KARYA TULIS AKHIR
PENGARUH PEMBERIAN SEDUHAN KOPI ROBUSTA (Coffea canephora var. Robusta ) SUBKRONIK TERHADAP TEKANAN DARAH DAN PRODUKSI URINE PADA TIKUS PUTIH STRAIN WISTAR JANTAN (Rattus novergicus Strain wistar)
Oleh: RAYYAN 201210330311084
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG FAKULTAS KEDOKTERAN 2016
HASIL PENELITIAN
PENGARUH PEMBERIAN SEDUHAN KOPI ROBUSTA (Coffea Canephora var. Robusta ) SUBKRONIK TERHADAP TEKANAN DARAH DAN PRODUKSI URINE PADA TIKUS PUTIH STRAIN WISTAR JANTAN (Rattus novergicus Strain wistar)
KARYA TULIS AKHIR Diajukan kepada Universitas Muhammadiyah Malang untuk memenuhi salah satu persyaratan dalam menyelesaikan Program Sarjana Fakultas Kedokteran
Oleh: RAYYAN 201210330311084
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG FAKULTAS KEDOKTERAN 2016
i
LEMBAR PENGESAHAN LAPORAN HASIL PENELITIAN Telah disetujui sebagai hasil penelitian untuk memenuhi persyaratan pendidikan sarjana Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang Tanggal : 28 Januari 2016
Pembimbing I
dr. Fathiyah Safithri, M.Kes
Pembimbing II
dr. Dian Yuliartha Lestari, Sp.PA
Mengetahui, Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang Dekan,
dr. Irma Suswati, M.Kes
LEMBAR PENGUJIAN Karya Tulis Akhir oleh Rayyan ini telah diuji dan di pertahankan di depan Tim Penguji pada tanggal 28 Januari 2016
Tim Penguji
dr. Fathiyah Safithri, M.Kes
, Ketua
dr. Dian Yuliartha Lestari, Sp.PA
, Anggota
dr. Melany Farahdilla M.Kes Sp.A
, Anggota
KATA PENGANTAR
Assalamu’alaikum Warahmatullah Wabarakatuh Puji syukur kehadirat Allah SWT Yang Maha Pengasih lagi Maha Penyayang dan atas karunia-Nya, penulisan tugas akhir ini dapat selesai dengan baik. Shalawat serta salam selalu tercurahkan kepada Rasulullah Muhammad shalallahu alaihi wasallam, keluarganya dan para sahabatnya yang telah berjasa membawa syiar dakwah Islam ke seluruh dunia. Penelitian tugas akhir ini berjudul “Pengaruh Pemberian Seduhan Kopi Robusta (Coffea canephora var. Robusta ) Subkronik Terhadap Tekanan Darah dan Produksi Urine Pada Tikus Putih Strain Wistar Jantan (Rattus novergicus Strain wistar)”. Tugas akhir ini diajukan untuk memenuhi persyaratan Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang. Penulis menyadari tugas akhir ini masih jauh dari kata sempurna, oleh karena itu, penulis sangat mengharapkan saran dan masukan yang membangun. Semoga karya tulis ini dapat menambah wawasan keilmuan dan bermanfaat bagi semua pihak. Wassalamu’alaikum Warahmatullah Wabarakatuh Malang, 28 Januari 2016
Penulis
UCAPAN TERIMAKASIH
1.
dr. Irma Suswati, M.Kes, selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang atas ilmu dan bimbingannya selama di Fakultas Kedokteran UMM.
2.
dr. Moch. Ma’roef, Sp.OG, selaku Pembantu Dekan I Fakultas Kedokteran UMM atas kesediaan waktu dan penyampaian ilmu yang sangat bermanfaat bagi masa depan para mahasiswa FK UMM.
3.
dr. Rahayu, Sp.S, selaku Pembantu dekan II Fakultas Kedokteran UMM yang senantiasa bersabar dalam membimbing dan mengajarkan ilmunya kepada kami.
