Progrès en Urologie (1997), 7, 132-136
Infections urogénitales liées aux Chlamydia et aux mycoplasmes Sophie FOURMAUX, Christiane BEBEAR Laboratoire de Bactériologie, Hôpital Pellegrin, Bordeaux
pénètre dans la cellule hôte par phagocytose, puis à l’intérieur de la vacuole de phagocytose, se transforme en corps réticulé, élément de plus grande taille (0,6 à 1 µm), capable de se multiplier. Les corps réticulés s’accumulent, certains se retransforment en corps élémentaires, et l’ensemble constitue une inclusion intracytoplasmique 36 h environ après l’infection de la cellule. L’inclusion grossit et entraîne l’éclatement de la cellule parasitée vers 72 h, ce qui libère des corps élémentaires capables d’infecter de nouvelles cellules.
RESUME Chlamydia trachomatis est responsable d’infections urogénitales, souvent paucisymptomatiques, révélées par leurs complications. Les mycoplasmes, pri nci palement Ureaplasma urealyticum et Mycoplasma hominis, sont présents à l’état commensal au niveau génital, ce qui rend leur pouvoir pathogène parfois difficile à apprécier. Ils sont cependant responsables de pathologies urogénitales, U. urealyticum est l’agent d’uréthrites masculines.
Au sein du genre Chlamydia, quatre espèces sont individualisées. Seule C. trachomatis intervient dans la pathologie infectieuse urogénitale. C psittaci, responsable d’infections animales atteint occasionnellement l’homme. C. pneumoniae, espèce strictement humaine, possède un tropisme bronchopulmonaire. C. pecorum, récemment décrite, n’est retrouvée que chez l’animal.
Le diagnostic biologique repose sur des techniques particulières, adaptées à ces microorganismes. Il a bénéficié, pour C. trachomatis, de l’apport récent des techniques de biologie moléculaire. La démarch e thérapeuti que est commun e. Tétracyclines macrolides et fluoro quirolone occupent une place de choix dans le traitement de ces infections urogénitales. Mots clés : C. trachomatis, mycoplasmes, infections urogéni tales Progrès en Urologie (1997), 7, 132-136.
Les infections urogénitales provoquées par Chlamydia trachomatis et les mycoplasmes présentent certains caractères communs, tant sur le plan clinique (localisation, aspect paucisymptomatique), que sur la démarche thérapeutique. Les méthodes utilisables pour le diagnostic biologique sont cependant différentes dans les deux cas, ceci en raison des propriétés particulières de ces bactéries. INFECTIONS A CHLAMYDIA Chlamydia trachomatis Les Chlamydia se distinguent des autres bactéries par leur développement intracellulaire obligatoire. Leur croissance dans le cytoplasme de la cellule hôte s’effectue selon un cycle complexe, qui fait intervenir des formes différentes de la bactérie, corps élémentaire et corps réticulé. Le corps élémentaire, particule sphérique de petite taille (0,3 µm de diamètre), constitue la forme infectante. Il
Les différentes espèces de Chlamydia possèdent un antigène de genre commun, de structure lipopolysaccharidique (LPS). Des antigènes protéiques portent la spécificité d’espèces et de sérovars (variants à l’intérieur de l’espèce). L’ espèce C. trachomatis comprend 18 sérovars, regroupés selon leur pouvoir pathogène spécifique. Les sérovars A, B, Ba, C sont responsables du trachome, les sérovars D à K sont sexuellement transmis et impliqués dans les infections urogénitales et oculaires (conjonctivites), L1 à L3 sont à l’origine de la lymphogranulomatose vénérienne. Manifestations urogénitales Chez l’homme, C. trachomatis est fréquemment responsable d’uréthrites (50 à 60% des uréthrites non gonococciques). Après une incubation d’une à trois semaines, l’uréthrite se traduit par des brûlures à la miction et un écoulement discret. Les cas asymptomatiques sont fréquents mais l’infection évolue et se propage par contacts sexuels. Chez l’homme de moins de 35 ans, C. trachomatis représente l’étiologie la plus fréquente des épididymites qui compliquent 0,5 à 3% des uréthrites y compris les formes cliniquement silencieuses. Les conséquences des infections à C. tracho matis sur la fertilité masculine sont hypothétiques, C. trachomatis possède un effet direct sur la mobilité des spermatozoïdes. Le rôle de C. trachomatis dans les Manuscrit reçu le 25 juillet 1995, accepté : septembre 1995. Adresse pour correspondance : Dr. S. Fourmaux, Laboratoire de Bactériologie, Hôpital Pellegrin, Place Amélie Raba Léon, 33076 Bordeaux Cedex.
