Penuaan dan Kematian Sel
ASHFAR KURNIA
Departemen Biokimia FKUI
Penuaan Sel -Karena aktifitas sel menurun -Stress oksidatif di dalam sel merupakan penyebab proses aging -Mitokondria yang menghasilkan ROS (reactive oxygen spescies) memegang peranan dalam proses aging suatu organisma - Superoksida dgn konsentrasi tertentu dapat menurunkan daya tahan hidup organisme invertebrata -Pada mamalia, pemberian antioksidan, terbukti dapat mencegah disfungsi organ2.
-Penurunan aktifitas OXPHOS (Oxydative Phosphorylation) menyebabkan penuan sel
Akumulasi mutasi mtDNA yg meningkat sejalan dengan bertambahnya umur, juga dapat mempercepat penuaan sel
-Selama penuaan terjadi perpendekan telomer pada berbagai jaringan.Hal ini di modulasi oleh adanya stres oksidatif akibat terakumulasinya radikal bebas di dalam sel. - Telomer merupakan elemen berulang yg berlokasi pada tiap ujung kromosom dari sel eukariota -Panjang telomer pada manusia 5 – 10 kb
- Fungsi dari telomer adalah untuk menutup ujung kromosom, sehingga mencegah DNA “terbuka”, yang dapat menyebabkan kerusakan DNA, bersatunya kromosom2 dan ketidakstabilan kromosom - Disebabkan oleh “ end-replication problem” dari DNA polimerase, telomer memendek 50 – 100 pb pada tiap pembelahan sel -Ketika telomer mencapai panjang yg kritis, menyebabkan fungsi dari telomer tidak optimal. Hal ini menginduksi penuaan sel, yang ditandai oleh adanya gangguan pertumbuhan secara permanent
Tanda-tanda eksternal penuaan: * Kulit - kehilangan lapisan lemak dan kelenjar minyak, shg menjadikan kulit keriput, dan elastisitas menurun. - sensitif terhadap suhu yang ekstrim
- deposit pigmen melanin * Rambut -kehilangan pigmen, dan memutih * Kuku - Menebal, karena aliran darah pd jaringan connective tsb berkurang.
APOPTOSIS
Kematian sel terprogram Homeostasis Bahasa Yunani Kuno : apoptosis gugur
TANDA-TANDA APOPTOSIS
Sitoplasma :
Nukleus :
Membulat, kehilangan kontak, mengkerut RE dilatasi Sisterna membengkak vesikel & vakuola Kromatin
Plasma Membran :
Ikatan antar sel lepas Zat dari beberapa bagian membran keluar
Perubahan Ultrastruktur Selama Apoptosis (Molecular Biology of the Cell, Lodish et al, 2000)
Fagositosis
Sel mengkerut Kromatin memadat & terfragmentasi
Nukleus kondensasi Membran membengkak
Badan Apoptotik
Sel fagosit
APOPTOSIS vs NEKROSIS APOPTOSIS Sel mengkerut Fragmentasi Membran plasma intak
Isi sel terselubung Respon inflamasi tak ada
NEKROSIS Sel membengkak Disintegrasi acak Membran plasma robek Kebocoran isi sel Respon inflamasi
JALUR APOPTOSIS
Jalur Ekstrinsik Jalur Intrinsik Pemicu lain :
ROS (reactive oxygen species) Superoksida (O2-) H2O2
JALUR UTAMA APOPTOSIS Jalur Ekstrinsik
• •
Fas Tumor Necrosis Factor Receptor 1 R 1)
Jalur Intrinsik
•
reseptor
Protein keluarga Bcl-2
mitokondria
(TNF-
Jalur Ekstrinsik Fas
A. Fas reseptor dengan death domain (DD) intraseluler B. , Fas+ligand DD aktifikatan dgn FADD (Fas-asosiated death domain) C. DED (death effector domain) b’asosiasi dgn procaspase-8aktif caspase cascade
Tumor Necrosis Factor (TNFα)
+
TNF-Receptor DD + TRADD (TNFR-assosiated death domain) Asosiasi dgn FADD
Procaspase-8 aktif
Mitochondria are the central Types of apoptosis decision maker
Mitochondria are merely amplifiers of an already existing signal
PROTEIN Bcl-2
Berperan dalam proses apoptosis Proto-onkogen Onkogen 4 domain Bcl-2 homolog :
BH1 BH2 BH3 BH4
TIGA KELOMPOK Bcl-2
Protein anti-apoptosis
Domain BH lengkap Bcl-2, Bcl-xL
Protein pro-apoptosis
Domain BH tak lengkap Bax, Bak, Bad, Bid, Bik, Bim
MEKANISME AKSI Bcl-2 1. 2.
3. 4. 5.
Pembentukan pori-pori Heterodimerisasi protein pro- & antiapoptosis Regulasi caspase melalui adaptor Interaksi dengan protein mitokondria lain Oligomerisasi membentuk kanal ion selektif lemah
Mekanisme Kerja Protein Keluarga Bcl-2 pada Mitokondria
CASPASE Cystein Aspertyl-specific Protease caspase inisiator caspase eksekutor
apoptosis
CASPASE INISIATOR
Jalur Ekstrinsik : Caspase-8 Caspase-10
Jalur Intrisik : Caspase-9
TIGA KELAS CASPASE
Caspase Inisiator
DED (caspase-8, caspase-10) CARD (caspase-2, caspase-9)
Caspase Eksekutor/Efektor
prodomain panjang
Caspase-3, caspase-6, caspase-7
Caspase lain
prodomain pendek
maturasi sitokin
Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-11, caspase-12, caspase-14
Apoptosis Signaling Pathway
Role of p53 in Apoptosis 1.
2.
p53 induces apoptosis through transcriptional activation of proapoptotic genes, such as Puma, Noxa, p53AIP, Bax, Apaf-1, etc. It can also directly induce apoptosis by localizing to mitochondria via interaction with Bcl-2 family protein.
p53 in DNA Repair and Apoptosis
Tumor Suppressor Genes
Tumor-suppressor genes, function like brakes, keep cell numbers down, either by: 1. Inhibiting progress through the cell cycle and thereby preventing cell birth, or 2. Promoting apoptosis
When cellular tumor suppressor genes are rendered nonfunctional through mutation, the cell becomes malignant. Example: pRb, p53, and p16INK4a.
Terima kasih
