Fisiopatología del Dengue Dr. José Brea Del Castillo Pediatra Infectólogo Asesor Viceministerio Salud Colectiva
Factores de riesgo determinantes de la transmisión del dengue MICROFACTORES.
• Huésped. • Agente. • Vector.
MACROFACTORES • Ambientales • Económicos. • Políticos. • Sociales
Dengue Una sola enfermedad Sistémica y dinámica
Graves y no graves
Febril PI: 4-10 días
Critica Recuperación
Factores individuales del huésped • • • • • •
Género y Edad Susceptibilidad innata a la infección Nivel inmunitario Enfermedad premorbida existente Estado nutricional Antecedentes de infecciones previas a otros serotipos del dengue
MACROFACTORES CAUSANTES DEL DENGUE - Crecimiento poblacional sin precedentes - Urbanización no controlada ni planificada - Aumento de la pobreza - Inadecuado ordenamiento ambiental - Movimiento poblacional (migración, turismo) -Cambio Climático
Población mundial en millones de habitantes por país
Andersen: el nuevo traje del rey
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1960 Asia: segunda infección mas severa: Halstead=infección secuencial-facilitación inmunológica. 1971 Tahití epidemia solo DEV2 circuló y no epidemias anteriores ?? Niños menores: choque 1927 Atenas: primaria con DEV1 ! Enfermedad no es un contínuo ?? Tahití: 34% casos severos (6 mortales) sin extravasación, 15% infección primaria ! Muchas series muestran fuga capilar en primo-infecciones
Fisiopatogenia Dengue • Sequencia: – Día 1 – Día 5-8 – Día 6-9 (>10/cc). – Día 7-12
: : :
Picadura A aegypti. Incubación. Fiebre + viremia
:
Rash maculopapular.
– Dengue clásico estado endemia. » Hospedales CJ: West Indian Med J 39:59,1990.
Fisiopatogenia Dengue • Tesis de Rosen: – Severidad de la enfermedad depende de la infectividad y la virulencia del virus dependiendo de la variante antigénica que circula en la población. – Soporte: datos de la epidemia Cuba 1981. – Trans R Soc Trop Med Hyg 81:821, 1987.
Fisiopatogenia Dengue • Tesis de Halstead: – Mediada inmunológicamente. – Estado inmune del receptor es crítico. – Inmunidad activa previa al momento de la infección actual. – Anticuerpos adquiridos activos o pasivos (transplacentarios <6 meses). – Science 239:476-479, 1988.
Fisiopatogenia Dengue • Combinación ambas tesis: – Virulencia del virus. Ej.: DEN-2. – Bajos niveles anticuerpos neutralizantes = > # de celulas infectadas. – Replicación en mononucleares: • > # monocitos infectados = > severidad.
– Liberación de mediadores vasoactivos. – Necesaria infección previa por virus DEN.
Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 1) • Las personas que han experimentado una infección de dengue desarrollan anticuerpos en el suero que pueden neutralizar el virus del dengue del mismo serotipo (homólogo).
Los anticuerpos homólogos forman complejos no infecciosos
Virus Dengue 1 Anticuerpo neutralizante al virus Dengue 1 Anticuerpo no neutralizante Complejo formado por anticuerpo neutralizante y virus
Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 2) • En una infección subsiguiente, los anticuerpo preexistentes (heterólogos) forman complejos con el nuevo serotipo del virus infectante, pero no neutralizan el nuevo virus
Los anticuerpos heterólogos forman complejos infecciosos
Virus Dengue 2 Anticuerpo no neutralizante Complejo formado por anticuerpo no neutralizante y virus Dengue 2
Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 3) • La estimulación dependiente de los anticuerpos es el proceso en el que ciertas cepas del virus del dengue, formando complejos con anticuerpos no neutralizantes, pueden ingresar en una mayor proporción de células mononucleares, aumentando de este modo la producción del virus.
Los complejos heterólogos ingresan en más monocitos, donde el virus se replica
Virus Dengue 2 Anticuerpo no neutralizante Complejo formado por anticuerpo no neutralizante y virus Dengue 2
Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 4) • Los monocitos infectados liberan mediadores vasoactivos, produciendo un aumento en la permeabilidad vascular y manifestaciones hemorrágicas que caracterizan el DH y el síndrome de choque del dengue
Fisiopatogenia DS/SSD • Rol agentes vasoactivos: – Factor citotoxico monocitos + C3a + C5a. – ↑ Receptores Fc gamma = ↑complejos inmunes circulantes = daño endotelio. – ↑ permeabilidad capilar. – Hemoconcentración + edema + ↓ T/A. – Shock. – Inf Dis Clin of N Am; Marzo 1994.