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prostatites est controversé. Les sérovars D à K sont par ailleurs responsables de proctites. Chez la femme, la prévalence de C. trachomatis varie considérablement selon la population étudiée. C. tra chomatis peut être responsable d’un syndrome uréthral associant brûlures mictionnelles, pollakiurie, pyurie avec urines stériles. Les cervicites représentent la localisation la plus fréquente, C. trachomatis se développant dans les cellules de l’épithélium cervical. Elles peuvent se traduire par un écoulement mucopurulent, cependant la plupart des cas sont asymptomatiques mais sont capables d’entraîner des infections hautes en l’absence de traitement. C. trachomatis est responsable de salpingites aiguës ou subaiguës. La coelioscopie permet d’affirmer le diagnostic devant des lésions tubaires évocatrices (adhérences visqueuses, pseudokystes péritonéaux à contenu gélatineux) et de faire des prélèvements in situ. Une endométrite peut être associée. L’infection haute peut se compliquer d’une périhépatite (syndrome de Fitz-Hugh-Curtis). C. trachoma tis entraîne également des salpingites cliniquement silencieuses, révélées par une stérilité tubaire. En effet, l’infection haute s’accompagne de dégâts tubaires, causes de stérilité et de grossesse extra-utérine. Chez le nouveau-né dont la mère est infectée, C. trachomatis peut entraîner des conjonctivites et des pneumopathies. Des arthrites réactionnelles sont observées, plus souvent chez les hommes que chez les femmes. Le syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter associe arthrite réactionnelle, uréthrite et conjonctivite. Il est plus fréquemment retrouvé chez les patients porteurs de l’antigène d’histocompatibilité HLA B27.
C. trachomatis, bactérie intracellulaire, n’est pas mise en évidence par les techniques bactériologiques classiques et sa recherche se fait sur demande particulière. Le diagnostic biologique repose sur la mise en évidence de la bactérie (diagnostic direct). La sérologie est moins contributive et son interprétation est parfois délicate. Mise en évidence de C. trachomatis Le diagnostic direct nécessite des prélèvements de bonne qualité, riches en cellules. L’écouvillon et le milieu de transport doivent être adaptés à la technique utilisée. Chez l’homme, l’écouvillonage de l’urèthre sur 3 ou 4 cm est classiquement effectué, mais les tech-
La culture cellulaire est la méthode de référence pour le diagnostic de C. trachomatis, elle permet l’isolement de souches, et éventuellement leur typage. L’inoculation d’une lignée cellulaire (cellules McCoy) est suivie, après 48h d’incubation, de la mise en évidence des inclusions par immunofluorescence. D’autres techniques de diagnostic direct sont également di sponibles, immunofluorescence, méthodes immunoenzymatiques, t echniques d’amplification génique. L’immunofluorescence directe sur le prélèvement permet de détecter les corps élémentaires, cette méthode est rapide et permet d’apprécier la qualité du prélèvement mais demande un observateur expérimenté. Les méthodes immunoenzymatiques sont très utilisées et mettent en évidence l’antigène bactérien. Elles sont rapides et objectives mais manquent parfois de sensibilité. Les techniques d’amplification génique (Polymerase Chain Reaction, Ligase Chain Reaction) récemment apparues sont objectives, sensibles et spécifiques et permettent un diagnostic à partir des urines du premier jet. Leur prix de revient élevé en limite encore l’utilisation. Sérologies
La lymphogranulomatose vénérienne ou maladie de Nicolas Favre, due aux sérovars L1 à L3 de C. tracho matis est exceptionnelle en France. Surtout présente en Afrique, Asie et Amérique du Sud, elle se traduit par une ulcération génitale et une polyadénopathie inguinale pouvant évoluer vers la fistulisation. Diagnostic biologique
niques de biologie moléculaire (amplification génique) permettent le diagnostic à partir des urines du premier jet. Chez la femme, le prélèvement de choix est endocervical, un prélèvement uréthral associé est cependant utile. Lors d’infections hautes, des prélèvements sous coelioscopie sont réalisés, adhérences tubaires, liquide de Douglas.
