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Clasificación de las inmunodeficiencias primarias, unas entidades múltiples y diversas N. Matamoros Florí Servicio de Inmunología. Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca (España).
INTRODUCCIÓN En 1970 la Organización Mundial de la Salud (OMS) creó un comité de expertos con la misión de clasificar y definir las inmunodeficiencias primarias (IDP). En aquel momento el comité clasificó e identificó como IDP 14 entidades bien definidas. Las conclusiones del comité relativas a las características genéticas, expresión clínica, tests diagnósticos y tratamientos aplicables fueron publicados, en primer lugar en el New England Journal of Medicine y posteriormente en Pediatrics(1,2). En 1973 una nueva Reunión puso al día la clasificación previa y dio lugar a una nueva publicación en el New England Journal of Medicine(3). Desde 1977 han tenido lugar cada 2 o 3 años las reuniones de este comité de expertos, que a partir de 1996 han contado con el aval de la Unión Internacional de Sociedades de Inmunología (IUIS) y la Fundación Jeffrey Modell. La última clasificación se realizó en Octubre de 1999(4). En el año 2003 se organizó una reunión en Sintra (Portugal), se puso al día la clasificación de 1999 que fue posteriormente publicada en el Journal of Allergy and Clinical Immunology(5,6). Es posible que no exista en el campo de la Inmunología, ni en la Medicina en general, unas patologías que hayan tenido un avance tan importante en el reconocimiento y definición clínica-molecular de nuevas entidades. La última clasificación(6) recoge más de 130 inmunodeficiencias primarias. Este número tan importante de entidades ha complicado la clasificación de las IDP. Se mantienen, en ocasiones ampliadas con nuevos síndromes, las grandes divisiones por grupos de las clasificaciones previas: deficiencias predominantemente de anticuerpos, combinadas T y B, del sistema mononuclearfagocítico, inmunodeficiencias bien definidas y las deficiencias del sistema del complemento; se han incorporado tres nuevas tablas que definen las inmunodeficiencias del sistema inmune innato, inmunodeficiencias secundarias a alteraciones en la regulación del sistema inmune y por último, los síndromes autoinflamatorios.
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NOVEDADES APORTADAS POR LA CLASIFICACIÓN IUIS-2003/2004 DE LAS IDP En el grupo de las inmunodeficiencias combinadas de células T y B se incorporan 9 nuevas inmunodeficiencias. La deficiencia del receptor alfa de la IL-7 (IL-7Rα), la deficiencia de la molécula CD45 y la de la cadena delta de la molécula CD3 (CD3δ). Se describe la mutación de una nueva molécula, ARTEMIS, fundamental para la recombinación VDJ del receptor de la célula T y las inmunoglobulinas; mutaciones en la molécula CD40 definen un nuevo tipo de síndrome de hiper IgM; se incorporan las mutaciones de TAP-1, del receptor CD8 y de la molécula Winged Helix Nude (WHN), contrapartida humana del ratón atímico, cuyos pacientes presentan alopecia severa y timo atrófico; completa la tabla de las inmunodeficencias combinadas la deficiencia de DNAligasa IV asociada a microcefalia, distrofia facial y sensibilidad a las radiaciones. Todas estas inmunodeficiencias presentan herencia autosómica recesiva, son graves y actualmente se conoce poco sobre la posible relación fenotipo/genotipo. Las deficiencias de anticuerpos incorporan dos nuevas moléculas AID (citidina deaminasa inducida por activación) y UNG (uracil-DNA glicosilasa) cuyas mutaciones dan lugar a dos nuevas variantes de síndrome de hiper IgM. ICOS es la primera molécula cuya mutación se asocia a una variante de inmunodeficiencia variable común. En la tabla de otros síndromes de inmunodeficiencias bien definidos, se incorpora una variante de ataxia telangiectasia (AT), secundaria a mutaciones en Mre11, cuyas características son las de una extrema radiosensibilidad y una ataxia moderada; mutaciones en el gen que codifica para la helicasa son la causa del síndrome de Bloom, también incluido entre las IDP bien definidas. En una nueva tabla se definen las inmunodeficiencias secundarias a alteraciones de la regulación inmunitaria. En ella se incorporan las IDP que presentan como rasgo dominante manifestaciones autoinmunes. Entre ellos, los cuatro síndromes linfoproliferativos autoinmunes tipos 1a, 1b, 2a y 2b, secundarios
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VII MEETING OF THE SPANISH GROUP FOR PRIMARY IMMUNODEFICIENCIES