Fisiopatogenia DS/SSD • Médula Osea: – Virus induce destrucción y/o inhibición de progenitores celulares linaje mieloide. – Anticuerpos no afectan linaje hematopoyético. – 1ra. Sem. ⇒ hipocelularidad mieloide MO. – Resultado = Leucopenia.
Fisiopatogenia DS/SSD • Trombocitopenia: – Signo mayor de alarma en DH. – Mecanismo incierto, varias tesis: • Infección directa de megacariocitos ⇒ daño celular y ↓ vida media plaquetas. • ↑ destrucción plaquetas por MØ/monocitos mediado por Ag virales de superficie en trombocitos. •↓ producción megacariocitos (inmunológicamente).
Fisiopatogenia DS/SSD • Hemorragia: – ↓ plaquetas + ↓ actividad plaquetaria. – Activación fibrinógeno ⇒ ↑ degradación. – ↑ productos degradación fibrinógeno. – Lesión endotelio ⇒ hemorragia capilar: • Petequias, equimosis.
– Sindrome CID ⇒ sangrado.
Factores de riesgo viral para la patogénesis del DH • Cepa del virus (genotipo) – Potencial epidémico: nivel de viremia, capacidad de infección
• Serotipo del virus – El riesgo de DH es máximo para DEN-2, seguido de DEN-3, DEN-4 y DEN-1
•
Cada serotipo predomina por 2-4 años.
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Cada serotipo posee una distinción filogenética que lo vuelve como si fuera un virus distinto in vivo.
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Hay diferencias antigénicas entre genotipos del mismo serotipo que pueden explicar una mayor virulencia
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Secreción de factores de virulencia solubles (TGF-131/sVCAM-1) se relacionan directamente con severidad dengue sin importar si primoinfección.
Brien JD, et al. Genotype-specific neutralization and protection by antibodies against dengue vir type 3. J Virol 2010;84.Oct (20):10630 Wahala W et al. Natural strain variation and antibody neutralization of dengue serotype3 viruses. PLoS Pathog 2010;6(March (3).
Linfoc T Citotox
Dengue es sistémico • Esta determinado por la respuesta del hospedero • De la interacción del virus-hospedero se generan diversos mecanismos que actuan de manera conjunta en un sujeto, que a la vez, tiene particularidades genéticas especificas
Dengue es sistémico -liberación de citoquinas (Avila Agüero, 2004; Perez et al, 2010),
-diversas respuestas inmunopatologicas (Matthews y Rothman, 2008),
-inducción de apoptosis (Brown, 2009) -y la aparición de fenómenos transitorios de autoinmunidad (Dejnirattisai et al, 2010)
FISIOPATOLOGIA LOS ACTORES factores virales y del huésped
LOS MECANISMOS inmunidad innata inmunopatologia de celulas T apoptosis autoimmunidad
LOS EFECTOS extravasacion plasmatica – sangrados afectacion de organos
Tree Topology Consistent with Previously Published Studies & Forms Distinct Clade
Nicaraguan
ML Den2 only consensus tree shown
Caribbean “Asian American” Asian
“American”
29
Two Genetically Distinct Populations of Nicaraguan DEN Genomes Correlate with Disease Severity Fisher’s exact: p=0.02
Nica Group 1 2005
Nica Group 2 2006/7
AsianAmerican
Asian American DENV1 30
Signos y Síntomas en pacientes con Dengue según serotipo. Estudio Clínico. 2005 – 2008. Signos y síntomas
DEN 1
DEN 2
DEN 3
OR, p value
Sensibilidad abdominal
13 (39.4)
69 (46.3)
36 (32.1)
1.69, 0.019
Exantema
35 (97.2)
113 (73.9)
106 (94.6)
4.9, 0.000
Malestar general
15 (41.7)
83 (54.2)
28 (25)
2.89, 0.000
Cefalea
14 (38.9)
103 (67.3)
39 (34.8)
3.69, 0.000
Dolor ocular
13 (36.1)
73 (47.7)
18 (16.1)
3.44, 0.000
Manifestaciones severas
21 (58.3)
120 (78.4)
60 (53.6)
3.01,
0.000
Dengue atípico
5 (13.9)
9 (5.9)
1 (0.9)
4.11,
0.023
Dificultad respiratoria
2 (5.6)
20 (13.1)
6 (5.4)
2.63,
0.017 31
Serotipo 5 dengue!!!! Science 25 October 2013: Vol. 342 no. 6157 p. 415 DOI: 10.1126/science.342.6157.415 · NEWS & ANALYSIS TROPICAL MEDICINE Surprising New Dengue Virus Throws a Spanner in Disease Control Efforts
Serotipo 5 Dengue • Nikos Vasilakis, PhD of the University of Texas Medical Branch in Galveston announced the findings at a recent conference in Bangkok. Scientists collected samples during a 2007 dengue outbreak in Malaysia. • Vasilakis states that this particular serotype is responsible for only one outbreak in humans, thus far • This is the first dengue serotype to have been discovered in fifty years
La fuga plasmática en el Dengue y Dengue Grave está asociada con niveles elevados de citoquinas en plasma.