Le diagnostic indirect repose sur la mise en évidence d’anticorps. Certaines techniques immunoenzymatiques utilisent l’antigène de genre, et détectent les anticorps anti-Chlamydia sans dist inction d’espèces. L’immunofluorescence est la méthode de référence, l’utilisation de corps élémentaires purifiés permet de mettre en évidence les anticorps spécifiques de C. tra chomatis. Cette méthode est adaptée à la recherche des IgM et IgA, dont l’une au moins est obligatoirement associée à la recherche des IgG selon les textes actuels. L’interprétation de la sérologie est souvent délicate. Des réactions croisées entre les espèces existent et, devant la prévalence élevée des anticorps anti-C. pneu moniae, il peut être utile de confronter un taux positif pour C. trachomatis à une sérologie de C. pneumoniae. Dans les infections superficielles (uréthrites, cervicites), les anticorps ne sont pas toujours présents et le diagnostic repose sur la mise en évidence directe de la bactérie. Une séroconversion ou une augmentation significative des anticorps (taux multiplié par 3 ou 4 en 3 semaines) signe l’infection mais est rarement observée. La fréquence importante des infections asymptomatiques limite l’intérêt du prélèvement précoce. Des taux en immunofluorescence de 1/64 pour la femme et
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de 1/32 pour l'homme sont évocateurs, mais il est souvent difficile de distinguer une infection évolutive d’une cicatrice sérologique. La sérologie ne permet pas de surveiller l’évolution sous traitement. Des IgM ≥ 1/8 en immunofluorescence signent une infection récente, mais le diagnostic est souvent tardif à cause du caractère insidieux de l’infection. Des IgA ≥ 1/16 en immunofluorescence seraient un marqueur d’une atteinte évolutive.
me, l’animal, les plantes et les insectes. Chez l’homme, les quinze espèces décrites colonisent principalement les muqueuses respiratoires et génitales. Cinq espèces ont été mises en évidence dans le tractus urogénital humain. Trois d’entre elles sont potentiellement pathogènes, Ureaplasma urealyticum et Mycoplasma homi nis, espèces fréquemment isolées et M. genitalium. Chez des patients séropositifs pour le VIH, M. fermen tans et M. penetrans ont été retrouvés, leur pouvoir pathogène reste pour l’instant inconnu.
Aspects thérapeutiques L’étude de la sensibilité aux antibiotiques de C. tracho matis, réalisée sur culture cellulaire, ne fait pas l’objet d’une détermination en pratique courante en l’absence de problèmes de résistance acquise. Pour être actifs, les antibiotiques doivent posséder une bonne pénétration intracellulaire. On distingue : • les antibiotiques totalement inactifs, aminosides, vancomycine, colimycine, métronidazole, triméthoprime, quinolones de première génération, • les produits possédant une activité in vitro insuffisante pour être utilisables en thérapeutique, pénicillines, sulfamides, chloramphénicol, clindamycine, • les molécules actives, rifampicine, tétracyclines, macrolides, fluoroquinolones (à l’ exception de la norfloxacine). Les tétracyclines constituent le traitement de référence des infections à C. trachomatis, la doxycycl ine, Vibramycine®, Spanor® (200 mg/j) est utilisée ainsi que la minocycline, Mynocine® (100 mg/j). Les macrolides, érythromycine, Erythrocine® (2 g/j), josamycine, Josacine® (2 g/j) et la roxithromycine, Rulid® Claramid® (300 mg/j) constituent une alternative,de même que les fluoroquinolones, ofloxacine, Oflocet® (400 mg/j). La durée du traitement dépend de la localisation de l’infection. Dans les infections génitales basses (uréthrites et cervicites), sept à dix jours de traitement sont recommandés. Parmi les produits les plus récents, l’azithromycine, Zithromax®, permet un traitement en prise unique (lg) avec une efficacité comparable à celle de la doxycycline.
