Introdução à Química Farmacêutica & Medicinal Parte 1
Eliezer J. Barreiro http://www.evqfm.com.br
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio
Introdução a Química farmacêutica medicinal Sumário; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; a QUÍMICA
Medicinal DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta de Medicinal; novos fármacos fármacos; o berço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; a linha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloides; MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio Nobel Nobel; Alexander Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE = AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; A estrutura química e a atividade: características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; conceito de fragmento molecular; as razões moleculares DA ação dos fármacos: sutis efeitos da estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; o PARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-H; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OS biorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; SIMILARIDADE MOLECULAR; as fases biorreceptores DA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; A Digoxina, o décano dos origem dos fármacos: o papel dos produtos NATURAIS; Digoxina FÁRMACOS Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO; Estratégias de desenho MOLECULAR MOLECULAR; MOLÉCULAS inteligentes; simplificação molecular; hibridação molecular; biososterismo; Do BOLOR aos fármacos bilionários; estatinas; OS FÁRMACOS do século 21: fÁRMACOS multi-alvos; Tinibes;
epílogo; Blog de FARMACOS e suas descobertas; F
I
m.
Fármaco… Farmoquímico IFA
Formas Farmacêuticas
Pureza farmacopêica
Princípio ativo
Tecnologia Farmacêutica
IFA= IFA insumo farmacêutico ativo ácido acetilsalicílico
…. & medicamento
Aumento na expectativa de vida vida… … Em 2012 o IBGE estimou ser 74,6.
IDH (BR) 0,730
http://clubeficaz.com.br/clubes/vivasaude /files/2008/12/idosos-291x300.jpg
…os fármacos tem muito a ver com isso isso!!
O que é um fármaco ? • Fármaco… –
– – – –
É uma substância orgânica (pureza > 98%) com propriedades farmacoterapêuticas para uso médico, capaz de recuperar, promover, manter ou preservar a Saúde; Com elevada eficácia para o alvo terapêutico (PD); Não tóxico (!); Potente e com boa biodisponibilidade: ativo em doses baixas, usado por via oral, se possível em dose-única ao dia; Bem absorvido e estável metabolicamente (PK): •
– –
Propriedades fisíco-químicas críticas para a atividade do fármaco por via oral: solubilidade, boa partição passiva biomembrana/água, peso molecular, oral ligações-H;
Acessível sinteticamente em escala, a custos aceitáveis; Protegido por patente para determinada(s) indicação(ões) terapêutica(s);
• … as propriedades moleculares dos fármacos são objeto do estudo da
IUPAC - Subcommittee Medicinal Chemistry & Drug Development Medicinal é a Definição: disciplina que estuda os aspectos relacionados à descoberta ou invenção dos fármacos, fármacos os
aspectos moleculares envolvidos em seu mecanismo de ação e aqueles que governam a
absorção, distribuição, metabolismo, eliminação e toxicidade (ADME/T), incluindo a compreensão da relação entre a estrutura química e a atividade terapêutica (REA=SAR). Eur. J. Med. Chem., 31, 31, 747 (1996)
Escalonamento primário
S
O C N XC
O berço da Química Medicinal S to v a rso l C A S 9 7 -4 4 -9
Ernest Fourneau
Institut Pasteur (1887)
1872-1949
1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique Institut Pasteur (Emile Roux)
Prêmio Nobel de Fisiologia/Medicina 1957
1911--1944 – Jacques Tréfouël (1897 1911 1897--1977 1977)) Théreze Tréfouël (1892 1892--1978 1978)) Germaine Benoit ((1901 1901--1983 1983)) Federico Nitti (1903 1903--1947 1947)) Daniel Bovet 1907-1992 *
*Farmacêutico suiço Doutor h.c. UFRJ
Sulfonamidas, anti-histamínicos. antiCurare: SAR
J-P Fourneau, « Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique française », Revue de l´Histoire de la Pharmacie, t.XXXIV, no 275, 335-355
Prof. Alfred Burger (1904-2000)
University of Virginia EUA
1958 – cria o Journal of the Medicinal and Pharmaceutical Chemistry → depois Journal of Medicinal Chemistry “An Editor’s Commentary on the Birth of a Journal” J. Med. Chem. 1991 1991,,34, 2 2--6 1978 - GlaxoSmithKline cria com ACS o “Alfred Burger Award” em Química Medicinal T. Y. Shen - inventor da indometacina
Elion
As moléculas pioneiras…
1804
1897
AAS morfina C17H19NO3
C9H8O4
1929 penicilina C16H18N2O4S
Felix Hoffman 1868-- 1946 1868
Alexander Fleming Friedrich W. A. Sertürner 1783-- 1841 1783
Sir Robert Robinson 1886-1975 1886Nobel 1947
1881-1955 1881Nobel 1945
Produtos Naturais Vegetais Vegetais::Alcalóides Alcalóides fenantrênicos e benzilisoquinolínicos (papaverina 0,2%)
Papaver somniferum
1493--1541 - Marco Polo (Oriente 1493 (Oriente)) ⇒ Ópio
1805 (1817) ⇒ Friedrich W A Sertürner farmacêutico, isola a morfina 1853 – Henry How How,, Un Glasgow ⇒ sal 4ario 1924 – Diidromorfinona ⇒ DilaudidR (Knoll Knoll))
1925 – Sir Robert Robinson
(1947)
1827 - Merck (Darmstadt, Darmstadt, Alemanha) 1952 – M D Gates - primeira síntese total 1954 - Beckett & Casey, Casey, Un. London 1973 – C Pert & S Snyder, Snyder, Un John Hopkins ⇒ receptores δ, κ, µ SNC (F . Chast, Chast, The Practice of Medicinal Chemistry, Chemistry, CG Wermuth Ed.)
