PENDAHULUAN KULIAH FARMAKOTERAPI SISTEM ORGAN I Efta Triastuti, M.Farm.Klin., Apt. Progran Studi Farmasi Fakultas Kedokteran-Universitas Brawijaya 2012
FARMAKOTERAPI SISTEM ORGAN I • Farmakoterapi adalah ilmu yang mempelajari penatalaksanaan (terapi) penyakit dan materi konseling untuk pasien pada berbagai serta pemantauan terhadap hal-hal yang dapat mempengaruhi keberhasilan terapi • Sifat: Wajib • SKS: 2 (1) 2 SKS kuliah & 1 SKS tutorial • Cakupan: 1. 2. 3. 4.
Sistem Kardiovaskular Sistem Urologi Sistem Respirasi Sistem optalmologi & THT
SISTEM KARDIOVASKULAR 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Hiperlipidemia Hipertensi Shock Stroke Gagal jantung Penyakit jantung iskemik (Infark miokard & angina)
SISTEM UROLOGI 1. BPH &Inkontinensia urin 2. Disfungsi erektil
SISTEM OPTALMOLOGI & THT 1. Glaucoma (optalmologi) 2. Otitis media (THT)
SISTEM RESPIRASI 1. 2. 3. 4.
Rhinitis alergi & batuk Asma akut Asma kronis PPOK (Penyakit Pernafasan Obstruktif Kronis)
TUJUAN PERKULIAHAN Mampu menguasai penatalaksanaan (terapi) penyakit dan materi konseling untuk pasien pada berbagai penyakit sistem kardiovaskular, urologi, dan respiratori serta pemantauan terhadap hal-hal yang dapat mempengaruhi keberhasilan terapi memastikan pasien mendapatkan terapi obat yang rasional: •Tepat obat •Tepat pasien •Tepat indikasi •Tepat dosis •Monitoring ESO
TUGAS MANDIRI • Tugas mandiri diberikan dengan berbagai metode tergantung pada pengampu materi
PROSES PERKULIAHAN • Perkuliahan bersifat ‘student active learning’ • Perkuliahan lebih bersifat diskusi dua arah dan dosen memberikan kebebasan untuk bertanya atau mengemukakan pendapat yang ilmiah • Ujian sumatif dilaksanakan 2 kali di pertengahan dan akhir semester, selain itu akan dilaksanakan ujian formatif berupa kuis atau tes lain
SISTEM PENILAIAN KULIAH (2 SKS) • • • •
20% Tugas mandiri 10% Partisipasi & keaktifan 35% UTS 35% UAS
PROSES TUTORIAL • Mahasiswa dibagi menjadi 8 kelompok yang masing-masing didampingi oleh 1 asisten • Dosen pembimbing tutorial mendampingi asisten dari dua kelompok • Mahasiswa akan diberi kasus sesuai dengan materi kuliah sebelumnya • Tiap anggota kelompok wajib aktif dalam diskusi kasus • Mahasiswa mengemukakan pendapatnya dengan sopan dan penuh kesungguhan sesuai dengan pengetahuannya yang didukung oleh sumber yang ilmiah
DRP • • • • • • • •
ADA INDIKASI-TIDAK ADA TERAPI TIDAK ADA INDIKASI-ADA TERAPI PEMILIHAN OBAT TIDAK SESUAI REGIMEN PEMBERIAN TIDAK SESUAI UNDER DOSE OVER DOSE INTERAKSI ESO
SISTEM PENILAIAN TUTORIAL (1 SKS) • 30% Partisipasi, kemampuan komunikasi & keaktifan • 35% UTS OSCE • 35% UAS OSCE
PERATURAN PERKULIAHAN & TUTORIAL • • •
•
• • • •
Berpakaian sopan dan mengenakan sepatu Tidak diperbolehkan mengenakan celana jeans/denim Maksimum ketidak hadiran untuk kuliah dan tutorial jika diakumulasi adalah 3kali pertemuan. Apabila mahasiswa tidak hadir lebih dari 3 kali perkuliahan dan tutorial maka mahasiswa dianggap mengundurkan diri dari keikutsertaannya dalam mata kuliah farmakoterapi dan wajib mengulang mata kuliah yang sama. Maksimum keterlambatan dalam kuliah dan responsi adalah 15 menit, lebih dari waktu tersebut maka mahasiswa tidak diperbolehkan mengikuti perkuliahan dan tutorial dan dianggap tidak hadir. Apabila mahasiswa tidak hadir, diwajibkan memberikan pernyataan izin tertulis. Mahasiswa wajib mempersiapkan diri untuk mengikuti perkuliahan yang akan diuji dengan tanya jawab yang harus dijawab oleh mahasiswa di setiap perkuliahan. Mahasiswa wajib membawa buku atau laptop atau sumber referensi lain yang diperlukan dalam mengerjakan tugas-tugasnya. Pada waktu tutorial mahasiswa wajib membawa buku atau laptop atau sumber referensi lain ke dalam kelas.
