Universidade Federal do Ceará Faculdade de Medicina Departamento de Fisiologia e Farmacologia
HEMOSTASIA EE COAGULAÇÃO COAGULAÇÃO HEMOSTASIA SANGUÍNEA SANGUÍNEA
Davi Matthews Jucá Jucá
Hemostasia •
Hemostasia: Hemostasia: (Do gr. Haimostasis) Ação ou efeito de estancar uma hemorragia (Aurélio Sec XXI, v. 3.0)
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Prevenção da perda de sangue (Guyton)
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Mecanismos da hemostasia: hemostasia: 1) Espasmo vascular 2) Formaç Formação de tampão plaquetá plaquetário 3) Formaç Formação de coá coágulo sanguí sanguíneo 4) Crescimento de tecido fibroso 5) Fibrinó Fibrinólise
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Hemostasia • Constriç Constrição vascular • Espasmo miogênico local • Reflexos nervosos (dor) • Fatores humorais locais • Vasos de menor calibre → plaquetas (↑ (↑TXA2) • ↓ fluxo sanguí sanguíneo local • ↑ Trauma - ↑ Espasmo
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Caracterí Características Fí Físicas e Quí Químicas das Plaquetas •
Plaquetas • Trombó Trombócitos (thrombus = coágulo) • Discos dimutos, de forma redonda ou oval, com diâmetro de 1µm a 4µm • Formadas na medula óssea (megacarió megacariócitos) citos) • 150.000 a 300.000 p/µ p/µl • Não possuem núcleo e não podem se reproduzir • MeiaMeia-vida = 8 a 12 dias • Remoç Remoção por macró macrófagos teciduais (Baç Baço – 50%)
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Caracterí Características Fí Físicas e Quí Químicas das Plaquetas • Plaquetas • Citoplasma 1. Actina, Actina, miosina e trombostenina 2. Resí Resíduos do retí retículo endoplasmá endoplasmático (Ca2+) e do aparelho de Golgi (enzimas) ) enzimas 3. Mitocôndrias e sistemas enzimá enzimáticos (ATP e ADP) 4. Produç Produção de Prostaglandinas e hormônios locais 5. Fator estabilizador da fibrina 6. Fator de crescimento • Membrana celular: • Glicoproteí Glicoproteínas (aderência ao endoté endotélio lesado e colá colágeno) • Fosfolipí Fosfolipídeos
Fonte: http://www.cirugest.com/revisiones/cir01-04/Figura03.jpg
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Mecanismo do Tampão Plaquetá Plaquetário • Plaquetas • Contato com superfí superfície negativa (colá (colágeno) • Aderência ao colá colágeno e ao fator de von Willebrand (GPIb/IX GPIb/IX)) • ↑ volume • Contraç Contração • Pseudó Pseudópodos • Liberaç Liberação de grânulos • ADP, ATP, 55-HT, Ca2+, TXA2, FvW, FvW, Trombospondina • GPIIb/ / IIIa Fibrinogênio GPIIb Tampão Plaquetá Plaquetário ≠ Coá Coágulo Sanguí Sanguíneo
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http://www.hhmi.org/askascientist/images/platelet.gif
A colorized scanning electron micrograph of a blood clot formed in vitro. The green strands are fibrin, the purple clusters are adherent platelets, and the red objects are trapped red blood cells. Cover image, Nature, October 4, 2001. Image by Yuri Veklich and John W. Weisel, University of Pennsylvania. See also Levy, G.G., Nichols, W.C., Lian, E.C., Foroud, T., McClintick, J.N., McGee, B.M., Yang, A.Y., Siemieniak, D.R., Stark, K.R., Gruppo, R., Sarode, R., Shurin, S.B., Chandrasekaran, V., Stabler, S.P., Sabio, H., Bouhassira, E.E., Upshaw, J.D., Jr., Ginsburg, D., and Tsai, H.M. 2001. Nature 413:488–494.
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Coagulaç Coagulação sanguí sanguínea • Iní Início - 15 a 20’’ 20’’ (trauma intenso) / 1 a 2’ 2’ (trauma leve) • Substâncias ativadoras: • Originadas da parede vascular • Plaquetas • Proteí Proteínas sanguí sanguíneas • 3 a 6’ 6’ (lesão pequena) – coá coágulo • 20’ 20’ a 1 hora – coá coágulo com retraç retração • Coá Coágulo • Invasão por fibroblastos (fator de crescimento/plaquetas) • Coá Coágulo → tecido fibroso (1 a 2 semanas) • DissolverDissolver-se
Coagulaç Coagulação sanguí sanguínea • Precisa de fatores de coagulação • Íons cálcio (EDTA) • 11 proteínas diferentes, a maioria sintetizada no fígado • São proenzimas (enzimas inativas) que quando ativadas catalisam reações essenciais no processo de coagulação. • A síntese de algumas delas depende de Vit. K • Nomenclatura (Ex.: Fator Xa) • Durante a coagulação, enzimas e proenzimas interagem. A ativação de uma proenzima cria uma enzima que ativa outra proenzima, criando uma reação em cascata.
