Seminário PGQO, IQ, UFF, Niterói, 02 de maio de 2007.
O Processo Racional da Descoberta de Novos Fármacos
Eliezer J. Barreiro
[email protected]
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
Universidade Federal do Rio de Janeiro Rio de Janeiro, R.J., Brasil eliezer@2007
Top-5 fármacos no mercado mundial (2006) O
US$ 600 bilhões
OH
H3C
O H3C CH3
N H
H3CO
O
O
N
OCH3
CH3
C17H19N3O3S
esomeprazola C25H38O5
1
em US$ bilhões 5,5
2,0 OH
HO
H N 5
HO
O
5,9
6,2
F O
S O
HO H
O
3
F
N H
clopidogrel salmeterol fluticazona CH3
O
Total: 37,3
13,3
6,4
C25H37NO4 O
OCH3
N HO
N Cl
S
C16H16ClNO2S C26H33F3O5S
F
N
H3C
H3C
O
S
CH3
simvastatina
H
O
F
CO2H
HO
C33H35FN2O5
atorvastatina
Fonte: J. Grimley (IMS), C&EN 2006, Dec. 04, 84, 49 http://pubs.acs.org/cen/coverstory/84/8449.html
eliezer © 2007
Características estruturais comuns aos cinco medicamentos mais vendidos no mundo em 2006: ¾ Possuem apenas 7 elementos químicos: C,H,O,N,S,F,Cl; ¾ Todos possuem heteroátomos, 80% são heterocíclicos; ¾ Todos são multicíclicos (< cinco anéis); ¾ 90% têm unidades aromáticas; ¾ 03 podem ser considerados me-too; ¾ 01 representa uma inovação incremental; ¾ pertencem a apenas 03 classes terapêuticas distintas; ¾ são responsáveis por US$ 37,3 bilhões em vendas; ¾ possuem pequena diversidade química: ¾ possuem 142 átomos de C; US$ 262 milhões/carbono ¾ pequenas moléculas, grandes negócios; eliezer@2007
O N CH3 N H3C
S O
N H
N H
O CH3
H N
CH3
N
S
ranetidina
N N N H
C N H
CH3
cimetidina
Chifre d’affaires (2003): US$ 29,0 bilhões ( crescimento vegetativo 10%/ano) Investimentos R&D: US$ 4,4 bilhões Pipeline: 53 projetos em fase pré-clínica 148 projetos em desenvolvimento: 83 NCE’s, 20 vacinas, 45 produtos ¾ pequenas moléculas, grandes negócios; eliezer © 2007
Caçadores de moléculas...
C, H, N, O, S, Cl, F PM ~ < 500 eliezer@2007
Losing Their Religion L. M. Jarvis
C&EN October 30, 2006 Volume 84 (44), 14-20 Biotechs take a more "agnostic approach" to drug discovery by expanding into small molecules
eliezer@2007
e-mail of Eliezer J. Barreiro _______________________
Caçadores de moléculas...
De: Kyle Kuhn - Paramount BioCapital Investments, LLC Para:
[email protected] Cc: Data: 26/08/2006 11:01 Assunto: Phthalimide derivative LASSBio-552 Dr. Barreiro, My name is Kyle Kuhn, I represent a biopharmaceutical investment firm called Paramount BioCapital Investments, LLC. My job here at Paramount is to identify promising therapeutic technologies, and explore potential investment and/or licensing opportunities. I recently saw a summary of some information you presented at the recent International Symposium on Nitric Oxide, Cytokines and Inflammation, in Malbourne, and I would like to learn more about compound LASSBio-552. I would like to know the development status of this compound, as well as any plans for its continued development. I would also like to know the IP status for this technology. technology Any additional information you can provide would be very helpful. It may be more convenient to speak over the phone. If you would like to provide a number, and suggest a convenient time, I would be happy to give you a call. Alternatively, my contact information is provided below, please feel free to contact me at your convenience. I look forward to hearing from you. Best regards, Kyle Kuhn Biotechnology Venture Capital Analyst Paramount BioCapital Investments, LLC 787 Seventh Avenue - New York, NY 10019 -Tel: 212.554.4315 -Fax: 212.554.4490
eliezer © 2007
Os caçadores…aonde estão? www.paramountbio.com
eliezer © 2007
Everyone is searching for drugs Editorial overview
Alan Cuthbert
Big-pharma &
Current Opinion in Pharmacology 2004, 4, 487
small molecules
eliezer © 2007
Cadeia de inovação em fármacos
eliezer@2007
• Visão esquemá esquemática do processo de descoberta racional de fá fármacos, indicando, nas setas horizontais pontilhadas, os diferentes está estágios consecutivos de competências multidisciplinares envolvidas, em distintos níveis hierá hierárquicos. A figura ilustra a interaç interação vertical necessá necessária, em determinado está estágio evolutivo do processo, entre as diversas competências bioló biológicas, quí químicas e farmacêuticas, incluindo a decisão estraté estratégica do momento apropriado à promoverpromover-se a proteç proteção patentá patentária das novas entidades quí químicas descobertas.