4.
dr. Iwan Sys Indrawanto, Sp.KJ, selaku Pembantu Dekan III, yang penuh semangat dalam menyampaikan ilmu dan motivasi yang membangun semangat kami selama menjalani pendidikan di Fakultas Kedokteran.
5.
dr. Fathiyah Safithri, M.Kes, selaku pembimbing 1, atas kesabaran, kebaikan hati, serta kesediaan dalam meluangkan waktu dalam membimbing hingga dapat menyelesaikan penelitian ini dengan baik.
6.
dr. Dian Yuliartha Lestari, Sp.PA, selaku pembimbing 2, atas kesabaran, kebaikan hati, serta kesediaan dalam meluangkan waktu dalam membimbing penulis hingga dapat menyelesaikan penelitian ini dengan baik.
7.
dr. Melany Farrahdilla, M.Kes Sp.A, selaku penguji tugas akhir ini, atas segala masukan dan arahan yang sangat bermanfaat dalam pengerjaan tugas akhir ini dan kesediaan waktu, sehingga tugas ini dapat diselesaikan dengan baik.
8.
Ummi, abi, jidah dan jidih atas doa yang diberikan dari pagi hingga pagi lagi, serta dukungan moril dan materil yang tak pernah putus agar tugas ini dapat selesai dengan baik.Yasmin Zubaidi dan Usamah Zubaidi, terimakasih sudah menjadi adik terbaik yang membuat penulis selalu semangat dalam menyelesaikan tugas akhir ini.
9.
Seluruh staf TU dan laboran, Mas Miftah dan Pak Joko yang bersedia membantu setiap tahapan proses penelitian hingga penyelesaian tugas akhir ini.
10.
Sejawat FK UMM angkatan 2012, Abdomen, atas dukungan, bantuan, dan kerjasamanya. Semoga kelak dapat menjadi dokter-dokter profesional yang barokah, sukses dunia akhirat, dan senantiasa dalam ketaatan kepada Allah SWT.
11.
Kawan seperjuangan “CURUT” Fadhil, Alfaries, Lukman, Mitha, Metasofia, Debby, Saidah, Reny, Ika, dan Avisa.
12.
Tim Futsal Abdomen, Akbar, Wahyu, Sofri, Rifky, Rizky, Virly, Dito, Irul, Harmas, Galih, Akmal, Kenny dan Abrisha, yang selalu kompak di dalam maupun di luar lapangan.
13.
Sahabat-sahabat terbaik yang menjadi keluarga selama di Malang, Sulistyo, Taufan, Fahmi, Bayu, Bagus, Odik, Riko, Fadli, Yuda, Junaidi, Haris, Dylan, Rifky M., Mahdi, Ical, Indro, Tegar, Wisnu, Mirza, Dita, Riska, Intan T., Intan L., Ika, Nindya, Dini, Erizi, Nurcahyani, Veronica, Sasha, Ardea, Miratunnisa, Tanty, Nursofi, Fatin C., Afina, Risma, Destra, Azilu, Husna, Tyas, Jauhansyah, Palmalina, Suci terimakasih atas kebersamaan yang sederhana, bantuan, kesabaran, motivasi, dukungan, dan semua yang telah diberikan.
14.
Keluarga besar TBMM Nurul Qolbi FKUMM di Malang, Amirah Wahdin, Umar Thalib, Tito, Fajar, Alfan, Azam, Bidin, Adit, Fauzan, Fatih, Anang, Atika, Rika, Alfin, Afaf, Ratika, Swastika, Mia, dan semuanya yang tidak bisa saya sebutkan satu persatu, terimakasih atas motivasi, kesabaran, dukungan dan semua yang telah diberikan.
15.
Keluarga KKN (Kuliah Kerja Nyata) 85 UMM Tahun 2015, terimakasih atas motivasi, kesabaran, dukungan dan semua yang telah diberikan.
16.
Semua pihak yang terlibat secara langsung maupun tidak langsung, terimakasih atas bantuan dan dukungannya.
