Universidade Federal Fluminense
Farmacologia dos Glicocorticóides Profa. Elisabeth Maróstica
INTRODUÇÃO Glândula Supra-Renal (Adrenal)
¾ Esteróides:
• Glicocorticóide • Mineralocorticóide
• Esteróides sexuais
Córtex supra-renal ¾ Esteróides Adrenocorticais → efeitos distintos • Mineralocorticóide – equilíbrio hidroeletrolítico – hormônio endógeno: aldosterona
• Glicocorticóide – metabolismo dos carboidratos, proteínas e lipídeos – atividade antiinflamatória e imunossupressora – Hidrocortisona (cortisol) e corticosterona • Esteróides Sexuais
Glândula Supra-Renal (Adrenal)
Córtex adrenal
Mineralocorticóide
Glicocorticóide
Esteróides sexuais
Biossíntese dos Esteróides Adrenocorticais Colesterol
Testosterona
Estradiol
Aldosterona
Corticosterona
Hidrocortisona (cortisol)
stress, frio, calor, lesão
+
−
opióides
Regulação da Secreção
↑ [K+]
Concentração (μg/dL)
30
60
25
40
ACTH
20
20 15
Cortisol
10 5
08:00
14:00
20:00
Tempo (horas)
02:00
08:00
Conc. (pg/mL)
Secreção de ACTH e Cortisol
Mecanismo de Ação
9 Receptores intracelulares: GRα (A,B) e GRβ (A,B) 9 Repressão ou indução de genes 9 Efeitos não-genômicos (β)
Receptores de Glicocorticóides
Mecanismo de Ação dos Glicocorticóides ↑ Lipocortina (Anexina)
↓
PLA2 e COX2
Ação dos Glicocorticóides
ina-1) (Anex
Ação dos Glicocorticóides Inibe a resposta inflamatória inata e imunológica (Celular e Humoral)
AINEs
Glicocorticóide
Ações Fisiofarmacológicas ¾ Metabolismo dos carboidratos: HIPERGLICEMIANTES - aumento da gliconeogênese - liberação de glicose do fígado p/ a circulação - inibem a captação de glicose pelos músculos
¾ Metabolismo protéico: BALANÇO NEGATIVO
- ↑ a síntese de enzimas específicas: AST, ALT, G-6-Pase. - ↑ catabolismo protéico nos músculos, epiderme e tecido conjuntivo.
¾ Metabolismo dos lipídeos:
REDISTRIBUIÇÃO DE GORDURAS
- no tecido adiposo, aumenta a lipólise: liberação de ácidos graxos e glicerol - alguns tecidos, tem ação lipogênica
Ações Metabólicas dos Glicocorticóides
Ações Fisiofarmacológicas ¾ Sobre o hipotálamo e a hipófise anterior: • retroalimentação negativa, resultando em diminuição da liberação dos glicocorticóides endógenos.
¾ Sobre os eventos vasculares: • vasodilatação reduzida • diminuição da exsudação de líquidos.
¾ Ação antiinflamatória e imunossupressora : • È da produção e ação das citocinas, incluindo muitas interleucinas, TNFγ , GM-CSF; • È da produção de eicosanóides. • È da produção de IgG • È dos componentes do complemento do sangue.