morfina
tolerância & dependência química;
Derivados 44-fenilpiperidinícos Hipno--analgésicos Hipno Striptease molecular ca. ca. 120 anos
IG Farben (Hoechst)
Simplificação molecular
1932
meperidina morfina
µ-receptor
petidina DolantinaR
Metadona (DolophineR) 1947
Domesticando produtos naturais EJ Barreiro, Quim. Nova 1990, 13, 29
Introdução a Química farmacêutica medicinal Sumário; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; a QUÍMICA Medicinal DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta de Medicinal; novos fármacos fármacos; o berço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; a linha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloides;
MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio Nobel; Alexander Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE = AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; A estrutura química e a atividade: características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; conceito de fragmento molecular; as razões moleculares DA ação dos fármacos: sutis efeitos da estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, fármacos auxofóricos e toxicofóricos; o PARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chavefechadura; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-H; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OS biorreceptores biorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; SIMILARIDADE MOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; A origem dos fármacos: o papel dos produtos NATURAIS; Digoxina Digoxina, o décano dos FÁRMACOS Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO; Estratégias de desenho MOLECULAR MOLECULAR; MOLÉCULAS inteligentes; simplificação molecular; hibridação molecular; biososterismo; Do BOLOR aos fármacos bilionários; estatinas; OS FÁRMACOS do século 21: fÁRMACOS multi-alvos; Tinibes; epílogo; Blog de FARMACOS e suas descobertas; F I
m.
Moléculas salvasalva-vidas... Antibióticos β-lactâmicos
O acaso ajuda a sorte
Alexander Fleming
1877 – L. Pasteur 1881--1955 1881 1897 - Ernest Duchesne, Lyon 1928 – A Fleming, Fleming, Londres 1939 – Florey & Chain 1943 – RB Woodward, Woodward, R Robinson E. Boris Chain 1945 - Dorothy C. Hodgkin 1906--1979 1906 1948 – Patente de processo Howard W. Florey 1898--1968 1898 1945 1957 –John Sheehan, MIT EB Chain et al., al., Lancet 1940 1940,, 2, 226
Dorothy C. Hodgkin
1964
1910-1994 1910MD Vargas, Rev Virtual Quim 2012 2012,, 4, 85
A evolução dos β-lactâmicos lactâmicos... ... H
1928 tiazolidina
N
S N
O
1976 - carbapeneno CH3 CH3
O
azetidin--2-ona azetidin
OH O
penicilina G
1980 - Monobactama
Nocardia uniformis
O sistema β-lactâmico
*
SS Adams, Boots Company (UK), 1960
Boots Pharmaceuticals Londres
K. D. Rainsford, Fifty years since the discovery of ibuprofen, Inflammopharmacol . 2011 2011,, 19, 293
*
Syntex California
IT Harrison, Syntex (US), 1976
naproxeno
penicilina G
A invenção do propranolol
CH 3 O
N H OH
Propranolol (InderalR) ICI, Inglaterra (1965)
Premio Nobel 1988
1924-2010 –Sir James W. Black
CH 3
A invenção do propranolol
J. Black et al., Br. J. Pharmacol. Chmother. 1965, 25, 577
Analogue-based Analoguedrug design
James W. Black, Black, 1988 - "Pronethalol always seemed to us to be a prototype drug, good enough to answer questions of principle, but not good enough to be marketable"
Centro estereogênico
Eutômero Distômero estereoespecificidade
Quiralidade
A quiralidade e os fármacos
Modelo dos três pontos Modelo de Easson-Stedman
Prof. Stephen Matlin Executive Director Global Forum for Health Research World Health Organization
Gossipol
Gossypium hyrsutum G. autumnale
Contraceptivo masculino oral 1929 – região de Jiangxi (China) 1972 - Missão diplomática EUA
A quiralidade e os fármacos O
sulfóxido
diastereoisômeros S CH3 O N
*
N CH3 R
Cl Cl
Impedimento estérico
N
ZD-6021 R = H ZD-4974 R = OCH3
J. S. Albert et al., Structural analysis & optimization of NK1 receptor antagonists through modulation of atropisomer interconversion properties, J. Med. Chem. 2004, 47, 519
www.. scielo.org.br www scielo.org.br