REFERENSI • Wells, B., Dipiro, J.T., Schwinghammer, T.L., Dipiro, C.V., 2009. Pharmacotherapy Handbook. 7th Ed. Mc Graw Hill Companies. Inc. New York • Schwinghammer, T.L. & Koehler, J.M. 2009. Pharmacotherapy Casebook: A Patient-Focused Approach. 7th Ed. Mc Graw Hill Companies. Inc. New York • Fletcher, A.J., Edwards, L.D., Fox, A.W., Stonier, P. 2002. Principles and Practice of Pharmaceutical Medicine. John Wiley & Sons, Ltd. UK
HIPERLIPIDEMIA Efta Triastuti, M.Farm.Klin., Apt. Progran Studi Farmasi Fakultas Kedokteran-Universitas Brawijaya 2012
DEFINISI Dislipidemia
• pe↑ kadar kolesterol total, LDL atau TG, dan pe↓ HDL atau kombinasi dari abnormalitas Hiperlipidemia primer
• monogenik (disebabkan oleh efek genetik tunggal) & poligenik (disebabkan oleh efek genetik & faktor lain) Hiperlipidemia sekunder
• Disebabkan oleh penyakit lain (diabetes, bulimia, gagal ginjal kronis hiperTG; hipotiroid, sindroma nefrotik, obstruksi sal empedu, anorexia hiperkolesterolemia)
DEFINISI OPERASIONAL Total kolesterol = LDL + HDL + TG
Bila TG > 400 mg/dL rumus menjadi tidak akurat shg LDL harus diukur scr langsung
KOLESTEROL Terdapat di darah dalam bentuk kompleks dengan protein (lipoprotein)
Tidak larut air
Kolesterol
Menjaga integritas dinding sel
Biosintesis asam empedu
Biosntesis hormon steroid
LIPID
LIPOPROTEIN STRUKTUR LIPOPROTEIN:
kompleks agregasi lipid & protein Ukuran, tipe apolipoprotein & BJ bervariasi
KARAKTERISTIK LIPOPROTEIN LIPOPROTEIN
DENSITY (g/dL)
DIAMETER (nm)
LIPID (%) TG
CHOL
PL
Kilomikron
0,95
75-1200
80-95
2-7
3-9
VLDL
0,95-1,006
30-80
55-80
5-15
10-20
IDL
1,006-1,019
25-35
20-50
20-40
15-25
LDL
1,019-1,063
18-25
40-50
40-50
20-25
HDL
1,063-1,210
5-12
15-25
15-25
20-30
KETERANGAN: PL: Phospholipid Chol: Cholesterol TG: Trigliserida VLDL: Very Low Density Lipoproteins IDL: Intermediate Density Lipoproteins LDL: Low Density Lipoproteins HDL: High Density Lipoproteins
FUNGSI LIPOPROTEIN IDL HDL VLDL LDL
Kilomikron
mentransport TG dari lumen usus ke plasma melalui sistem limfe
transport utama kolesterol
membawa kolesterol & TG hasil sintesis endogen
mediasi transport balik kolesterol dari jaringan perifer ke hepar
APOLIPOPROTEIN Pembentukan & sekresi lipoprotein (apolipoprotein B-48 & B-100)
Struktur utama komponen lipoprotein
Protein di permukaan lipoprotein
Ligand (apolipoprotein B-100 & E) berikatan dengan reseptor di permukaan sel (reseptor LDL)
Co-faktor (apolipoprotein C-II) aktivasi enzim LPL (untuk dlm pembentukan TG dari VLDL & kilomikron) Struktur protein utama di permukaan HDL (Apolipoprotein A-I ) mengikat ATP untuk transportasi kolesterol dari jaringan ekstra-hepatik menjadi HDL
PERANAN LIPOPROTEIN DI VASKULAR KADAR NORMAL
FINE
LIPOPROTEIN KADAR ABNORMAL
WARNING
ATHEROSCLEROSIS RISK
CARDIOVASCULAR DISEASE RISK
PATOFISIOLOGI PENYAKIT KARDIOVASKULAR FAKTOR ATHEROGENIK: • LDL kolesterol • riwayat keluarga dengan CHD • merokok • hipertensi • HDL < 35 mhg/dL • hiperhomosisteinemia (16μM) • kadar lipoprotein a > 30 mg/dL • DM • adanya penyakit cerebrovaskular dan penyakit vaskular perifer • obesitas •Radikal bebas