Subcommittees (VII CHEMISTRY AND HUMAN HEALTH) Subcommittee on Medicinal Chemistry and Drug Development A Química Medicinal
é a disciplina
que estuda os aspectos relacionados ao planejamento, desenho de moléculas de interesse terapêutico, i.e. fármacos. Trata da descoberta e da otimização das propriedades biológicas dos novos compostosprotótipos, estudando os fatores estruturais relativos ao seu modo de ação, absorção, distribuição, metabolismo, eliminação e toxicidade, incluindo a relação entre a estrutura química e a atividade (SAR, QSAR, SAfiR, STR), sendo uma disciplina de importância vital à indústria
Chairman: Prof. P. W. Erhardt Secretary: Prof. C. R. Ganellin Meeting of the SC in Rio de Janeiro, Feb.13, 2005: standing, from the left: Jörg Senn-Bilfinger, John Proudfoot, Janos Fischer, Mukund Chorghade, Eliezer J. Barreiro, Antonio Monge and Eli Breuer; sitting: Paul W. Erhardt and Robin Ganellin
C. G. Wermuth et al., Pure Appl. Appl. Chem. Chem. 1998, 70, 1129 & Ann. Ann. Rep. Rep. Med. Med. Chem. Chem.1998, 33, 385 C. R. Ganellin et al., al., Eur. Eur. J. Med. Med. Chem. Chem. 2000, 35, 163 Monge et al., al., Eur. Eur. J. Med. Med. Chem. Chem. 2000, 35, 35, 1121 eliezer © 2007
eliezer@2007
Safrol, ácido hidnocárpico, monocrotalina, espectalina.
Bióforos naturais
In vivo
seminários
eliezer © 2007
O paradigma do composto-protótipo
eliezer © 2007
Composto-protótipo ... é o primeiro derivado puro, identificado em uma série congênere de novas substâncias, bioensaiado em modelos animais padronizados, relacionados à patologia a ser tratada. eliezer © 2007
* Bioisosterism: A Useful Strategy for Molecular Modification and Drug Design Current Medicinal Chemistry 2005, 12, 23-49. http://www.bentham.org/cmc/samples/cmc12-1.htm
eliezer © 2007
Estrutura privilegiada N-acilidrazona
piridazinona
C13H10N2O3S PM 274
Lima, P. C. et al. al. (2000) Eur. Eur. J. Med. Med. Chem. Chem. 35, 35, 187.
Novo protótipo cardioativo LASSBio-294
EJ Barreiro, Quí Quím. Nova 2002, 2002, 25, 1172. www.scielo.br
Bióforo natural
C. A. M. Fraga, E. J. Barreiro, Current Medicinal Chemistry 2006,13, 167-198; Quím. Nova 2002, 25, 129.
eliezer © 2007
O O O
S N
N H
H C13H10N2O3S
USPTO 7.091.238 (15/08/2006)
Thienylhydrazone with digitalis-like properties (positive inotropic effects) Eliezer© 2005
eliezer © 2007
Thienylhydrazon with digitalis-like properties (positive inotropic effects) # 7.091.238 August 15, 2006 Publication Number: 07091238
http://www.linkgrinder.com/Patents/Thienylhydrazon_7091238.html
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Estudos de Toxicidade Aguda e Subaguda toxicidade sistêmica aguda e sub-aguda foi investigada
9A em ratos, por duas vias de administração, p.o. e i.p., nas doses de 1000 μM/kg e 73 μM/kg, respectivamente (i.p., administrando-se 2 vezes ao dia, durante 15 dias seguidos: ~ 100 vezes superior à ED50 in vivo). Não tem efeito letal, não provoca letargia, não reduz a motilidade, nem altera o pêso dos animais. Não provoca alterações na contagem de células sanguíneas, hematócrito, nem altera a taxa de glicose, uréia, TGO, TGP, creatinina. Não altera histopatologicamente orgãos vitais, tais como fígado, pulmão, SNC.
