Distúrbios da Puberdade ANA PAULA BORDALLO CAEM 2014
Puberdade Terminolgia Telarca - desenvolvimento das glândulas mamárias Pubarca - desenvolvimento de pêlos pubianos Adrenarca - produção de androgênios pelas adrenais Gonadarca - maturação do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas
Puberdade normal 8 meninas 9 meninos
13 meninas 14 meninos
Puberdade precoce
Atraso puberal
-2DP Variação racial ?
-1DP Média +1DP +2DP
Puberdade Sequência mais comum Meninas: Primeiro - desenvolvimento de mamas (dependente de estrogênios) Segundo - pêlos pubianos (dependente de androgênios) Terceiro - menarca (dependente de hormônios e anatomia feminina normal) Meninos: Primeiro - volume testicular acima de 3 ml Segundo - pêlos pubianos
Eixo Hipotálamo-Hipófise Prépúbere
Neurônios GnRH Hipotálamo
Hipófise anterior
Veias porta
Pulsos baixos e infreqüentes de LHRH/GnRH
Puberdade Aumento em amplitude e freqüência dos pulsos de LRHR/GnRH
Hormônios, neuropeptídeos e genes envolvidos na puberdade: GnRH (+) Leptina (+) NPY (-) Glutamato (+) Gaba (-)
Neuro hipófise Gonadotrófos Ovários e testículos
Sistema Kiss-1/GPR54 (+) Gonadotrofinas (+)
Estágios de Tanner
Desenvolvimento de mamas Estágio 1- Pré-púbere. Elevação somente da papila.
Estágio 2 - Elevação da mama e da papila, juntas. A aréola aumenta de diâmetro . Estágio 3 - Progressão no aumento da mama e da aréola, sem separação das suas respectivas bordas. Estágio 4 - Projeção da aréola e da papila, formando uma segunda elevação, acima do nível da mama.
Estágio 5 - Estágio maturo com somente a elevação da papila. From: Marshall WA, Tanner JM. Arch Dis Childh, 1969: 44, 291
Estágios de Tanner Pêlos pubianos
Estágio 2 Crescimento de pêlos longos, levemente pigmentados, lisos ou levemente encaracolados, principalmente nas bordas dos grandes lábios. Estágio 4 - Pêlo do tipo adulto, sem atingir a região mediana das coxas.
Estágio 3 - Pêlos mais grossos, escuros e encaracolados. A distribuição aumenta, atingindo o pubes.
Estágio 5 - Pêlos do tipo do adulto atingindo a região mediana das coxas.
From: Marshall WA, Tanner JM. Arch Dis Childh, 1969: 44, 291
Estágios de Tanner Pêlos pubianos nos homens Estágio 1Pré-púbere. Sem pêlos pubianos.
Estágio 3 - Pêlos mais grossos, escuros e encaracolados. A distribuição atinge o mons pubis. Estágio 5 - Pêlos do tipo do adulto atingindo a região mediana das coxas.
Estágio 2 - Surgimento de poucos pêlos, levemente pigmentados e encaracolados, principalmente na base do pênis. Estágio 4 - Pêlos do tipo do adulto mas sem atingir a região mediana das coxas.
From: Styne DM. In: Pediatric Endocrinology. Mark
Estágios de Tanner Genitália nos homens
Estágio 1- Pré-púbere. O escroto e o pênis mantém o tamanho e as proporções da infância. Testículos com volume < 3ml. Estágio 3 - O pênis aumenta em comprimento e largura. Testículos continuam a aumentar de tamanho.
Estágio 5 - Genitália com tamanho e forma adulto.
Estágio 2 - A parede escrotal fica mais fina. Testículos com volume > 3ml.
Estágio 4 - Pênis aumenta; testículos também aumentam, e a pele do escroto escurece.
From: Styne DM. In: Pediatric Endocrinology. Mark Sperling Ed.
