukan pada karakterisasi Ko-Kristal

kuantitatif karena semua band spektral

Indometasin

dapat diberikan ke fitur khusus dari molekul

memungkinkan indentifikasi fingerprint

di bawah gation investigasi.

konvensional

Metode Thermal

bentuk polimorfisme baru dari campuran

Metode

Thermal

(tabel

untuk

2).

PXRD

mengidentifikasi

memberikan

fisik BAF dan koformer. Difraksi sinar-X

informasi mendasar pada sistem polimorfik

telah terbukti menjadi metode utama dalam

dan kristal. Teknik termal yang jauh paling

menggambarkan berbagai sistem ko-kristal

populer di mencirikan polimorf adalah

seperti ikatan obat-koformer18.


30

Ko-Kristal adalah bentuk fasa padat

memantau transformasi fasa padat bahan

dengan sifat fisik yang unik (pola difraksi,

aktid farmasi. Namun, metode pilihan

spektrum, sifat termal dan kebiasaan

tergantung pada jenis dan kedalaman

kristal) yang berbeda dari padatan induk.

informasi yang dibutuhkan. Umumnya,

Penelitian ini kembali populer dalam usaha

pendekatan

peningkatan

setidaknya

profil

obat

untuk

menghasilkan bioavailibilitas yang lebih

kombinasi dua

menggunakan

metode

yang

saling

melengkapi dianjurkan.

baik1. Sebuah publikasi pada tahun 2012

Dalam review ini tiga metode yang

menjelaskan polimorf Ko-Kristal, panduan

paling umum digunakan adalah DSC,

yang berguna untuk desain dan sintesis serta

PXRD, SCXRD, dan spektroskopi FT-IR.

metode karakterisasi digunakan untuk lebih

Analisis menggunakan teknik-teknik ini

memahami sifat fisik Ko-Kristal19.

memberikan gambaran yang baik tentang

Pembentukan

Ko-kristal

sebagian

karakteristik fasa padat dari sampel yang

besar didasarkan pada homosynthon (yaitu,

menarik karena mereka mencakup berbagai

asam-asam) atau formasi heterosynthon

sifat fisikokimia (kristalografi, thermal,

(yaitu, asam-amida). Metode yang umum

molekuler dan morfologi, dari masing-

diterapkan

masingnya). PXRD dan SCXRD adalah

dari

kokristalisasi

dengan

mekanokimiawi (Liquid-assisted dan Solid

metode

pilihan

untuk

Grinding), solusi dimediasi (kristalisasi

kristalografi.

reaksi, kristalisasi slurry-, co-evaporasi,

Ucapan Terimakasih

sis

analisi

deliquescence di lingkungan kelembaban

Dengan pernuh rasa hormat penulis

tinggi), dan baru-baru superkritis metode

mengucapkan terimakasih kepada Bapak

cairan,

Rizki Abdullah sebagai dosen matakuliah

misalnya,

untuk

indometasin-

saccharin8.

Metodologi Penelitian dan Bapak Yoga

Simpulan

Windhu

Terdapat berbagai teknik analisis yang tersedia

untuk

mengkarakterisasi

dan

Wardhana

sebagai

pembimbing penulisan artikel ini Konflik Kepentingan

dosen


Penulis potensi

menyatakan konflik

31

tidak

terdapat

kepentingan

dengan

penelitian kepenulisan dan atau publikasi artikel ini.