a mutaciones en las moléculas CD95 (Fas), CD95L (ligando del Fas), caspasa 10 y caspasa 8 respectivamente. Se incorporan además dos síndromes complejos, definidos clínicamente desde hace años, pero en los que se ha descrito recientemente la molécula mutada. Son el síndrome de inmunodisregulación-poliendocrinopatía-enteropatía ligado al X, conocido como IPEX, producido por mutaciones en la molécula Foxp3 y APECED, poliendocrinopatía autoinmune, displasia ectodérmica y candidiasis mucocutanéa secundaria a mutaciones en el gen AIRE; Foxp3 y AIRE son moléculas imprescindibles para el desarrollo y buen funcionamiento de las células T reguladoras, fundamentales para un correcto funcionamiento de los procesos de tolerancia inmunológica. En el capítulo de deficiencias de la función o el número de fagocitos se reafirma la importancia de la integridad del eje IL-12/IFN-γ en la susceptibilidad a padecer infecciones por micobacterias y salmonella; se añade una nueva molécula a esta vía de señalización, STAT1, cuya deficiencia provoca susceptibilidad al mismo tipo de infecciones. Se describe un nuevo defecto de adhesión (LAD-3), secundario a mutaciones en RAC-2 (regulador de actina) que producen alteraciones en la adherencia y quimiotaxis de los neutrófilos; la deficiencia de la molécula de β-actina se asocia a una motilidad defectuosa y retraso mental, y por último se incorporan en la clasificación, como deficiencias de la quimiotaxis, la periodontitis juvenil localizada y el síndrome de Papillon-Lefèvre, secundarias a mutaciones del receptor para quimoquinas FRP-1 y la catepsina-C activadora de las serinproteasas (CTSC), respectivamente. Una nueva tabla recoge las deficiencias de la inmunidad innata, entre las que destacan las deficiencias en la vía de activación de NF-κB, secundarias a mutaciones en NEMO o IK-BA, cuya expresión clínica es la de una displasia ectodérmica anhidrótica asociada a inmunodeficiencia. Las mutaciones en la cinasa- 4 asociada al receptor de IL-1 (IRAK-4) abre la incorporación de los receptores TOLL como causa de IDP. La deficiencia de proteína fijadora de manosa (MBP) o de la serina-proteasa 2 que une MBP, cuyas mutaciones repercuten en la inmunidad mediada por complemento, acaban de completar el cuadro de las IDP del sistema inmune innato. Por último, las enfermedades autoinflamatorias se incorporan a la clasificación de las IDP como unas entidades con peso propio. La fiebre mediterránea familiar, secundaria a mutaciones en MEFV, el síndrome periódico asociado a mutaciones del receptor TNF (TRAPS), el síndrome de hiper IgD asociado a mutaciones en la enzima mevalonato cinasa son las patologías más representativas de este tipo de inmunodeficiencias. También quedan incluidas en este apartado la urticaria familiar inducida por frío, la enfermedad multisistémica
inflamatoria neonatal (NOMID) y el síndrome crónico infantil con expresión neurológica, cutánea y articular (CINCA), todas ellas secundarias a mutaciones de la molécula CIAS1 (cold induced autoinflamatory síndrome 1). Los síndromes de PAPA y BLAU, secundarios a mutaciones en C2BP1 y CAR15 respectivamente, completan la tabla.
CONCLUSIONES El avance en el conocimiento de las inmunodeficiencias primarias ha repercutido no sólo en un mejor diagnóstico y tratamiento de estas patologías, sino que ha aportado descubrimientos fundamentales básicos del sistema inmunitario. La última clasificación de las IDP abre una nueva visión de estas enfermedades, en muchas ocasiones poco valoradas en la práctica clínica diaria; el importante número de entidades que la componen y la inclusión de nuevas patologías debe servir para variar el concepto de enfermedad rara como término definitorio de las IDP. Un mayor esfuerzo dedicado al estudio de estas patologías, basado en la creación de grupos especializados en las mismas aumentará el número de diagnósticos y podrá darnos una visión más exacta de la prevalencia de estas enfermedades en nuestra población. CORRESPONDENCIA: Núria Matamoros Florí Servicio de Inmunología Hospital Son Dureta 07014 Palma de Mallorca (España) e-mail:
[email protected]
BIBLIOGRAFÍA 1. Fudenberg HH, Good RA, Hitzing W et al. Classification of the primary immune deficiencies: WHO recomendation. N Engl J Med 1970; 283: 656-657. 2. Fudenberg HH, Good RA, Goodman HC et al. Primary immunodeficiencies. Report of a World Health Organization Committe. Pediatrics 1971; 47: 927-946. 3. Cooper MD, Faulk WP, Fudenberg HH et al. Classification of Primary immunodeficiencies. N Engl J Med 1973; 288: 966967. 4. Report of an IUIS Scientific Group. Primary Immunodeficiency Diseases. Clin Exp Immunol 1999; 118:1-34. 5. International Union of Immunological Societies report on immunodeficiency disease: an update. Clin Exp Immunol 2003; 132: 9-15. 6. Notarangelo L, Casanova JL, Fisher A et al. Primary immunodeficiency diseases: An update. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 677-687.
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