Puberdade precoce Desenvolvimento de caracteres sexuais antes de: 8 anos em meninas 9 anos em meninos Avanço da idade óssea Aceleração do crescimento linear
Puberdade precoce
Central X Periférica
Puberdade precoce em meninas Puberdade precoce central:
Puberdade precoce periférica:
Idiopática (80%)
Síndrome de McCune-Albright
Lesões do SNC
Lesões ovarianas (cistos foliculares ou neoplasias)
Após radiação SNC (>30Gy)
Tumores da supra-renal produtores de estrogênio
Após puberdade precoce periférica
Hipotireoidismo primário grave
Exposição a estrogênios exógenos
Puberdade precoce em meninos Puberdade precoce central:
Puberdade precoce periférica:
Idiopática (10%)
Adrenal - adrenarca precoce, HAC, neoplasias
Lesões do SNC
Tumores secretores de hCG
Após radiação SNC (> 30Gy)
Células de Leydig - tumores ou testotoxicosis
Após puberdade precoce periférica
Exposição a androgênios exógenos
Hipotireoidismo primário grave
Puberdade precoce central nas meninas Idiopática Lesão SNC: Tumores: Hamartomas, gliomas, astrocitomas, ependimomas
Puberdade precoce central nas meninas Lesão SNC: Tumores: Hamartomas, gliomas, astrocitomas, ependimomas Menina 7 anos com telarca Hamartoma
Criança 8 anos com NF1 Astrocitoma
Puberdade precoce central nas meninas Lesão SNC: Tumores: Hamartomas, gliomas, astrocitomas, ependimomas
Criança 6 anos com NF1 Glioma
Puberdade precoce central nas meninas Lesão SNC: Meningite, encefalite, granulomas, abscessos cerebrais, cistos supra-selares, hidrocéfalo, trauma e paralisia cerebral
Pós irradiação do SNC
Cisto aracnoide supra-selar
Puberdade precoce periférica nas meninas Síndrome de McCune-Albright ( displasia poliostótica fibrosa) Mutação da da sub-unidade da proteína G (tríade- mancha café com leite + Puberdade precoce + displasia poliostótica fibrosa)
Doi: 10.1186/1750-1172-3-12. Maio 2008
Puberdade precoce periférica nas meninas Lesões ovarianas (cistos foliculares ou neoplasias) Tumores da supra-renal produtores de estrogênio Hipotireoidismo primário grave Exposição a estrogênios exógenos
Puberdade precoce com Idade óssea atrasada Síndrome de Van Wyk-Grumbach
Puberdade precoce periférica nas meninas Lesões ovarianas (cistos foliculares ou neoplasias) Tumores da supra-renal produtores de estrogênio Hipotireoidismo primário grave Exposição a estrogênios exógenos
Anticoncepcional materno, pomada para sinéquia de pequenos lábios, disruptores
Puberdade precoce nas meninas Exame físico: Avaliação estágio de Tanner (desenvolvimento de mamas e pelos pubianos) Padrão do crescimento Exame neurológico completo Palpação abdominal cuidadosa Lesões pigmentosas irregulares (café-au-lait)
Puberdade precoce nas meninas Investigação: LH mais sensível do que FSH Níveis séricos de estrogênios Avaliação da função tireoidiana (TSH e T4) Idade óssea USG Pélvico
Considerar cintilografia óssea (McCune Albright) Considerar teste com estimulação por GnRH Se PP for de origem central – RM SNC (principalmente nas menores de 6 anos) Se PP for de origem periférica - US pélvico e das supra-renais
Puberdade precoce nas meninas Investigação: LH mais sensível do que FSH Níveis séricos de estrogênios Avaliação da função tireoidiana (TSH e T4) Idade óssea USG Pélvico
Considerar cintilografia óssea (McCune Albright) Considerar teste com estimulação por GnRH Se PP for de origem central - MRI do cérebro (principalmente nas menores de 6 anos) Se PP for de origem periférica - US pélvico e das supra-renais
Puberdade precoce central nos meninos Idiopática (10%) Lesão SNC: Tumores: Hamartomas, astrocitomas, ependimomas
gliomas,
Puberdade precoce central nos meninos Outras desordens do SNC Meningite, encefalite, granulomas, abscessos cerebrais, cistos supra-selares, hidrocéfalo, trauma e paralisia cerebral Pós irradiação do SNC Pós puberdade precoce periférica