Não se observaram efeitos neurotóxicos em culturas de neurônios hipocampais de ratos, tratadas com LASSBio-294 (500 μM). Efeito neuroprotetor foi observado em < doses.
eliezer © 2007
eliezer © 2007
Novos Protótipos N-acilidrazônicos cardioativos: Otimização de LASSBio-294 O
Protótipo Inotrópico e Vasodilatador
S N
O
N H
O
Gonzalez-Serratos, H. et al. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 558-566; Silva, C.L.M. et al. (2002) Brit. J. Pharm., 135, 293; Sudo, R.T. et al. (2001) Brit. J. Pharm., 134, 603; Albuquerque, E.X.; Barreiro, E.J.; Sudo, R.T. et al. USPTO (2006) 7,091,238.
H
LASSBio-294
SAFROL O
O
S N
O
O
N
O N
N CH3
Protótipo Vasodilatador Traquéia
S
H
O
H
R4 = CH3, Cl, Br, NO2, CN, CH2N(Me)2
CH3
X=S X = CH
LASSBio-1029
LASSBio-785
Protótipo Vasodilatador e Anestésico
S
O
O
"Pipeline"
O
R4 X
Y
X=S X = CH
N
RO
N
N N
H
H
O
Silva, A.G. et al. (2005) Bioorg. Med. Chem., 13, 3431; Silva, A.G.; Kummerle, A. E.; Zapata-Sudo, G.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E.J.; Sudo, R.T. (2004) PI 0403363-9 / PCT (20/08/2005)
R2
LASSBio-897
R3
R1O
Potente Protótipo Vasodilatador (Seletivo Vaso)
PCT (BR2005/000168), 19/02/2007. 19/02/2007.
R = H; R1 = Me R = Me; R1 = H R = Me; R1 = Me R = R2 = OCH2O
R3 = H R3 = Me R2 = H R2 = Me R2 = Bn
eliezer © 2007
Efeitos conformacionais:
eliezer@2007
Novos Compostos-Protótipos Descobertos no LASSBio Biochem. Eng. J., 21, 103 (2004) Bioorg. Med. Chem. Lett, 15, 1169 (2005) Applied Biochem. Biotechnol., 121, 117 (2005)
INPI # 38201866 de 29/04/1999
Eur. J. Pharmacol., 511, 219 (2005) INPI # 0401660-2 de 09/04/2004
INPI # 0303465-8 de 05/09/2003
eliezer@2007
Braz. J. Biol. Med. Res., 36, 625 (2003) Bioorg. Med. Chem., 11, 4807 (2003) J. Pharm. Biomed. Anal., 33, 1127 (2003) Quim. Nova, 27, 949 (2004) J. Mass Spectrometry , 40, 815-820, (2005)
USPTO Patent # 7.091.238 August 15, 2006
J. Pharmacol. Exper. Therap., 299, 558 (2001) Br. J. Pharmacol., 134, 603 (2001) Br. J. Pharmacol., 135, 293 (2002) Quim. Nova, 25, 1172 (2002) Eur. J. Pharmacol., 470, 79 (2003) INPI # 0403363-9 de 20/08/2004
O Processo de Descoberta de Fármacos Toxicidade crônica Citotoxicidade Biodisponibilidade
INPI # 38201866 de 29/04/1999
ED50 = 75,0 μM/kg LD50/ED50 > 45 vezes
Parceria universidade-empresa-governo eliezer © 2007
PI 9902960-0 (1999)
20 kg
30.000 comprimidos
Primeiro protótipo em fase de ensaios clínicos 1 eliezer@2007
Protótipos em estudo 1 FMRPFMRP-USP
Antinociceptivo www.farmacia.ufrj.br/imwww.farmacia.ufrj.br/im-inofar
(analgésico para dor neuropática) : novo mecanismo de ação IM-INOFAR: Prof. Sérgio H. Ferreira, Prof. Fernando Queiroz Cunha
Protótipos em estudo 2
Neuroativo, anti-Alzheimer AChEi www.farmacia.ufrj.br/imwww.farmacia.ufrj.br/im-inofar
LASSBio-785: PN-domesticado & otimizado IM-INOFAR: Profa Vanderlan Bolzani
