Overview of Drug Interactions HIV in HIV Medicine

Drug Interactions in HIV Medicine ... HIV PIs and NNRTIs likely to be DECREASED when ... with PIs (no PK data)...

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9/27/2012

Basics of Drug Elimination Pharmacodynamic Interactions

Overview of  Drug Interactions  in HIV Medicine 

• Pharmacodynamic defined simply as what  the drug does to the body • Select examples in HIV – Antagonistic Antagonistic interaction with zidovudine interaction with zidovudine and  and stavudine – binding site competition – Zidovudine and ganciclovir – increased bone  marrow toxicity – Stavudine and zalcitabine – increased peripheral  neuropathy

John J. Faragon, PharmD, BCPS, AAHIV‐P Regional Pharmacy Director, NY/NJ AETC Pharmacist, Albany Medical Center

CYP450 Metabolism for  FDA Approved Medications

Basics of Drug Elimination Pharmacokinetic Interactions • Most common type of interactions in HIV – Absorption – reduced atazanavir absorption  when combined with proton pump inhibitors – Distribution – p protein binding displacement  g p when warfarin and SMZ/TMP are combined – Metabolism – elevated simvastatin levels when  ritonavir inhibits CYP450 enzyme – Elimination – competition for renal elimination  with probenicid and penicillin 

• Also other transporters such as PGP, OAT, etc

CYP1A2

CYP2D6

CYP3A4

Key points •Majority of drugs metabolized by CYP3A4 & CYP2D6 •CYP3A4 extensivelyy involved with HIV PI/NNRTI and also HCV PI metabolism •Enzymes can be induced or inhibited

Adapted from Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed.

Top CYP3A4 Inducers Important to HIV Care

CYP450 Induction

Drug Levels

CYP2E1

CYP2C

Steady State Levels

Inducing drug added Time Key Points •Adding a CYP3A4 INDUCER leads to DECREASED levels of the other medication that is also metabolized by CYP3A4 •Peak effect of inducer occurs SLOWLY based upon half-life of drug & time to synthesize new CYP3A4 enzyme •Classic example - Adding efavirenz to protease inhibitors

• • • • • •

Carbamazepine Dexamethasone Efavirenz Etravirine Fosphenytion Nevirapine

• • • • • •

Oxcarbazepine Phenobarbital Phenytoin Rifabutin Rifampin St John’s Wort

HIV PIs and NNRTIs likely to be DECREASED when  these medications above are added

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Top CYP3A4 Inhibitors Important to HIV Care

CYP450 Inhibition Steady State Levels Drug Levels

Inhibiting drug added Time Key Points •Adding a CYP3A4 INHIBITOR leads to INCREASED levels of the other medication that is also metabolized by CYP3A4 •Peak effect occurs RAPIDLY, as soon as adequate concentrations of the CYP3A4 inhibitor being added are reached •Classic example - Adding Lopinavir/rtv to simvastatin

• • • • • • •

Amiodarone Clarithromycin Cyclosporin Delavirdine Diltiazem Erythromycin Fluconazole

Potential Toxicity

Alfluzosin

Severe hypotension

Budesonide

Cushing’s syndrome

Colchicine

Fever, diarrhea, paresthesias

Ergotamine derivatives

Ischemia, cyanosis, hypertension

Fluticasone

Cushing’s Syndrome

Midazolam (oral), triazolam

CNS Depression

Quinidine

Cardiac arrhythmias

Sildenafil (and related drugs)

Syncope, hypotension

Statins (simvastatin, lovastatin)

Rhabdomyolysis

Contraindicated Medications with Most Protease Inhibitors Class

Specific Medications

Cardiac Medications

Flecainide, propafenone,  amiodarone, quinidine

Lipid Lowering Medications

Lovastatin, simvastatin

Antimycobacterial Medications

Rifampin, rifapentine Rifampin, rifapentine

Gastrointestinal Medications

Cisapride

Neuroleptics

Pimozide

Psychotropics

Oral midazolam, triazolam

Ergotamine derivatives

DHE, ergotamine, ergonovine, etc

Herbal Therapy

St John’s Wort

Other

Alfluzosin, salmeterol, sildenafil in  PAH

Classes of Interest 

Why does it matter in HIV?  • Non‐nucleoside reverse transcriptase inhibitors – Efavirenz, nevirapine, & etravirine are 3A4 inducers • Efavirenz also inhibits 3A4, 2C9 & 2C19 • Etravirine is also 2C9 & 2C19 inhibitor • Rilpivirine also 3A4, not as potent as an inducer  • Protease inhibitors Protease inhibitors – CYP3A4 substrates & inhibitors – Ritonavir one of most potent 3A4 inhibitors • Inhibits: 2D6, 2C9, 2C19, 1A2, 2E1, P‐glycoprotein • Induces: 3A4, glucuronyl transferase • Cobicistat, booster in  Elvitegravir/cobicistat/tenofovir/emtricitabine – CYP3A4 inhibitor • Inhibits: P‐glycoprotein