Penyakit kardiovaskular
TAHAP INISIASI ATHEROSCLEROSIS (AKTIVASI)
• disfungsi endotel • inflamasi endotel • pembentukan sel busa (foam cells) yang mengandung inti lipid
TAHAP LESI BERAT
•lokasi tempat lepasnya plak memicu berkumpulnya trombus, platelet, & fibrin (semakin menutup vaskuler) •lesi semakin berat memicu pembuntuan vaskuler yg lebih berat
TAHAP LESI AWAL (MIGRASI & PROLIFERASI)
• endotel berubah bentuk akibat migrasi monosit dan limfosit yg mengerumuni sel busa •proliferasi sel busa
TAHAP PEMBENTUKAN PLAK YANG RENTAN
•pembentukan plak yang terdiri atas inti lemak ditempeli oleh monosit, limfosit, growth factor, dan fibroblast •plak yg terbentuk sangat mudah rusak dan lepas
TARGET KADAR PARAMETER LIPID Parameter lipid
Kolesterol total HDL LDL TG
Kadar normal
< 200 mg/dL 40 – 60 mg/dL < 100 mg/dL < 150 mg/dL
SEKUALE DISLIPIDEMIA TG sedang (200-500 mg/dL) kadar HDL tidak rendah
Bukan faktor resiko CHD yang independen Namun hiperTG adalah faktor resiko independen untuk stroke iskemik
TG sangat tinggi (>1000 mg/dL)
Faktor resiko terjadinya pankreatitis shg hrs diterapi
Kadar HDL rendah
faktor resiko independen untuk CHD
KLASIFIKASI HIPERLIPOPROTEINEMIA GANGGUAN
TIPE
PE↑ LIPOPROTE IN
Hiperkolesterol emia familial atau poligenik
IIa
LDL
Hiperlipidemia kombinasi familial
IIb
LIPID UTAMA YG ME↑
RESIKO PENYAKIT
Defisiensi aktivitas reseptor LDL, abnormalitas Apo B100, diet tinggi lemak, kelebihan kalori, kurang aktivitas
CHD, Stroke
LDL & VLDL Chol & TG
Pe↑ produksi VLDL, pe↑ konversi VLDL menjadi LDL
CHD, Stroke
Dislipoproteine III mia familial
IDL & βVLDL
Chol & TG
Pe↓ klirens plasma VLDL & kilomikron remnant akibat abnormalitas Apo E
CHD, Stroke
Hipertrigliserid emia familial
VLDL
TG
Overproduksi VLDL, pe↓ aktivitas lipoprotein lipase
Pankreatitis, CHD jika HDL rendah
IV
Chol
MEKANISME
TARGET LDL Faktor resiko yang menyertai
Target LDL minimal yang harus dicapai
Dewasa normal
<190 mg/dL
Tidak ada CHD dan 2 faktor resiko CHD yang lain atau kurang
<160 mg/dL
Tanpa CHD dan ada 2 faktor resiko CHD atau lebih
<130 mg/dL
Dengan CHD
<100 mg/dL
Faktor resiko lain: • laki-laki • riwayat keluarga dengan CHD • merokok • hipertensi • HDL < 35 mhg/dL •hiperhomosisteinemia (16μM) menstimulasi pembentukan aterosklerosis melalui stimulasi proliferasi dinding sel arteri • kadar lipoprotein a > 30 mg/dL • DM • adanya penyakit cerebrovaskular dan penyakit vaskular perifer • obesitas
FAKTOR-FAKTOR YANG DAPAT MEMPENGARUHI KADAR LIPID
Obat
Alkohol
↑ TG & kolesterol
• • • •
Tiazid BB Kortikosteroid antiretroviural
TERAPI NONFARMAKOLOGI
Pengaturan diet
• • • • • • • •
Lemak total 25-35% dari total kalori Lemak jenuh < 7% Polyunsaturated ≤ 10% Monounsaturated ≤ 10% Karbohidrat 50-60% Protein 15% dari total kalori Lolesterol < 200 mg/hari Serat 20-3-g/hari
Penurunan BB
Peningkatan aktivitas fisik
LEMAK BAIK & BURUK??