ABSTRAK
Rayyan. 2016. Pengaruh Pemberian Seduhan Kopi Robusta (Coffea canephora var. Robusta) Subkronik Terhadap Tekanan Darah dan Produksi Urine Pada Tikus Putih Strain Wistar Jantan (Rattus novergicus Strain wistar). Tugas Akhir. Fakultas Kedokteran, Universitas Muhammadiyah Malang. Pembimbing: (1) dr. Fathiyah Safithri, M.Kes , (2) dr. Dian Yuliartha Lestari, Sp.PA Latar Belakang : Hipertensi adalah kondisi dimana terjadi peningkatan tekanan darah secara kronis. Salah satu faktor resiko terjadinya hipertensi adalah konsumsi kopi karena terdapat kandungan kafein. Mekanisme kerja kafein masih kontroversial antara bersifat hipertensif atau hipotensif. Tujuan : Mengetahui pengaruh pemberian seduhan kopi robusta (Coffea canephora var. Robusta) subkronik terhadap tekanan darah dan produksi urine pada tikus putih strain wistar jantan (Rattus novergicus Strain wistar). Metode : True Experimental, Post Test Only Control Group Design. Seduhan kopi menggunakan dosis 0,36ml/200gram/hari, 0,72ml/200gram/hari, 1,44ml/200gram/ hari dan 2,16ml/200gram/hari diberikan selama 28 hari secara peroral. Analisis data menggunakan One Way ANOVA, Tukey, korelasi, dan regresi. Hasil Penelitian dan Diskusi : Seduhan kopi dapat meningkatkan tekanan darah dan produksi urine secara bermakna (ANOVA p<0,05) dengan signifikansi masingmasing 0.000. Dosis seduhan kopi yang optimal untuk meningkatkan tekanan darah dan produksi urine adalah 2,16 ml/200gram/hari. Nilai korelasi masing-masing adalah 0.819 dan 0.859 yang menunjukkan terdapat hubungan signifikan, semakin tinggi dosis seduhan kopi dapat meningkakan tekanan darah dan produksi urine, uji regresi masing-masing menunjukkan pengaruh 67% dan 92.1%. Kesimpulan : Seduhan kopi dapat meningkatkan tekanan darah dan produksi urine pada tikus putih strain wistar jantan (Rattus novergicus Strain wistar). Kata Kunci : Seduhan Kopi, Kafein, Tekanan Darah.
ABSTRACT
Rayyan. 2016. The influence of steeping Robusta coffee (Coffea canephora var. Robusta) Subkronik Against Blood Pressure and Urine Production In male strain wistar rats (Rattus novergicus Wistar strain). Thesis. Faculty of Medicine, University of Muhammadiyah Malang. Advisors: (1) dr. Fathiyah Safithri, M.Kes , (2) dr. Dian Yuliartha Lestari, Sp.PA
Background: Hypertension is a condition when blood pressure is increased chronically. One of risk factors for hypertension is the consumption of coffee due to its caffeine content. Mechanism of action of caffeine is still controversial either it has quality of causing hypertensive or hypotensive. Objective: Determining The influence of steeping Robusta coffee (Coffea canephora var. Robusta) Against Blood Pressure and Urine Production In male strain wistar rats (Rattus novergicus Wistar strain). Method: True Experimental, Post Test Only Control Group Design. Steeping coffee with certain doses 0,36ml / 200gram / day, 0,72ml / 200gram / day, 1,44ml / 200gram / day and 2,16ml / 200gram / day given orally for 28 days. The Data analysis used was One Way ANOVA, Tukey, correlation, and regression. Result: Steeping coffee could increase blood pressure and urine output significantly (ANOVA p <0.05) with significance 0.000 each. Optimal dose of steeping coffee to increase blood pressure and urine output was 2,16ml / 200gram / day. Each correlation value was 0819 and 0859 that showed a significant correlation, the higher the dose of coffee given the more it could increase blood pressure and urine production, each regression test showed the influence of 67% and 92.1%. Conclusion: The steeping coffee could increase blood pressure and urine output in male strain wistar rats (Rattus novergicus wistar strain). Keywords: Steering coffee, Caffeine, Blood Pressure.