Daftar Pustaka 1. Rogers TL, Nelsen AC, Hu J, Brown JN, Sarkari M, Young TJ, et al. A novel particle engineering technology to enhance dissolution of poorly water soluble drugs: Spray-freezing into liquid. Eur J Pharm Biopharm. 2002;54(3):271–80. 2. Aitipamula S, Banerjee R, Bansal AK, Biradha K, M.L. C, Choudhury AR. Polymorphs, Salts, and Cocrystals: What’s in a Name? Cryst Growth Des [Internet]. 2012;12:2147–52. Available from: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cg3 002948 3. Shete G, Puri V, Kumar L, Bansal AK. Solid state characterization of commercial crystalline and amorphous atorvastatin calcium samples. AAPS PharmSciTech [Internet]. 2010;11(2):598–609. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/arti clerender.fcgi?artid=2902319&tool=p mcentrez&rendertype=abstract 4. Price SL. Predicting crystal structures of organic compounds. Chem Soc Rev [Internet]. 2014;43(7):2098–111. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2 4263977 5. Huang Y, Dai W-G. Fundamental aspects of solid dispersion technology for poorly soluble drugs. Acta Pharm Sin B [Internet]. Elsevier; 2014;4(1):18–25. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/ article/pii/S2211383513000968

6. Chen J, Sarma B, Evans JMB, Myerson AS. Pharmaceutical crystallization. Cryst Growth Des. 2011;11(4):887–95. 7. Rohani S. Applications of the crystallization process in the pharmaceutical industry. Front Chem Eng China. 2010;4(1):2–9. 8. Zhang GC, Lin HL, Lin SY. Thermal analysis and FTIR spectral curve-fitting investigation of formation mechanism and stability of indomethacin-saccharin cocrystals via fasa padat grinding process. J Pharm Biomed Anal [Internet]. Elsevier B.V.; 2012;66:162– 9. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jpba.2012.0 3.039 9. Pindelska E, Sokal A, Szeleszczuk L, Pisklak DM, Kolodziejski W. Fasa padat NMR studies of theophylline cocrystals with dicarboxylic acids. J Pharm Biomed Anal [Internet]. Elsevier B.V.; 2014;100:322–8. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jpba.2014.0 7.011 10. Chen J-M, Wang Z-Z, Wu C-B, Li S, Lu T-B. Crystal engineering approach to improve the solubility of mebendazole. CrystEngComm. 2012;14(19):6221–9. 11. Xia D, Cui F, Piao H, Cun D, Piao H, Jiang Y, et al. Effect of crystal size on the in vitro dissolution and oral absorption of nitrendipine in rats. Pharm Res. 2010;27(9):1965–76. 12. Puigjaner C, Barbas R, Portell A, FontBardia M, Alcobé X, Prohens R. Revisiting the solid state of Norfloxacin. Cryst Growth Des. 2010;10(7):2948–53. 13. Khan M, Enkelmann V, Brunklaus G. Crystal engineering of pharmaceutical co-crystals: Application of methyl paraben as molecular hook. J Am Chem Soc. 2010;132(14):5254–63. 14. Gryl M, Cenedese S, Stadnicka K. Crystal engineering and charge density study of pharmaceutical nonlinear optical material: melamine-barbital cocrystal. J Phys Chem C. 2015;119(1):590–8. 15. Lemmerer A, Bernstein J, Kahlenberg V. One-pot covalent and supramolecular synthesis of


pharmaceutical co-crystals using the API isoniazid: a potential supramolecular reagent. CrystEngComm [Internet]. 2010;12(10):2856. Available from: http://xlink.rsc.org/?DOI=c000473a 16. M.R. Abu Bakar, Z. Nagy, C. Rielly, A combined approach of differential scanning calorimetry and hot-stage microscopy with image analysis in the investigation of sulfathiazole polymorphism, J. Therm. Anal. Calorim. 99 (2010) 609–619 17. Seton L, Khamar D, Bradshaw IJ, Hutcheon GA. Solid state forms of theophylline: Presenting a new anhydrous polymorph. Cryst Growth Des. 2010;10(9):3879–86. 18. Chieng N, Rades T, Aaltonen J. An overview of recent studies on the analysis of pharmaceutical polymorphs. J Pharm Biomed Anal [Internet]. Elsevier B.V.; 2011;55(4):618–44. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jpba.2010.1 2.020 19. Brittain HG. Cocrystal systems of pharmaceutical interest: 2011 [Internet]. Vol. 12, Crystal Growth and Design. Elsevier Masson SAS; 2012. 5823-5832 p. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S18715125(10)35009-6

32

FARMAKA

Recommend Documents