TERAPI FARMAKOLOGI 1. STATIN
Macam
Simvastatin, lovastatin, pravastatin, atorvastatin
1st line treatment untuk hiperkolesterolemia
Inhibitor kompetitif dari enzim HMG coA reduktase (enzim dalam biosintesis kolesterol) me↓ sintesis kolesterol hepatik
STATIN Pe↑ aktivitas reseptor LDL & perubahan komposisi lipoprotein Me↓ LDL dalam sirkulasi
Me↓ kolesterol (hiperkolesterolemia familial atau poligenik/multifaktorial) tipe IIA, dapat dikombinasi dengan pe↓ TG (kecuali fibrat)
Atorvastatin efek paling poten dalam golongan statin, dapat me↓ TG
Sebaiknya tidak dikombinasi dengan golongan fibrat (untuk menurunkan TG) dapat me↑ toksisitas statin (rhabdomyolisis)
STATIN
ES: 1% myositis ditandai dengan nyeri & lemah otot, pe↑ serum kreatin kinase, rhabdomyolisis, serta ekskresi myoglobin dalam urin dan kerusakan ginjal
STATIN
Metabolisme statin melalui sitokrom P450 3A4
obat yang menginduksi sitokrom P450 3A4 (ex: barbiturat)
mempercepat metabolisme statin & me↓ kadar statin dlm plasma
obat yang menginhibisi sitokrom P450 3A4, ex: itraconazole, siklosporin, eritromisin
pe↑ kadar statin dlm plasma shg me↑ resiko toksisitas statin
CLINICAL TRIAL UNTUK STATIN Penelitian WOSCOPS Tx rutin pravastatin (40mg/hr) selama ± 4,9 tahun me↓ insiden infark miokard & mortalitas akibat kejadian cardiovaskular sebesar 31%
Penelitian AFCAPS/TexCAPS Tx rutin lovastatin (20-40mg/hr) selama ± 5,2 tahun dpt me↓ insiden infark miokard & kematian akibat kejadian cardiovaskular sebesar 37%
REGIMEN TERAPI STATIN
aturan pakai sekali sehari
Secara umum statin diberikan malam hari menjelang tidur krn sintesis kolesterol hepatik paling tinggi pd malam hari
Kecuali atorvastatin & pravastatin
Dapat diberikan sebelum atau sesudah makan
Dosis disesuaikan dengan respon individu
PERHATIAN
Pasien dg gangguan fungsi ginjal (CCl<60mL/mnt) inisiasi dg dosis rendah & monitoring efek scr individual
Monitoring ketat untuk pasien: alkoholism & dg riwayat penyakit hepar
Kontra indikasi untuk pasien: dg penyakit hepar aktif & serum aminotransferase tinggi yang menetap
2. RESIN PENUKAR ASAM EMPEDU
kolestiramin, kolestipol, kolesevelam
2nd line treatment untuk hiperkolesterolemia untuk pasien yg intoleran thd gol statin atau diketahui potensial mengalami toksisitas statin
tidak diabsorbsi dari saluran cerna
RESIN PENUKAR ASAM EMPEDU Me↓ reabsorbsi asam empedu konsentrasi asam empedu yang kembali pada hepar me↓ shg stimulasi 7-α-hidroksilase (enzim yang mengubah kolesterol menjadi asam empedu)
Efektif dlm me↓ LDL shg baik untuk hiperkoleserolemia tipe IIa
Dapat me↑ plasma VLDL tdk direkomendasikan untuk hiperlipidemia tipe IIb (Pe↑ LDL, TG dan VLDL)
RESIN PENUKAR ASAM EMPEDU
ES mengganggu absorbsi lemak & vitamin larut lemak (A,D,E,K), rasa tidak nyaman di perut, diare, hipoprotrombinemia, batu empedu (jarang) terutama pada kondisi obesitas
Interaksi obat mengganggu absorbsi obat lain & vitamin larut lemak (A,D,E,K) jika diberikan bersamaan obat lain diberikan 1 jam sebelum atau 4-6 jam setelah golongan resin
REGIMEN TERAPI RESIN PENUKAR ASAM EMPEDU Dapat diberikan 1-6 kali per hari (umumnya dua kali)