Grapefruit Juice HCV Protease Inhibitors HIV Protease Inhibitors Itraconzaole Phenytoin Verapamil Voriconazole

The above medications are likely to be INCREASED  when HIV Protease Inhibitors are added

Why should we care  about CYP450? Select Toxicities Drug

• • • • • • •

• • • • • • •

Statins, other lipid lowering medications Select cardiovascular medications Inhaled corticosteroids Select psychotropics, narcotics, anti‐gout meds BPH meds, ED medications Proton pump inhibitors and H2 blockers Rifampin/rifabutin

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Cardiovascular Medications

Statins and Protease Inhibitors • Simvastatin and lovastatin considered  contraindicated with ALL protease inhibitors • Safest statins are pravastatin, pitavastatin • Atorvastatin – Atorvastatin – Initiate at low doses, titrate,  Initiate at low doses titrate caution if >20mg

Medication

Fitchenbaum CJ, et al. AIDS. 2002;16:569‐577, Hsyu PH, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:3445‐3450, Carr RA, et al. 40th ICAAC. Toronto, 2000. Abstract 1644, Calza L, et al. AIDS. 2003;17:851‐859, Doser N, AIDS. 2002;1:1982‐1983, Prezista PI. DHHS  Guidelines, March 2012, Morgan, et al. 6th IAS Conference. Rome, 2011. Abstract MOPE170.

• Potential toxicity of antiarrhythmics • Use with caution • Monitor concentrations of         antiarrhythmics closely 

Warfarin

• Lack of PK data • CYP‐450 involvement • Potential for  or  exposure of warfarin

• Potential warfarin toxicity or  reduced efficacy • Monitor INR closely

CCBs

•  exposure of diltiazem with ATV • potential for  exposure  of CCBs with other PIs and  cobicistat

• potential CCB‐associated toxicity •  diltiazem dose by ½ with ATV • monitor ECG and for CCB‐associated  toxicity with all PIs and cobicistat

DHHS Guidelines March 2012

Steroids and Protease Inhibitors

Cardiovascular Medications Medication

PK Interaction

Management

Beta blockers

• Potential for  exposure  of metoprolol and timolol with PIs (no PK data) • negligible effect on  atenolol when  when administered with ATV

• potential for toxicity of beta‐ blockers which are metabolized by  CYP‐450 • monitor for beta‐blocker‐ associated toxicity associated toxicity • may use atenolol safely with ATV  (& likely with other PIs, no data)

Digoxin

•  exposure of digoxin when administered with  RTV, SQV/r, DRV/r • p‐glycoprotein inhibition  by RTV •Likely with other boosted  PIs as well

• potential for digoxin toxicity • monitor digoxin concentrations  closely  • monitor for digoxin‐associated  toxicity

DHHS Guidelines March 2012

• Ritonavir inhibits the CYP‐450 metabolism of  fluticasone • Cushing’s syndrome reported with ritonavir‐ containing PI regimens and inhaled fluticasone:  – Mean duration of fluticasone use was 75.5 weeks  M d ti f fl ti 75 5 k (range 20 days – 18 months) • Case reports with oral and inhaled budesonide • Recent reports with OCULAR topical steroids!

St. Germain St.  Germain RM et al. AIDS Patient Care & STDs 2007;21:373‐ RM et al. AIDS Patient Care & STDs 2007;21:373‐7,  7, Pessanha Pessanha TM et al. AIDS 2007;21:529‐ TM et al. AIDS 2007;21:529‐32. Molloy A, Matheson NJ, Meyer PAR,  et al. AIDS, 2011, 25(10): 1337‐1338 Frankel JK. Ann Pharmacother, 2011, 45(6): 823‐824. DHHS Guidelines March 2012.