DAFTAR ISI
Halaman HALAMAN JUDUL ........................................................................................... i LEMBAR PENGESAHAN ................................................................................. ii LEMBAR PENGUJIAN ...................................................................................... iii KATA PENGATAR ............................................................................................. iv UCAPAN TERIMAKASIH .................................................................................. v ABSTRAK ........................................................................................................... viii ABSTRACT ........................................................................................................... ix DAFTAR ISI ........................................................................................................ x DAFTAR TABEL ................................................................................................ xi DAFTAR GAMBAR ........................................................................................... xii DAFTAR SINGKATAN ..................................................................................... xiii BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang .................................................................................. 1 1.2 Rumusan masalah .............................................................................. 3 1.3 Tujuan Penelitian .............................................................................. 3 1.3.1 Tujuan Umum ........................................................................... 3 1.3.2 Tujuan Khusus ......................................................................... 3 1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat Akademis ................................................................... 4 1.4.2 Manfaat Klinik ......................................................................... 4 1.4.3 Manfaat Masyarakat ................................................................ 4 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Hipertensi ........................................................................................... 5 2.1.1 Definisi ...................................................................................... 5 2.1.2 Jenis Hipertensi ......................................................................... 5 2.1.2.1 Hipertensi Primer (Essential Hypertension) ................. 5
2.1.2.2 Hipertensi Sekunder (Secondary Hypertension) ........... 6 2.1.3 Gejala Klinis ............................................................................. 6 2.1.4 Diagnosa Hipertensi .................................................................. 6 2.1.5 Patofisiologi ............................................................................ 7 2.1.6 Faktor Resiko .......................................................................... 9 2.1.6.1 Usia ............................................................................. 9 2.1.6.2 Jenis Kelamin .............................................................. 9 2.1.6.3 Riwayat Keluarga ........................................................ 9 2.1.6.4 Merokok ....................................................................... 11 2.1.6.5 Pola Makan .................................................................. 11 2.1.6.6 Konsumsi Kopi ............................................................ 13 2.2 Kopi .................................................................................................. 13 2.2.1 Sejarah ..................................................................................... 13 2.2.2 Jenis-Jenis Kopi ....................................................................... 14 2.2.2.1 Kopi Arabica ................................................................ 14 2.2.2.2 Kopi Robusta ............................................................... 14 2.2.3 Kafein ...................................................................................... 16 2.2.3.1 Sifat Fisik Kafein ........................................................ 16 2.2.3.1 Sifat Kimia Kafein ...................................................... 17 2.2.3.1 Kafein Dalam Kopi ..................................................... 17 2.2.4 Hubungan Kopi dengan Tekanan Darah ................................. 20 2.2.5 Hubungan Kopi dengan Produksi Urine .................................. 21 2.3 Tikus Putih (Rattus novergicus) ....................................................... 22 BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS 3.1 Kerangka Konsep .............................................................................. 25 3.2 Hipotesis ............................................................................................ 26 BAB 4 METODE PENELITIAN 4.1 Rancangan Penelitian ....................................................................... 27 4.2 Tempat dan Waktu penelitian ........................................................... 27 4.3 Populasi dan Sampel penelitian ........................................................ 27