Dapat diberikan pada pasien dengan gangguan ginjal dan hepar karena tidak diabsorbsi
Diberikan secara oral bersamaan dg makanan (waktu makan)
PERHATIAN Kombinasi dengan antikoagulan Monitoring protrombin time (waktu koagulasi darah) Paling baik efeknya jika diminum pada saat makan Dapat me↑ VLDL sebaiknya dikombinasi dengan obat hiperlipidemia yang lain yg dpt me↓ VLDL (ex: niasin)
Pemberian obat lain (kecuali niasin) 1 jam sebelum atau 4-6 jam setelah obat golongan ini
3. ASAM NIKOTINAT (NIASIN) Efek benefit pada kadar lipoprotein plasma, harga terjangkau, dapat ditolerir dg baik
Mekanisme kerja: me↓ pembentukan & sekresi VLDL oleh hepar, menginhibisi mobilisasi asam lemak dari jaringan lemak
Me↓ VLDL shg LDL ↓ (krn VLDL merupakan bahan LDL)
Me↑ HDL (mekanisme tdk diketahui)
Dapat diberikan sebagai kombinasi obat gol statin dan resin penukar asam empedu pada kondisi LDL yg sgt ↑
ASAM NIKOTINAT (NIASIN)
Efektif dalam mengatasi hipertrigliseridemia tipe IV dan tipe IIb (jika dikombinasi dg statin)
KI: px dg gangguan hepar, tukak peptik (maag), DM, dan gout.
ASAM NIKOTINAT ES pada dosis tinggi dpt menyebabkan gangguan sal cerna dan hepar, me↓ toleransi glukosa, hiperglikemia, dan hiperuricemia
ES cutaneus flush dpt diatasi dg memulai pemberian pada dosis rendah (2 x 250 mg/hari) dapat di↑ hingga maksimal 3 g/hari; minum setelah makan saat lambung penuh; didahului dg minum aspirin; minum sediaan lepas lambat
REGIMEN TERAPI ASAM NIKOTINAT Diberikan scr oral sebaiknya malam hari menjelang tidur setelah makan snack rendah lemak
Bahaya nekrosis hepar jika pasien yang biasa mendapatkan sediaan lepas lambat diubah menjadi sediaan lepas segera
REGIMEN TERAPI ASAM NIKOTINAT Pemberian asam nikotinat bersama dengan alkohol atau air panas meningkatkan resiko ESO berupa pruritis (flushing)
Untuk me↓ resiko pruritis inisiasi dg dosis rendah, dosis ditingkatkan scr bertahap jika kadar target lipid blm tercapai, hindari pemberian pd saat perut kosong, dahului minum aspirin 325 mg atau ibuprofen 200 mg 30 menit sebelum niasin
Banyak suplemen makanan mengandung niasin NAMUN tidak diperbolehkan mengganti Tx dislipidemia menggunakan suplemen makanan tersebut
4. FIBRAT Macam: gemfibrozil, fenofibrat, clofibrat
Me↑ aktivitas LPL (lipoprotein lipase) yaitu enzim yg bertanggung jwb pada proses katabolisme VLDL serta me↓ transkripsi Apo CIII yang berfungsi untuk menginhibisi LPL shg dpt me↓VLDL
Induksi sintesis Apo A1 (apoprotein utama HDL) dan me↑ HDL baru dalam sirkulasi
Umumnya digunakan untuk hiperlipoproteinemia tipe III (disbetalipoproteinemia) dan tipe IV (hipertrigliseridemia)
FIBRAT Efektif juga untuk hipertrigliseridemia sekunder akibat DM tipe II
Obat pilihan untuk hipertrigliseridemia terutama dengan kadar HDL rendah & cenderung mengubah partikel LDL menjadi partikel yang lebih besar dan tidak bersifat aterogenik
ES: gangguan sal cerna, myositis, gangguan erektil (terutama oleh clofibrat), resiko batu empedu
FIBRAT Potensiasi efek antikoagulan kumarin (ex: warfarin) dosis antikoagulan harus diturunkan jika diberikan bersamaan & monitor kadar protrombin plasma hingga kadar obat stabil.