Inhaled Steroids and  RTV Boosted Protease Inhibitors • Nasal fluticasone  – Switch to beclomethasone, possibly mometasone  • Inhaled fluticasone or budesonide – Switch to beclomethasone • Salmeterol, contained in Advair® – Concurrent use of salmeterol and ritonavir to be avoided  due to CV risk – tachycardia, QT prolongation, palpitations – Not clear if same risk exists for formoterol? – Consider safer steroid listed above alone, plus  montelukast, plus rescue albuterol as needed

DHHS Guidelines, March 2012

Management

• Lack of PK data • CYP‐450 involvement • Potential for  exposure

– Do not co‐administer with tipranavir/rtv  

• Rosuvastatin – Initiate at low doses, titrate  • All statins – monitor CPK, myalgias, LFTs 

PK Interaction

Antiarrhythmics

Antidepressants • CONTRAINDICATED – Fluvoxamine (Luvox®) – Nefazodone (Serzone®) • Selective Serotonin Reuptake Inhibitors – Fluoxetine (Prozac®) & paroxetine (Paxil®, Pexeva®):  • Interactions not clinically significant Interactions not clinically significant • Paroxetine (Paxil®) levels decreased by darunavir/rtv and fosamprenavir/rtv (about 50%) – Citalopram (Celexa®), escitalopram (Lexapro®), & sertraline  (Zoloft®) have fewest interactions • Sertraline levels decreased by efavirenz and  darunavir/ritonavir (about 50%) • Tricyclic antidepressants – All boosted PIs and cobicistat expected to increase levels  of TCAs DHHS Guidelines, March 2012

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Benzodiazepines

Antidepressants • Dual‐action agents:  – Venlafaxine (Effexor®) & duloxetine (Cymbalta®) – Well tolerated without adjusting dose  – Vilazodone (Viibryd®) likely to be increased by PIs • Bupropion (Wellbutrin Bupropion (Wellbutrin®, Zyban Zyban®)  ) – AUC decreased 57% with lopinavir/rtv  – AUC decreased 46% with tipranavir/rtv  • Mirtazapine (Remeron®) – Well tolerated, although some 3A4 metabolism • Trazodone (Deseryl®) – With ritonavir‐boosted PIs and cobicistat, start low, titrate DHHS Guidelines, March 2012, Prescribing Information, Viibryd, Prescribing Information, Stribild

• CONTRAINDICATED   – Triazolam (Halcion®) and oral midazolam with PIs or  cobicistat – Midazolam (Versed®) – Single dose for sedation  acceptable if in a controlled environment • Safest to use glucuronidated benzodiazepines (LOT) – Lorazepam (Ativan®) – Oxazepam (Serax®) – Temazepam (Restoril®) • Use at lower doses & titrate – Alprazolam, clonazepam, diazepam  DHHS Guidelines, March 2012

Antipsychotics • CONTRAINDICATED – Pimozide (Orap®) • Avoid chlorpromazine (Thorazine®), thioridazine (Mellaril®) • When used with ritonavir, start with lowest dose – Haloperidol (Haldol Haloperidol (Haldol®) – ) risk of EPS & TD risk of EPS & TD – Olanzapine (Zyprexa®), clozapine (Clozaril®), risperidone  (Risperdal®) • Metabolized by CYP3A4 – Aripiprazole (Abilify®), ziprasidone (Geodon®), quetiapine  (Seroquel®) clozapine (Clozaril®) iloperidone, lurasidone – Likely to be increased by protease inhibitors

Narcotics • Methadone, buprenorphine – See AETC Pocket Guide,  DHHS Guideline Tables • Fentanyl – HIGH dose ritonavir increased fentanyl – Low dose patches to start, titrate slow, monitor closely

• H Hydrocodone, tramadol – d d t d l All have the potential to be  All h th t ti l t b increased with ritonavir via CYP2D6 inhibition • Oxycodone and Lopinavir/rtv 400/100 twice daily  – 2.6 fold increase in oxycodone levels (range 1.9‐3.3 fold) – Use lowest doses, titrate slow, especially if on boosted PIs – Additional caution with longer acting narcotics

Eur J Clin Pharmacol. August 2010, www.nynjaetc.org , DHHS Guidelines  March 2012.   

DHHS Guidelines, March 2012  

Colchicine (Colcrys®) • Fatalities reported with concurrent use of colchicine  and clarithromycin, a strong CYP3A4 inhibitor • Increases in colchicine also expected with ritonavir‐ boosted protease inhibitors, ketoconazole, itraconzole • Dosing if on a protease inhibitor + ritonavir Dosing if on a protease inhibitor + ritonavir – Acute attack – Max of 0.6mg, followed by 0.3mg (1/2 tab)  one hour later. Do not repeat for 3 DAYS! – Prevention – cut dose in half – IE: if on 0.6mg daily, max  per day is 0.3mg

• See insert for additional info – chart available in label,  and in DHHS Drug Interaction Tables  Colcrys PI, DHHS Guidelines March 2012.    