“..the problem will not be our ability to do things. The terrible problem is, what will we choose to do next?” Sir James Black, 1990. eliezer © 2007
Therapeutic regimens that comprise more than one active ingredient are commonly used in clinical medicine. Despite this, most drug discovery efforts search for drugs that are composed of a single chemical entity. C.T. Keith, A.A. Borisy, B.R. Stockwell, Multicomponent therapeutics for networked systems Nature Rev. Drug Discov. Discov 2005, 4, 1 P. Ehrlich, Chemotherapeutics: scientific principles, methods and results. Lancet 1913, 2, 445 eliezer © 2007
Mediadores Fisiológicos da Inflamação
eliezer © 2007
eliezer © 2007
Inovação Terapêutica eliezer@2007
Fármacos simbióticos: desenho molecular Hibridação molecular
eliezer@2007
FG Oliveira, CMR Sant’Anna, ER Caffarena, LE Darddenne, EJ Barreiro, “Molecular docking study and development of an empirical binding free energy model for phosphodiesterase 4 inhibitors”, Bioorg. Med. Chem., 14, 6001-6011 (2006) [[Science Science DirectDirect- TopTop-25 Hottest Articles ] CM Ávila, NC Romeiro, GM Sperandio da Silva, CMR Sant’Anna, EJ Barreiro, CAM Fraga, “Development of new CoMFA and CoMSIA 3D-QSAR models for anti-inflammatory phthalimide containing TNFα modulators”, Bioorg. Med. Chem., 14, 6874-6885 (2006).
New NSAI Drug Candidate (DMARD symbiotic) Novo protótipo com propriedades anti-TNF-α & inibidor de PDE-4
N
O N H
O
O O S O N
N
O
O
O
LASSBio-468 N
O N
O
talidomida IC50 = 200μM O S O N
O H3CO
O S
N H
O S O N
N
H3CO
arilsulfonamida IC50 = 4,3μM JG Montana, 1998 eliezer © 2007
C18H16N2O5S 372.39
C19H19N3O4S 385.43
C18H16N2O4S2 388.45
C24H21N3O4S 447.50 C18H17N3O4S 371.41
eliezer © 2007
O N
O S O N
O C H N OS 18 16 2 4 2 S
TNF-α ED50 2,5 mg/Kg Dr Claire Lugnier (CAPES(CAPES-COFECUB; LASSBioLASSBio-Strasbourg) Strasbourg) Université Université Louis Pasteur de Strasbourg, Strasbourg, FR. Laboratoire de Pharmacologie et de Physicochimie des Interactions Cellulaires et Molé Moléculaires. culaires.
PDE-4 inibidor Atividade PDE-4 de foi medida em aorta bovina:
IC50 = 62,6μM (cf. PDE-1, 2, 3, > 420 μM; 5)
a) L. M. Lima et al., al., “Synthesis and AntiAnti-inflammatory Activity of Phthalimide Derivatives, Designed as New Thalidomide Analogues” Analogues”, Bioorg. Bioorg. Med. Chem. Chem. 2002, 10, 3067; b) M. S. AlexandreAlexandre-Moreira et al., “LASSBioLASSBio-468: a New achiral Thalidomide Analogue which Modulates TNFTNF-α and NO Production and Inhibit Endotoxic Shock and Arthritis in Animal Model” Model”, International Immunopharmacology 2005, 5, 485. eliezer © 2007
eliezer © 2007
eliezer © 2007
Algo só é impossível até que alguém duvide e resolva provar o contrário."
Albert Einstein eliezer@2007
Moléculas que falam português...
XIV 11 a 15 de fevereiro de 2008. Inscrições a partir de setembro www.farmacia.ufrj.br/lassbio eliezer © 2007
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio
eliezer@2006