Clofibrat hanya digunakan sebagai 2nd line treatment jika obat lain dalam golongan ini tidak sesuai atau tidak dapat ditolerir krn berdasarkan penelitian dapat menyebabkan peningkatan tingkat mortalitas
REGIMEN TERAPI FIBRAT Diberikan scr oral dg aturan pakai sekali sehari
Sebaiknya diberikan bersama dg makanan untuk mengoptimalkan bioavailabilitasnya
Inisiasi dg dosis rendah dan disesuaikan dg respon individu
KI: px dg gangguan hepar, sirosis primer, fungsi liver abnormal scr menetap, gangguan ginjal berat, penyakit saluran empedu, adanya riwayat hipersensitivitas thd fibrat
PERHATIAN
Kombinasi dengan golongan HMG-coA Reductase me↑ resiko rhabdomyolisis & myopathy
Absorbsi sangat baik saat diminum pada saat makan
Hindari penggunaan pada Px dengan gangguan ginjal & hepar
5. PROBUKOL
Me↓ LDL 15-30%
Efek negatif: me↓ kadar HDL juga shg tidak lagi digunakan sebagai terapi pada kondisi hiperlipoproteinemia
RINGKASAN TERAPI HIPERLIPOPROTEINEMIA Obat
P↓ resik o CHD
Efek thd lipoprotein
Tipe hiperlipoprot einemia untuk pemberian tunggal
Tipe hiperlipoproteinemia untuk pemberian kombinasi
STATIN
Iya
↓ LDL
IIa
IIb dengan niasin
Myositis, gangguan hepar, rabdomyolisis
RESIN PENUKAR ASAM EMPEDU
Iya
↓ LDL
IIa
IIa berat dengan statin atau niasin
Gangguan cerna, asidosis hiperkloremia
ASAM Iya NIKOTINAT
↓ LDL, ↓VLDL, ↑ HDL
IIa, IIb, IV
IIb dan IV berat dengan fibrat
Cutaneus flush, gangguan sal cerna, gangguan hepar, hiperglikemia, hiperuricemia
FIBRAT
↓ IDL, ↓VLDL, ↑ HDL
III, IV
IIb dan IV berat dengan niasin
Myositis, gangguan sal cerna, batu empedu, gangguan erektil
Iya
ES utama
DURASI & INTENSITAS TERAPI DISLIPIDEMIA Px dislipidemia tanpa disertai faktor resiko penyakit kardiovaskular sedapat mungkin menggunakan terapi nonfarmakologi
Target terapi farmakologi dislipidemia menurunkan insiden morbiditas & mortalitas terkait dengan penyakit kardiovaskular, dengan atau tanpa gejala
Intensitas terapi farmakologi tergantung status resiko pasien (semakin intensif jika resiko semakin besar)
PENTING!
Terapi farmakologi bukanlah pengganti untuk terapi non farmakologi melainkan sebagai terapi tambahan!
MAN JADDA WA JADA
TUGAS INDIVIDU Cari masing-masing 1 resep (tidak boleh sama) di apotek yang berisi obat yang dapat menurunkan lipid lalu difotokopi, kemudian: 1. Bahas kesesuaian resep tersebut dengan teori. 2. Mintakan pernyataan bahwa anda meminjam resep dengan SOPAN dari petugas apotek dengan disertai tanda tangan yang bersangkutan.