Alteraciones principales EXTRAVASACION DE PLASMA AFECTACION DE ORGANOS: hígado, cerebro, corazón, riñón, pulmón…. otros
SANGRADOS AFECTACION A LINFOCITOS T
• FNTα producido por linfos T, monocitos infectados rel con viremia. • FNTα activa ICAM 1/IL 8. • C3a/C5a relacionados con severidad dengue. • Ox Nitrico/ Ac araq/ Il= vasodilatación • FNTα/IL 1B/NO= Falla Cardiaca • FACTOR INHIB MIGRAC NEUTROS: Aumento daño cuando sobreinfecciones
Respuesta Hemodinámica al Shock Porciento del Control
PERDIDA MECANS COMPENSAT
140
Resistencia Vascular
Pres pulso
HIPOTENSION
100 60 20
ADRENALINA DOPAMINA H. ANTIDIUR VASOPRESINA CORTISOL GLUCAGON
Gasto Cardíaco
Shock Compensado (temprano)
Presión Arterial
Shock Descompensado (Tardío)
37
CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DEL CHOQUE Obstrucción Hipovolémico
Ej. Hemorragia
SCD
Cardiogénico
Ej. IMA
Extracardiaca
Ej. Taponamiento
Distributivo
Ej. Sepsis Anafilaxia
SCD
SIGNOS CHOQUE SIGNOS TEMPRANOS (COMPENSADO) ↑ Frecuencia Cardiaca Perfusión sistémica pobre ↓Gasto urinario
SIGNOS TARDÍOS (DESCOMPENSADO) Pulsos centrales débiles Alteración del estado de conciencia Hipotensión
INSUF CARDIO-RESPIRATORIA Bradicardia Resp. agónicas Cianosis Coma
Resumen • • • • •
Respuesta inmune humoral Respuesta inmune mediada células Determinantes virales (2 y 3, 4 y 1) Determinantes genéticos del huesped Otros (edades extremas, sexo femenino,etnia, comorbilidad como diabetes e hipertensión
ESTRECHAMIENTO DE TENSION ARTERIAL • Entre los signos de choque, el primero es el estrechamiento de la presión del pulso, o sea la tensión arterial diferencial menor de 20 mm hg. Este dato clínico puede preceder a otros como la frialdad de los segmentos distales del cuerpo, el enlentecimiento del llenado capilar o la cianosis. Posteriormente, el cuadro clínico de choque será más fácil de diagnosticar, y la hipotensión arterial, taquicardia, taquisfigmia y taquipnea serán evidentes, pero entonces se habrá perdido un tiempo precioso para el tratamiento
DENGUE GUIDELINES FOR DIAGNOSIS, TREATMENT, PREVENTION AND CONTROL NEW EDITION 2009
• CHAPTER 2. CLINICAL MANAGEMENT AND DELIVERY OF CLINICAL SERVICES The patient is considered to have shock if the pulse pressure (i.e. the difference between the systolic and diastolic pressures) is ≤ 20 mm Hg in children or he/she has signs of poor capillary perfusion (cold extremities, delayed capillary refill, or rapid pulse rate). In adults, the pulse pressure of ≤ 20 mm Hg may indicate a more severe shock. Hypotension is usually associated with prolonged shock which is often complicated by major bleeding. (pagina 40)