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Coagulaç Coagulação sanguí sanguínea • Endoté Endotélio vascular • Pró Pró-trombó trombóticos • Fator de von Willebrand • Fator tecidual • Inibidor do ativador do plasminogênio I (PAI (PAI--1) → Angiotensina IV • Antitrombó Antitrombóticas • Sulfato de heparan • Prostaciclina (PGI2) • Óxido Ní Nítrico (NO) • Adenosina (ADP (ADP)) • ↑ Ativador do plasminogênio tecidual • Trombomodulina (Proteí (Proteína C / Vitamina K)
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Mecanismo da Coagulaç Coagulação Sanguí Sanguínea • Teoria Bá Básica • › 50 substâncias que afetam a coagulaç coagulação sanguí sanguínea • Pró Pró-coagulantes • Anticoagulantes
Pró
Anti
Anti
Pró
Mecanismo da Coagulaç Coagulação Sanguí Sanguínea •
Mecanismo Geral Protrombina
1 Ativador da Protrombina
Ca2+
2
Trombina
Monômero de Fibrinogênio
Fibrinogênio Trombina → fator estabilizador da fibrina ativada
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Ca2+
Fibras de Fibrina
Fibras de fibrina com ligações cruzadas
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Mecanismo da Coagulaç Coagulação Sanguí Sanguínea • Conversão da Protrombina em Trombina • Ativador da Protrombina (ruptura do vaso/subs vaso/subs.. Ativadoras especiais) • [Ca2+] • Conversão do Fibrinogênio em Fibrina • Trombina • 10 a 15’’ 15’’ • Ativador da Protrombina - Fator limitante da velocidade da coagulaç coagulação sanguí sanguínea
Mecanismo da Coagulaç Coagulação Sanguí Sanguínea • Protrombina • alfa2-globulina • 69.700 Da • Plasma 15 mg/ mg/dl • Proteí Proteína instá instável • Clivada em Trombina 33.700 Da • Sintetizada no fí fígado na presenç presença de Vitamina K
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Mecanismo da Coagulaç Coagulação Sanguí Sanguínea • Trombina • Enzima com fraca capacidade proteolí proteolítica • Remove 4 peptí peptídios de baixo peso molecular do Fibrinogênio • Ação • Coagulante • Agregaç Agregação plaquetá plaquetária • Proliferaç Proliferação celular • Contraç Contração do mú músculo liso
Mecanismo da Coagulaç Coagulação Sanguí Sanguínea • Fibrinogênio • Proteí Proteína de alto peso molecular (340.000 Da) • Plasma 100 a 700 mg/ mg/dl • Sintetizada no Fí Fígado • Monômero de fibrina • Longas fibras de fibrina (retí (retículo do coá coágulo) • Ligaç Ligação fraca • Coá Coágulo frá frágil (frouxo) • Fator estabilizador da fibrina (ativada pela Trombina) • Ligaç Ligações covalentes ↑ Forç Força tridimensional da rede de fibrina
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Mecanismo da Coagulaç Coagulação Sanguí Sanguínea • Coá Coágulo sanguí sanguíneo • Redes de fibrina (gló (glóbulos sanguí sanguíneos/plaquetas/plasma) • Aderência à superfí superfície lesada do vaso sanguí sanguíneo
• Retraç Retração do coá coágulo • Soro expelido em 20 a 60’ 60’ • Plaquetas • Tracionamento do tecido adjacente – oclusão da lesão vascular
Mecanismo da Coagulaç Coagulação Sanguí Sanguínea • Feedback positivo • Trombina • Protrombina • Fatores VIII, IX, X, XI e XII
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Mecanismo da Coagulaç Coagulação Sanguí Sanguínea •
Iní Início da coagulaç coagulação 1. Traumatismo da parede vascular e dos tecidos adjacentes 2. Contato do sangue com cé células endoteliais lesadas, ou com colá colágeno e outros elementos teciduais externos
•
Formaç Formação do ativador da protrombina 1. Via extrí extrínseca 2. Via intrí intrínseca • Fatores de coagulaç coagulação
Fatores Que Participam Da Coagulaç Coagulação Do Sangue Fator I
Fibrinogênio
Fator II
Protrombina
Fator III
Tromboplastina tecidual; Fator tecidual
Fator IV
Cálcio
Fator V
Pró-acelerina; fator lábil
Fator VI
Acelerina (participação duvidosa)
Fator VII
Acelerador sérico da conversão de protrombina (SPCA); Pró-convertina; fator estável
Fator VIII
Fator anti-hemofílico (AHF); globulina anti-hemofílica (AHG); fator A anti-hemofílico
Fator IX
Componente tromboplastínico plasmático (PTC); fator Christmas; fator B anti-hemofílico
Fator X
Fator Stuart; fator Stuart-Prower
Fator XI
Antecedente de tromboplastina plasmática (PTA); fator C anti-hemofílico