¾ Ação sobre os eventos celulares: • nas áreas de inflamação aguda: È do influxo e da atividade dos leucócitos • nas áreas de inflamação crônica: È da atividade nas células mononucleares, È proliferação de vasos sangüíneos, È fibrose • Nas áreas linfóides: È expansão das cels T e B e ação È das cels T secretoras de citocinas
Ações Fisiofarmacológicas ¾ Sistema ósseo: - ↑ a excreção urinária de cálcio, ↑ reabsoção óssea ¾ Ação hematológica: - lise de linfócitos circulantes ¾ Ação antiinflamatória: - inibem o fluxo de leucócitos PMN ¾ Ação antialérgica: - impedem a liberação de histamina ¾ Ação secretória: - aumentam a secreção de HCl e pepsinogênio
ESTRUTURA DOS PRINCIPAIS CORTICOSTER ÓIDES CORTICOSTERÓIDES CH2 OH
CH2 OH
CH2 OH
CH2 OH
C
C
C
C
O OH
HO
O OH
O
O OH
HO
O OH
HO
CH3
F
Ο
O
O
O CH3
Cortisol
Cortisona
Betametasona Dexametasona
Metilprednisolona
(Hidrocortisona)
CH3 CH3
CH2 OH
CH2 OH
CH2 OH
CH2 OH
C
C
C
C
HO
O OH
O
O OH
O OH
HO
OH
HO OH
F
F O
O
Prednisolona
O
O
Prednisona
Triamcinolona
O
Fludrocortisona
Propriedades Farmacológicas Efeito antiinflamatório
Efeito mineralocorticóide
Ação Curta - Hidrocortisona - Cortisona
1
1
0,8
0,8
Ação Intermediária - Prednisona
4
0,3
- Prednisolona
5
0,8
- Metilprednisolona
5
0,5
- Triancinolona
5
0
Ação Prolongada - Betametasona
30
0
- Dexametasona
30
0
- Parametasona
10
0
- Fludrocortisona
10
125 *
0
20 *
- Desoxicorticosterona
Principais Indicações Terapêuticas Terapia de reposição: 9 insuficiência suprarenal (p. ex. doença de Addison) Terapia antiinflamatória e imunossupressora: 9 Na asma (por inalação, ou, nos casos graves, por via sistêmica) 9 topicamente, em inflamação da pele, dos olhos, ouvidos e nariz 9 hipersensibilidade (reações alérgicas graves a drogas ou insetos) 9 doenças auto-imunes ( lupus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, anemia hemolítica, púrpura trombocitopênica idiopática); 9 após transplante de órgãos Terapia de doenças neoplásicas: 9 em combinação com agentes citotóxicos no tratamento de malignidade especifícas (p.ex., Doença de Hodgkin, leucemia linfocítica aguda) 9 edema cerebral em pacientes com tumores primários e metastásicos (dexametasona) Outras: 9 choques 9 hipercalcemia
Efeitos Colaterais ¾ São doses dependentes: • • • • • • • •
Osteoporose Imunossupressão Hiperglicemia Hipertensão ↓ Crescimento Osteonecrose ISRA Síndrome de Cushing
Efeitos Colaterais
Síndrome de Cushing
Síndrome de Cushing
Causas possíveis da Síndrome de Cushing
SECREÇÃO DE CORTISOL
Concentração (μg/dL)
30 cushing 25 20 15 normal
10 5
Insuf. adrenal 08:00
14:00
20:00
Tempo (horas)
02:00
08:00
Corticoterapia Sistêmica Suspensão abrupta de terapia com GC pode resultar em Insuficiência Supra-Renal Aguda:
• Hipotensão e choque
• • • •
Desidratação Náusea e vômito Fraqueza e apatia Confusão mental
• Hipertermia • Taquicardia • Anorexia • Hipoglicemia • Desorientação
9 Doses ≥ 40 mg/dia por mais de 1 semana → supressão do eixo HHA; 9 Doses < 20 mg/dia → supressão somente após 30 dias de uso
Reposição: Hidrocortisona
Considerações a serem feitas antes de iniciar a Corticoterapia • Qual a gravidade da doença de base? • Para quanto tempo está previsto o tratamento? • Qual a preparação do GC a ser empregada? • Qual a dose terapêutica mínima efetiva? • Existe predisposição para efeitos colaterais ? • Há como associar outras drogas, visando reduzir a dose do GC e efeitos indesejáveis? • O esquema pode ser usado em dias alternados?
ADMINISTRAÇAO DE GLICOCORTICÓIDE
MINERALOCORTICÓIDE: IDE Aldosterona
•
¾ Equilíbrio Hidroeletrolítico: • Alça de Henle: reabsorção de Na+ Túbulo distal: reabsorção de Na+, HCO3- e água em troca de K+ e H+ • Tubos coletores: troca de Na+ por amônio