Após início do tratamento de HAC
Puberdade precoce periférica nos meninos Tumores produtores de hCG Tumores do SNC (germinoma, corioepitelioma, teratoma) Hepatoma ou hepatoblastoma
Aumento leve dos testículos (não consistente com o tamanho do pênis) hCG ↑ sérico e líquor FSH e LH pré puberais
Germinoma, menino de 8 anos
Puberdade precoce periférica nos meninos Secreção androgênios
excessiva
de
Hiperplasia adrenal congênita Tumores adrenais virilizantes
Tumores das células de Leydig Testotoxicosis (ativação familiar precoce das células de Leydig)
Testículos pré puberais Aumento do tamanho do pênis + pelos ↑ Testosterona, 17 OH progesterona, androstenediona FSH e LH pré puberais
Puberdade precoce periférica nos meninos Secreção androgênios
excessiva
de
Hiperplasia adrenal congênita Tumores adrenais virilizantes
Tumores das células de Leydig Testotoxicosis (ativação familiar precoce das células de Leydig) Testículos pré puberais Aumento do tamanho do pênis + pelos normalmente crescimento rápido Pode ter sd. Cushing associado ↑ Testosterona, ↑↑ SDHEA FSH e LH pré puberais
Puberdade precoce periférica nos meninos Secreção androgênios
excessiva
de
Hiperplasia adrenal congênita Tumores adrenais virilizantes
Tumores das células de Leydig Testotoxicosis (ativação familiar precoce das células de Leydig)
-
AD Mutação ativadora do LHR Primeiros 4 anos de vida Aumento testicular não compatível com aumento do pênis LH e FSH pré puberais
Puberdade precoce nos meninos Exame físico: Avaliação estágio de Tanner (desenvolvimento testicular e pelos pubianos) Padrão do crescimento Exame neurológico completo Palpação abdominal cuidadosa
Puberdade precoce nos meninos Investigação: LH mais sensível do que FSH Níveis séricos de testosterona, androstenediona, 17 OH progesterona, SDHEA Avaliação da função tireoidiana (TSH e T4) IO USG adrenal se periférico Considerar teste com estimulação por GnRH Se PP for de origem central – RM SNC obrigatório
Puberdade precoce central- objetivos do tratamento Prevenção da baixa estatura. Prevenção do trauma psicológico causado pelo desenvolvimento/menstruação precoce Discutir o risco (aumentado?) de abuso sexual
Puberdade precoce central- tratamento Corrigir doença de base Idiopática – Análogo de GnRH 3,75 mg IM de 28/28 dias Indicação: todos os meninos menores de 9 anos e meninas menores de 6 anos Após radiação SNC - Análogo de GnRH 3,75 mg IM de 28/28 dias Hamartoma – análogo de GnRH. Cirurgia apenas se crise convulsiva refratária ao tratamento clínico
Puberdade precoce perifericatratamento Corrigir doença de base (tumores, HAC) Sd. Mccune Albright – Inibidor de aromatase, Antiestrogênios (tamoxifeno) Testotoxicosis – Anti androgênicos, inibidor da aromatase, cetoconazol
Puberdade atrasada MENINAS ◦ Ausência de mamas >13-13,4 anos ◦ Menarca > 15 anos (amenorréia primária)
MENINOS ◦ Testículos < 4ml =14 anos
• + 4 anos para completar puberdade
Puberdade atrasada Pode afetar o bem-estar psicossocial e a altura final dos pacientes Frequentemente preocupação associada a baixa estatura
Puberdade atrasada Retardo constitucional do crescimento e puberdade (RCCP) Hipogonadismo Hipogonadotrófico permanente Hipogonadismo Hipogonadotrófico transitório Hipogonadismo Hipergonadotrófico
Puberdade atrasada Retardo constitucional do crescimento e puberdade (RCCP) Hipogonadismo Hipogonadotrófico permanente Hipogonadismo Hipogonadotrófico transitório Hipogonadismo Hipergonadotrófico
Puberdade atrasada - RCCP 65% dos atrasos puberais em meninos e 30% nas meninas Variação da normalidade Causa desconhecida – normalmente história familiar positiva Atraso na reativação do pulso gerador de GnRH