4.3.1 Populasi .................................................................................... 27 4.3.2 Sampel ...................................................................................... 27 4.3.3 Perkiraan Besar Sampel ........................................................... 27 4.3.4 Teknik Sampling ...................................................................... 29 4.3.5 Karakteristik Sampel Penelitian ............................................... 29 4.4 Variabel Penelitian ............................................................................ 30 4.4.1 Variabel Bebas ......................................................................... 30 4.4.2 Variabel Tergantung ................................................................ 30 4.5 Definisi Operasional Variabel ........................................................... 30 4.6 Dasar Penentuan dosis ...................................................................... 30 4.7 Alat dan Bahan Penelitian ................................................................. 32 4.7.1 Alat Penelitian .......................................................................... 32 4.7.2 Bahan Penelitian ...................................................................... 32 4.8 Alur Penelitian .................................................................................. 33 4.9 Prosedur Penelitian ............................................................................ 34 4.9.1 Proses Adaptasi ......................................................................... 34 4.9.2 Pembuatan Sediaan Kopi .......................................................... 34 4.9.3 Proses Pengukuran Tekanan Darah Tikus ................................ 35 4.9.4 Proses Pengukuran Produksi Urine Tikus ................................. 35 4.10 Teknik Pengumpulan Data dan Analisis Data ................................ 35 4.10.1 Teknik Pengumpulan Data ................................................... 35 4.10.2 Analisis Data ........................................................................ 36 BAB 5 HASIL PENELITIAN 5.1 Hasil Penelitian ................................................................................. 37 5.1.1 Pengaruh Kopi Robusta (Coffea canephora var. Robusta) Terhadap Tekanan Darah Pada tikus putih strain wistar jantan (Rattus novergicus Strain wistar).............................................. 37 5.1.2 Pengaruh Kopi Robusta (Coffea canephora var. Robusta) Terhadap Produksi Urine Pada tikus putih strain wistar jantan (Rattus novergicus Strain wistar) ............................................ 38
5.2 Analisa Data ....................................................................................... 40 5.2.1 Hasil Pengukuran Tekanan Darah ........................................... 40 5.2.2 Hasil Pengukuran Produksi Urine ........................................... 43 BAB 6 PEMBAHASAN ...................................................................................... 47 BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN 7.1 Kesimpulan ......................................................................................... 51 7.2 Saran ................................................................................................... 51 DAFTAR PUSTAKA ......................................................................................... 53 LAMPIRAN ........................................................................................................ 56
DAFTAR TABEL
Tabel
Halaman
2.1 Klasifikasi tekanan darah ................................................................................ 5 2.2 Komposisi biji kopi sebelum dan sesudah disangrai (g/100g) .................... 15 2.3 Pengaruh adenosin terhadap pembuluh darah .............................................. 19 2.4 Data biologis tikus putih .............................................................................. 22 4.1 Konversi dosis antar spesies ............................................................................ 31 5.1 Pengaruh seduhan kopi robusta (Coffea canephora var. Robusta) subkronik terhadap tekanan darah tikus putih strain wistar jantan (Rattus novergicus Strain wistar) ................................................................................................ 37 5.2 Pengaruh seduhan kopi robusta (Coffea canephora var. Robusta) subkronik terhadap produksi urine tikus putih strain wistar jantan (Rattus novergicus Strain
wistar)................................................................................................
39 5.3 Uji Analisis Statistik Tukey (Tekanan Darah) .............................................. 41 5.4 Uji Analisis Statistik Tukey (Produksi Urine) .............................................. 45
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