BPH & HIV Meds • Avodart (dutaseride) – Metabolized by CYP3A4, CONTRAINDICATED in Norvir  Label  • Uroxatral (alfuzosin) – Metabolized by CYP3A4, CONTRAINDICATED with potent  CYP3A4 inhibitors CYP3A4 inhibitors  • Cardura (doxazosin) – Metabolized by 3A4, drug levels can be increased PIs (esp.  ritonavir) • Flomax (tamsulosin) – Metabolized by CYP3A4 and CYP2D6, drug levels can be  increased by PIs (esp ritonavir and in poor metabolizers)  • Detrol LA (tolteridine) – Not metabolized by 3A4 DHHS Guidelines March 2012.   

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Erectile Dysfunction Meds • All are CYP3A4 substrates • Potential for hypotension, cardiac complications and  abnormal vision if protease inhibitors used concomitantly  • Start with lowest possible doses ® (sildenafil): 25 mg q 48 hours ®  – Viagra Vi ( ild fil) 25 48 h • AUC  11‐fold by ritonavir – Cialis® (tadalafil): 10 mg q 72 hours • AUC  125% by ritonavir – Levitra®(vardenafil): 2.5 mg q 72 hours • AUC  49‐fold & 16‐fold by Indinavir/rtv • See DHHS Guidelines for PAH dosing DHHS Guidelines March 2012.   

Proton Pump Inhibitors  • Proton pump inhibitors such as omeprazole,  lansoprazole, esomperazole, etc. • Atazanavir – Do not use if atazanavir unboosted – If ARV experienced, proton pump inhibitors  not  recommended  – If ARV naïve and using atazanavir with ritonavir, can use  up to the equivalent of omeprazole 20mg daily 

• Rilpivirine, nelfinavir, delavirdine – Proton pump inhibitors not recommended at all – Contraindicated with rilpivirine, also Complera® DHHS Guidelines March 2012.    

H2 Blockers • Boosted Atazanavir  – H2 blockers simultaneously with and/or 10 hours after the  H2 receptor antagonist (H2RA) – Maximum H2RA dose equivalent to famotidine 20mg BID  for treatment‐experienced, and 40mg BID for naives  • Unboosted atazanavir – Atazanavir given at least 2 hours before and at least 10  hours after the H2RA – Maximum H2RA dose equivalent to famotidine 20mg BID – Only acceptable in treatment naïve patients • Fosamprenavir – Fosamprenavir given at least 2 hours before H2RA

Rifampin and Rifabutin • Rifampin – potent CYP450 inducer, contraindicated with PIs – Efavirenz – can use together, consider 800mg EFV (>60kg) – Raltegravir – increase RAL to 800mg BID – Etravirine, rilpivirine – not recommended • Rifabutin  Rifabutin – less potent inducer, but still problematic  less potent inducer, but still problematic – All boosted PIs – 150mg every day or TIW • Most studies in healthy volunteers, TDM recommended

– Efavirenz – Rifabutin 450‐600mg daily or 600mg three  times weekly if NOT on a boosted PI – Etravirine – if with a boosted PI, not recommended,  otherwise, rifabutin 300mg once daily – Rilpivirine – not recommended  DHHS Guidelines , March 2012

DHHS Guidelines March 2012.   

Cobicistat

HCV Protease Inhibitors

• New booster in QUAD pill, Stribild®, co‐formulated  with elvitegravir, cobicistat, tenfovir and  emtricitabine • Contraindicated medications almost identical to  boosted PI regimens ie Alfluzosin, lovastatin,  boosted PI regimens – ie Alfluzosin lovastatin simvastatin, pimozide, ergotamine derivatives,  rifampin, St Johns Wort, etc • Review product label prior to using other  medications with cobicistat  • Anything you would use with caution in the PI class  should be used with caution with cobicistat  Product Information, Stribild 2012

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Web Resources of Interest

www.hiv‐druginteractions.org

– DHHS Guideline Tables – BEST RESOURCE • http://www.aidsinfo.nih.gov/ • Go Go to Tables 11, 14, 15a‐e, 16a,b to ab es , , 5a e, 6a,b – University of Liverpool • www.hiv‐druginteractions.org – NY/NJ AIDS Education and Training Center • http://www.nynjaetc.org/

www.hiv‐druginteractions.org

NY/NJ AETC – www.nynjaetc.org

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