Manifestations cliniques Le pouvoir pathogène de M. hominis et U. urealyticum est souvent difficile à évaluer à cause de leur présence fréquente à l’état commensal et des variations importantes du taux de colonisation. Chez la femme, la colonisation vaginale atteint près de 50% pour U. urealyti cum et moins de 15% pour M. hominis. Elle varie avec l’âge, le niveau socio-économique, la race, l’activité sexuelle. Elle serait plus fréquente pendant la grossesse et diminuerait après la ménopause. Leur rôle a été évoqué dans un certain nombre de pathologies (Tableau 1). Chez l’homme, U. urealyticum est responsable de 15 à 20% des uréthrites non gonococciques, il peut être à l’origine d’épididymites. Son rôle dans les prostatites est controversé. Chez la femme en dehors de la grossesse, M. hominis est l’espèce la plus impliquée, elle est notamment responsable de salpingites. Les deux espèces provoquent des endométrites mais leur rôle dans les cervicites est peu probable. U. urealyticum serait à l’origine de synTableau 1. Infections urogénitales à mycoplasmes.
INFECTIONS A MYCOPLASMES Les mycoplasmes génitaux Les mycoplasmes sont les plus petits organismes capables de se multiplier de façon autonome. Ils se caractérisent par leur absence de paroi, ce qui explique leur aspect polymorphe et leur insensibilité aux β-lactamines.
U. urealyticum
M. hominis
Infections masculines Uréthrites Epididymites
+ +
-
Infections féminines Syndromes uréthraux Vaginoses Cervicites Endométrites Salpingites
± + ±
± + +
Troubles de la reproduction Stérilités Chorioamniotites Poussées fébriles post-partum/abortum
± + +
± (1) ± +
Infections néonatales
+
+
+ : rôle prouvé. ± : association mais rôle non prouvé. - : pas d’association. (1) = séquelles de salpingites.
Ces bactéries sont ubiquitaires, retrouvées chez l’hom134
dromes uréthraux. Dans les vaginoses bactériennes, les deux espèces sont retrouvées, avec une fréquence plus importante pour M. hominis. Leur rôle est peu connu mais ces vaginoses pourraient être l’origine de complications au cours de la grossesse, complications liées à la présence des mycoplasmes.
Tableau 2. Activité des antibiotiques sur les mycoplasmes génitaux. M. hominis
U. urealyticum
Tétracyclines
S (1)
S (1)
M. hominis et U. urealyticum sont responsables d’infections lors de la grossesse, chorioamniotites, septicémies du post-partum capables d'entraîner des infections néo-natales (pneumopathies, méningites, septicémies chez des prématurés hypotrophiques).
Macrolides Erythromycine Josamycine
R (2) S
S/I (2) S
S
S
Par ailleurs, U. urealyticum a été incriminé dans la survenue de stérilités, d’avortements à répétition et d’hypotrophies néonatales.
Fluoroquinolones
S/I (3)
S/I (3)
Pristinamycine
S : sensible, I : intermédiaire, R : résistant. (1) environ 5% de résistances acquises. (2) mêmes résultats avec roxithromycine, clarithromycine et azithromycine. (3) produits les plus actifs sur M. hominis : sparfloxacine et ciprofloxacine produits les plus actifs sur U. urealyticum : sparfloxacine et ofloxacine.
Ces deux espèces peuvent entraîner des infections extra-génitales, arthrites purulentes, pyélonéphrites et infections cutanées pour M. hominis.
l’immunité de la population générale. La technique actuellement disponible (inhibition métabolique) n’est pas réalisable chez les sujets traités par des antibiotiques actifs sur les mycoplasmes.
M. genitalium, isolé pour la première fois en 1981 à partir de prélèvements uréthraux chez des homosexuels, est responsable d’uréthrites non gonococciques.
La PCR permet de détecter les mycoplasmes peu ou non accessibles à la culture, en particulier M. genita lium.
Sa culture est extrêmement fastidieuse et seules les techniques de biologie moléculaire permettent sa mise en évidence. Il serait retrouvé dans près de 10% des cas d’uréthrites non gonococciques.