2.1 Rumus Bangun Kafein ................................................................................ 16 2.2 Rumus Bangun Senyawa Metabolit Kafein..................................................... 17 2.3 Tikus Putih (Rattus norvegicus) ................................................................ 22 3.1 Kerangka Konsep ...................................................................................... 25 4.1 Skema Penelitian ........................................................................................ 33 5.1 Grafik Perbedaan Rerata Tekanan Darah (mmHg) pada setiap kelompok 38 5.2 Grafik Perbedaan Rerata Produksi Urine (ml) pada setiap kelompok ....... 39
DAFTAR SINGKATAN
A
: Reseptor Adenosin
g
: Gram
°C
: Celcius
mmHg
: Milimeter of Mercury
CHF
: Congestive Heart Failure
cAMP
: Cyclic Adenosine Monophosphate
AMP
: Adenosine Monophosphate
TRP
: Total Resistensi Perifer
GFR
: Glomelurus Filtration Rate
RBF
: Renal Blood Flow
RAA
: Renin Angiotensin Aldosteron
ACE
: Angiotensin Converting Enzyme
NaCl
: Natrium Clorida
ADH
: AntiDiuretic Hormone
PDE
: Phosphodiesterase
PUFA
: Polyunsaturated fatty acids
PPAR γ
: Peroxisome proliferator-activated receptor gamma
FABP
: Fatty-acid-binding proteins
PEPCK
: Phosphenoenoylpyruvate carboxykinase
LPL
: Lipoprotein lipase
CLA
: Conjugated linoleic acids
DAFTAR PUSTAKA
Adrogue HJ, Madias NE. Sodium and Potassium in the Pathogenesis of Hypertension. N Engl J Med 2007; 356:1966-1978 AEKI. 2012. Luas Areal dan Produksi Kopi di Indonesia. Diakses pada tanggal 22 Mei 2015 dari : http://www.aeki-aice.org/page/areal-dan-produksi/id Angelia Bistani, Dina. 2006. Efek Diuretik Kopi Susu Pada Tikus Putih (Rattus novergicus) Dengan Variasi Jenis Susu. Surakarta : Skripsi FMIPA UNS. 4-8, 15-17. Anh Le, 2010, My Organic Chemistry:Name and Structure of Caffeine. diakses pada tanggal 20 September 2014, tersedia dari: https://myorganic chemistry.wikispaces.com/Caffeine Baylin A, Hernandez-Diaz S, Kabagambe EK, et al. 2006. Transient Exposure to Coffee as a Trigger of a First Nonfatal Myocardial Infarction. Epidemiology 2006;17:506-511. Bhara, M. 2009. Pengaruh Pemberian Kopi Dosis Bertingkat Per Oral 30 Hari Terhadap Gambaran Histopatologi Hepar Tikus Wistar. Semarang : Skripsi FK UNS. p.29. Corti, Roberto, Binggeli C, Sudano I et al.2007. Coffee Acutely Increases Sympathetic Nerve Activity and Blood Pressure Independently of Caffeine Content Role of Habitual Versus Nonhabitual Drinking. American Heart Association. Circulation. 2007;106:2935-2940. Corwin, Elizabeth J. 2009. Buku Saku: Patofisiologi. Jakarta: EGC. 89-117. Chobanian, Aram V.. 2003. JNC 7 Express. U.S. Department of Health and Human Services. NIH Publication No. 03-5233. Ciptaningsih, Erna. 2012. Uji Aktivitas Antioksidan dan Karakteristik Fitokimia pada Kopi Luwak Arabika dan Pengaruhnya terhadap Tekanan Darah Tikus Normal dan Tikus Hipertensi. Jakarta : Tesis Magister Ilmu Farmasi UI. 1,9,10,17-44,52-57,69-86. Depkes. 2010. Hipertensi penyebab kematian nomor tiga. (Online) http://depkes.go.id/index.php/berita/press-release/810-hipertansi penyebabkematian-nomor-tiga.html, diakses tanggal 22 Mei 2015.
Ditjen Kefarmasian dan Alat Kesehatan. 2006. Pharmaceutical Care Untuk Penyakit Hipertensi. Jakarta: Depkes. 118-121. Echeverri, Dario. 2010. Caffeine’s VascularMechanisms of Action . International Journal of Vascular Medicine. Article ID 834060. doi:10.1155/2010/834060. p.5-7. Farah, Adriana. 2012. Coffee: Emerging Health Effects and Disease Prevention ED. I, IFTPressBook. 25-26, 28-38, 41-43. Garcia, Lopez, E. van Dam, Rodriguez-Artalejo F., et al. 2008. The relationship of coffee consumption with mortality. Annals Internal Medicine, 148. 904–914. Guessous, Idris, Menno Pruijm, Belén Ponte et al. .2015. Associations of Ambulatory Blood pressure With Urinary Caffeine and Caffeine Metabolite Excretions. Hypertension. 2015;65:691-696 Humayun, Anjum. 2009. Relation of Hypertension With Body Mass Index and Age in Male and Female Population of Peshawar, Pakistan. J Ayub Med Coll Abbottabad 2009 (21); 63 – 65. Husaeni, Rijal Kamaluddin. 2008. Efek Ekstrak Air Buah Tin Terhadap Kadar Glukosa Darah Tikus Putih Jantan Galur Wistar (Rattus norvegicus L) yang di Induksi Aloksan Monohidrat, Tesis, Institut Teknologi Bandung, Bandung. 67 - 68. Irza, Syukraini. 2009. Analisis Faktor Resiko Hipertensi pada Masyarakat Nagari Bungo Tanjung Sumatera Barat. Skripsi Medan. Fakultas Farmasi USU. 3435. Kaplan, Norman M. 2011. Smoking and Hypertension. Diakses pada tanggal 22 Mei 2015 dari: http://uptodate.com/patients/content/topic.do. Kotchen, Theodore A. 2006. Nutrition, Diet, and Hypertension. Modern Nutrition in Health and Disease (2). Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins. Krummel, DA. 2005. Medical Nutrition Therapy for Cardiovascular Disease: Mahan K, Escott-Stump S. Krause’s food, nutrition and diet therapy. 11th edition. Philadelphia: Saunders; 2005. 151, 866, 850, 868, 871 - 873. Krinke, G. J.. 2005. The Hand Book of Laboratory Animal. The Laboratory Rat. Midas Printing Ltd., Scotland 349-353.