Puberdade atrasada - RCCP Clínica: Baixa estatura Idade óssea atrasada VC normal (limite inferior) Adrenarca atrasada FSH, LH e testosterona ↓
Puberdade atrasada - RCCP Tratamento:
-Vantagens:
-Objetivo:
Adaptação social
Psicológico
Indução do aparecimento dos caracteres sexuais secundários
Mineralização óssea
Aliar ansiedade do paciente e familiares Indução do estirão do crescimento
Puberdade atrasada - RCCP Tratamento: Meninos:
-Testosterona depot - 25-50mg IM 4/4sem por 3-6 meses (intervalo 3-6meses) - Avaliar progressão espontânea da puberdade, ↑ testicular e ↑ testosterona Meninas: -Etinilestradiol -2,5-5 mcg/dia por 6-12 meses - Estrogênio conjugado - 0,07-0,15mg/dia VO por 3 meses, 0,3mg em dias alternados por 612 meses
Puberdade atrasada Retardo constitucional do crescimento e puberdade (RCCP) Hipogonadismo Hipogonadotrófico permanente Hipogonadismo Hipogonadotrófico transitório Hipogonadismo Hipergonadotrófico
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente Congênito: Mutações Idiopatico Síndromes genéticas Adquirido: Tumor - craniofaringioma
Infiltração Irradiação craniana Quimioterapia
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente Congênito: Mutações Idiopatico Síndromes genéticas
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente Congênito: Mutações Hipogonadismo hipogonadotrófico isolado
Defeito na produção GnRH Defeito na liberação GnRH
-50-60% dos casos alterações olfatórias como anosmia ou hiposmia – Síndrome de Kallman
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente Congênito: Mutações – Hipogonadismo hipogonadotrófico isolado
Agenesia do bulbo
sulco
trato
bulbo
normal Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e metabologia 2011; 55/8
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente Congênito: Mutações – Hipogonadismo hipogonadotrófico isolado
Clinica: Anosmia, hiposmia Criptorquia Testículos pequenos e ectópicos (diâmetro <2,5 cm) Micropênis (50% ao nascimento) Estatura e VC normais IO atrasada/compatível Adrenarca normal Proporções eunucóides Ginecomastia (20%)
Malformações renais (hipoplasia ou agenesia renal unilateral) Malformações craniofaciais (fenda labial e/ou palatina,palato ogival, hipertelorismo ocular e coloboma) surdez neurossensorial Agenesia dental Anomalias digitais (clinodactilia, sindactilia, campilodactilia) Defeitos neurológicos (ataxia cerebelar, anomalias oculomotoras, sincinesia bimanual)
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente Congênito: Mutações Hipogonadismo hipogonadotrófico associado a hipoplasia adrenal congênita
- Mutação SF-1 : Regula diferenciação sexual, esteroidogenese e reprodução (desde insuficiência adrenal isolada à insuficiência gonadal isolada) - Mutação DAX-1 (NROB1) – Insuficiência adrenal, hipogonadismo hipogonadotrófico
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente Congênito: Mutações Hipogonadismo hipogonadotrófico associado a obesidade
- Mutação gene leptina/ receptor de leptina: Hiperfagia, obesidade, hipogonadismo hipogonadotrófico
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente Congênito: Mutações Deficiência múltipla hipofisária: -Deficiência dos fatores de transcrição (PROP-1, HESX-1,LHX3, LHX4 e SOX2) - Todo paciente com hipopituitarismo (mesmo idiopático) é de risco para HH
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente Congênito: Mutações Idiopatico Síndromes genéticas Síndrome de Prader Willi
15q11-q13 (70% deleção do gene paterno, 20% dissomia uniparental materna) Disfunção hipotalâmica -> hipogonadismo Neurônios do GnRH ausentes ou com localização anomala ↓ GnRH
Micropenis Hipoplasia de bolsa Criptorquismo Testículos pequenos Meninas- menos evidente Hipoplasia de clitóris ou grandes lábios Amenorréia primária Atraso puberal Algumas com fertilidade