Aspects thérapeutiques
Diagnostic biologique Le diagnostic d’une infection à mycoplasmes génitaux (M. hominis et U. urealyticum) doit faire l’objet d’une demande particulière. Il repose sur la mise en évidence directe du microorganisme. Les prélèvements, uréthraux, endocervicaux, urines du premier jet doivent être transportés dans des milieux adaptés. La culture s’effectue par des techniques spécifiques sur milieux gélosés ou liquides. L’identification repose sur les propriétés biochimiques et l’aspect caractéristique des colonies. Leur isolement à partir d’un site normalement stérile signe l’infection, mais la présence des ces bactéries dans le tractus génital à l’état commensal rend souvent difficile l’interprétation des résultats de la culture. Une appréciation quantitative est alors utile. Pour les uréthrites non gonococciques, un seuil de positivité à 104 UCC (Unité de Changement de Couleur)/ml pour un prélèvement uréthral, à 103 UCC/ml pour un premier jet d’urine a été proposé. Dans un prélèvement cervicovaginal, l’isolement de M. hominis en quantité importante, plus de 104 UCC/ml se rencontre dans les vaginoses ou évoque une infection haute. L’isolement d’U. urealyti cum au niveau cervicovaginal est difficile à interpréter à cause de la fréquence du portage. La sérologie n’est pas à recommander. Les résultats sont difficiles à interpréter, en l’absence de données sur
Le choix du traitement dépend de l’espèce isolée et de sa sensibilité in vitro aux antibiotiques (Tableau 2), de l’association éventuelle avec un autre agent pathogène, et du terrain de l’infection. L’isolement de ces bactéries devrait s’accompagner d’une étude de la sensibilité aux antibiotiques, 3 à 5% des souches possèdent une résistance acquise aux cyclines, qui constituent le traitement de première intention. La sensibilité aux macrolides varie selon l’espèce. U. urealyticum est généralement sensible, modérément à l’érythromycine, davantage aux nouveaux produits. M. hominis est résistant à l’érythromycine mais sensible à la josamycine. Les fluoroquinolones ont une activité variable, les molécules les plus récentes sont les plus actives. La durée du traitement est liée au tableau clinique observé et ne diffère pas de celle proposée généralement pour les infections à Chlamydia. CONCLUSION De nombreux progrès ont été réalisés ces dernières années dans le diagnostic biologique des infections à C. trachomatis. L’avènement des méthodes de biologie moléculaire applicables à la détection dans les urines devrait permettre un dépistage beaucoup plus large et une prévention des complications liées à ces infections. Pour ce qui est des mycoplasmes génitaux, la difficulté réside dans l’appréciation de leur pouvoir pathogène
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qui doit rester prudente et ne se faire qu’après des bilans étiologiques complets. Il faut enfin rappeler la fréquence des associations de ces micro-organismes amenant à des conduites thérapeutiques très voisines quant au choix des produits et à la durée des traitements. Notes • Expression des résultats de sérologie de C. trachoma tis : un taux 1/x en immunofluorescence correspond à la dilution du sérum la plus élevée pour laquelle une réaction fluorescente est observée. • Culture des mycoplasmes : une UCC, Unité de Changement de Couleur, correspond à la quantité minimale de mycoplasmes nécessaire pour révéler la positivité de la culture. REFERENCES 1. BEBEAR C. Les infections à mycoplasmes en gynécologie obstétrique. Références en Gynécologie Obstétrique, 1993, 1, 321-328. 2. DE BARBEYRAC B., PELLET I., DUTILH B., BEBEAR C., DUMON B., GENIAUX M., BEBEAR Ch. Evaluation of the Amplicor Chlamydia trachomatis test versus culture in genital samples in various prevalence population. Genitourin. Med., 1994, 70, 162-166. 3. DOLIVO M., HENRY-SUCHET J., ORFILA J., EB F. Maladies transmises par voies sexuelles. Masson- Paris 1992. 4. EB F. Diagnostic biologique des infections à Chlamydia. La lettre de l’Infectiologue, 1992, 3, 123 - 129. 5. EB F. Sensibilité aux antibiotiques et traitement des infections à Chlamydia. La lettre de l’Infectiologue, 1995, 7, 290-298. 6. WEBER J.T., JOHNSON R.E. New treatments for Chlamydia tracho matis genital infection. Clin. Infect. Dis. 1995, 20, S66-S71.
___________________ SUMMARY Chlamydia and Mycoplasma urogenital infections. Chlamydia trachomatis is responsible for urogenital infections, often minimally symptomatic, revealed by their complications. My coplasmas, mainly Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis, are normal commensal organisms of the genital tract, which sometimes makes it difficult to determine their pathogenicity. However, they are responsible for urogenital infections, and U. urealyticum is a pathogen in male urethris. The laboratory diagnosis is based on specific techniques adap ted to these microorganisms. In the case of C. trachomatis, it has benefited from the recent progress in molecular biology tech niques. The therapeutic approach is common to both types of organisms: tetracyclines and macrolides are the major antibiotics used in the treatment of these urogenital infections. Key words : C. Trachomatis, mycoplasma, urogenital infections. ___________________
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