Fator XII
Fator Hageman
Fator XIII
Fator estabilizador da fibrina
Pré-calicreína
Fator Fletcher Fator Fitzgerald; HMWK
Cininogênio de alto peso molecular Plaquetas
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Mecanismo da Coagulaç Coagulação Sanguí Sanguínea •
Via extrí extrínseca • Iní Início - contato do sangue com a parede vascular ou com tecidos extravasculares traumatizados •
Depende de um fator nãonão-circulante
•
Etapas: 1. Liberaç Liberação do fator tecidual (tromboplastina (tromboplastina tecidual) 2. Ativaç Ativação do fator X 3. Formaç Formação do ativador da protrombina
•
15’’ 15’’ - Explosiva
Traumatismo tecidual 1 Fator tecidual VII
VIIa 2
X
X ativado Ca2+
Ca2+
3 Fosfolipídeos plaquetários
Ativador da protrombina
Protrombina
V
Trombina Ca2+
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Mecanismo da Coagulaç Coagulação Sanguí Sanguínea •
Via intrí intrínseca • Iní Início – injú injúria tecidual ou contato com colá colágeno •
Depende de um fator circulante
•
Etapas: 1. Ativaç Ativação do fator XII 2. Ativaç Ativação do fator XI 3. Ativaç Ativação do fator IX 4. Ativaç Ativação do fator X 5. Formaç Formação do ativador da protrombina
•
1 a 6’ 6’ - Lenta
Injúria tecidual ou contato com colágeno
1
XII
XII ativado (cininogênio HMW, pré-calicreína)
2 XI
XI ativado Ca2+
3
IX
IX ativado VIII
Trombina
Ca2+ VIIIa X
4 X ativado Ca2+
Fosfolipídios plaquetários
Trombina
5
V Fosfolipídeos plaquetários
Ativador da protrombina
Protrombina
Trombina Ca2+
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Via Intrínseca
Via Extrínseca Heparina + AT III
Contato (vidro p. ex.)
Lesão Tecidual
-
Fator Tecidual VIIa
-
PL Ca
XIIa
-
XIa
XII
XI
Plaquetas
++
X LMWHs
IXa
Ca++
+
Xa
-
Va PL Ca++
II Protrombina Hirudina
VIIIa PL
-
IX + XIII
+
Ca++
IIa Trombina Fibrinogênio
XIIIa Fibrina
Fibrina estabilizada
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Mecanismo da Coagulaç Coagulação Sanguí Sanguínea •
Anticoagulantes intravasculares • Fatores endoteliais superficiais 1. Textura lisa 2. Camada de glicocá glicocálice 3. Trombomodulina • Se liga à trombina • Ativaç Ativação da proteí proteína C (inativa fatores Va e VIIIa) VIIIa)
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Mecanismo da Coagulaç Coagulação Sanguí Sanguínea • Anticoagulantes intravasculares • Fibras de fibrina - adsorç adsorção da trombina •
Antitrombina III (co(co-fator antitrombinaheparina) antitrombina heparina)
•
Heparina + Antitrombina III (trombina/XIIa /XIa/ (trombina/XIIa/ XIa/IXa/ IXa/Xa) Xa)
• Inibidor α1-protease principal inibidor do fator XIa
Mecanismo da Coagulaç Coagulação Sanguí Sanguínea • Lise dos coá coágulos • Plasminogênio (profibrinolisina) profibrinolisina) → Plasmina (fibrinolisina) fibrinolisina) • Plasmina (fibrina/fibrinogênio/V/VIII/protrombina /XII) (fibrina/fibrinogênio/V/VIII/protrombina/XII) • Ativador do plasminogênio tecidual (t (t-PA) PA) – os tecidos e o endoté endotélio vascular lesados liberam lentamente (1 dia ou mais)
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Agentes fibrinolí fibrinolíticos • Ativador do plasminogênio tecidual (t (t-PA) • Ativador do plasminogênio tipo uroquinase (u(u-PA) • Plasmina • Digere fibrina / fibrinogênio / Fator II / Fator VII / Fator VIII etc. • Estreptoquinase • 47.000 Da • Estreptococos β-hemolí hemolíticos
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A model for physiological fibrinolysis VIIth International Congress on Thrombosis and Haemostasis (London 1979)
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Vitamina K (Koagulation - alemão) 1.
↓ Vitamina K • ↓ Protrombina • ↓ Fator VII • ↓ Fator IX • ↓ Fator X • ↓ Proteí Proteína C
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K1 (fitomenadiona) fitomenadiona) vegetais K2 (menaquinonas) menaquinonas) sintetizada por bacté bactérias do TGI K3 (menadione) menadione) sinté sintético
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Vit. Vit. K1 e K2 requerem sais biliares para serem absorvidas
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Obrigado.
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