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipogonadotrófico Transitório Atraso na maturação do eixo por doença ou condição subjacente . (20% ♂ e 20%♀) DOENÇAS CRÔNICAS
DESNUTRIÇÃO
DIST. ALIMENTARES
EXCESSO ATIV. FÍSICA
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipergonadotrófico Ausência do feedback negativo das gônadas: elevação de LH e FSH (10% ♂ e 25%♀)
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipergonadotrófico Disgenesia gonadal SD. TURNER
SD. KLINEFELTER
Disgenesia gonadal 46XX Disgenesia gonadal 46XY
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipergonadotrófico Falência ovariana autoimune Mutação dos receptores Gn Resistência a Gn Secundária a radioterapia/quimioterapia
Atraso puberal- avaliação clínica Exame físico:
Identificar:
-Medidas precisas:
- Habitus eunucóide
- Altura
- Estigmas de doenças genéticas
- Peso
- Defeitos da linha média e SNC
- Envergadura
- Estágio puberal - Testículo – localização e tamanho
- Ginecomastia - Exame neurológico: campimetria, fundo de olho, olfato
Atraso puberal- avaliação laboratorial Abordagem inicial:
Outros (depende da clínica):
Hemograma, bioquímica
TSH, T4 livre
Idade óssea
Cortisol
Teste de olfato
PRL
US pélvico -Presença de útero, Ovários – aspecto, atividade folicular
IGFs
LH, FSH Testosterona ou estradiol
Atraso puberal- avaliação laboratorial Cariótipo: Meninas baixas, hipogonadismo hipergonadotrófico Meninos - testículos pequenos, ginecomastia e hipogonadismo hipergonadotrófico
RMN Hipogonadismo hipogonadotrófico Diabetes insípidus
HIC (cefaléia, papiledema) Anormalidades visuais
Atraso puberal- avaliação laboratorial Outros: Teste GnRH? Inibina B (HH < 35pgm/ml) Teste HCG Acuidade e campo visual Densitometria óssea – para decidir o momento de tratar um retardo puberal simples Auto anticorpos Análise genética
Ausência ou parada do desenvolvimento puberal após 14 anos
Dosar LH, FSH
elevados
Normais ou baixos
cariótipo
47,XXY ou mosaicos
Avaliar padrão de crescimento
Falência do crescimento de início tardio
Deficiente para idade cronológica mas apropriado para IO
Normal 46,XY
Normal, sem estirão
IO atrasada
Avaliar olfato RMN
Lesão expansiva
Sd Klinefelter Inicío de puberdade frequentemente normal mas progressão deficiente
Insuficiência testicular primária
Atraso puberal constitucional
Tumor SNC
Ausência de sulco e/ou bulbo olfatório
Anosmia ou hiposmia
Sd Kallmann
normais
Outras causas de hipogonadismo hipogonadotrófico*
* HH isolado, HH associado à obesidade, def. isolada de FSH ou LH, HH associado a hipoplasia adrenal congênita, HH associado com síndromes de múltiplas sardas e nevos de céls basais, displasia septo-óptica, def. de fatores de transcrição, anorexia nervosa, dçs crônicas
Ausência ou parada do desenvolvimento puberal após 13 anos
Dosar LH, FSH
elevados
cariótipo
45,X ou mosaicos
Avaliar padrão de crescimento
Normais ou baixos
Falência do crescimento de início tardio
Deficiente para idade cronológica mas apropriado para IO
Normal 46,XX
+ Diabetes insipidus
IO atrasada HIC ou distúrbios visuais
Lesão expansiva
Sd Turner
Insuficiência ovariana primária Auto-imune ou outra etiologia
Normal, sem estirão
Atraso puberal constitucional
Avaliar olfato
RMN Ausência de sulco e/ou bulbo olfatório
Anosmia ou hiposmia
Tumor SNC Sd Kallmann
normais
Outras causas de hipogonadismo hipogonadotrófico*
* HH isolado, HH associado à obesidade, def. isolada de FSH ou LH, HH associado a hipoplasia adrenal congênita, HH associado com síndromes de múltiplas sardas e nevos de céls basais, displasia septo-óptica, def. de fatores de transcrição, anorexia nervosa, dçs crônicas
Puberdade atrasada - tratamento Meninos:
n engl j med 366;5 2012
Puberdade atrasada - tratamento Meninas:
n engl j med 366;5 2012