Mumin A, Kazi F A, Zainal A, Zakir H. 2006. Determination and Characterization of Caffeine in Tea, Coffee, and Soft Drink by Solid Phase Extraction and High Performance Luquid Chromatography (SPE – HPLC). Malaysian Journal of Chemistry, 8: 45-51. Martiani, Ayu. 2012. Faktor Risiko Hipertensi Ditinjau Dari Kebiasaan Minum Kopi. Surakarta : Skripsi Fakultas Kedokteran UNS. Noordzij, M, Uiterwaal CSPM, Arends LR, et al. 2005 Blood Pressure Response to Chronic Intake of Coffee and Caffeine: a Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Hypertension 2005; 23:921-28. Price, Sylvia A, Lorraine M. Wilson. 2006. Patofisiologi Konsep Klinis Proses Proses Penyakit. Jakarta: EGC. 115-117. Rahajeng, Ekowati, Sulistyowati Tuminah. 2009. Prevalensi Hipertensi dan Determinannya di Indonesia. Majalah Kedokteran Indonesia 2009 Vol 59 (12): 580 – 587. Sari Estining, Hayyu. 2012. Hubungan Indeks Massa Tubuh dan Faktor lain dengan Kejadian Hipertensi Pada Kelompok Usia 18-44 Tahun Di Kelurahan Sukamaju Depok Tahun 2012. Jakarta : Skripsi Fakultas Kesehatan Masyarakat UI. 7-13, 18. Saryono . 2011. Metodologi Penelitian Kualitatif dalam Bidang Kesehatan Edisi ke2. Yogyakarta : Nuha Medika. Schindler, C.W.. 2005. Role of central and peripheral adenosine receptors in the cardiovascular responses to intraperitoneal injections of adenosine A1 and A2A subtype receptor agonists. British Journal of Pharmacology (2005) 144, 642–650. Suwandi, Trijono. 2012. Pemberian Ekstrak Kelopak Bunga Rosela Menurunkan Malondialdehid Pada Tikus Yang Diberi Minyak Jelantah. Universitas Udayana. Tesis, Denpasar. 30-32, 35. Sica V, Bellinghieri G, Kopple JD. 2010. The Effect of Nutrition on Blood Pressure. Annu Rev Nutr 2010;30:365-401. Sihombing, Marice. 2010. Hubungan Perilaku Merokok, Konsumsi Makanan/Minuman, dan Aktifitas Fisik dengan Penyakit Hipertensi pada Responden Obes Usia Dewasa di Indonesia. Majalah Kedokteran Indonesia Vol 60 (9): 406 – 412.
Uiterwaal, Cuno SPM. 2007. Coffe Intake and Incidence of Hypertension. Am J Clin Nutr 2007 Vol 85: 718 – 723. Zhenzhen, Zhang, Gang Hu, Benjamin Caballero, et al. 2011. Habitual coffee consumption and risk of hypertension: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. American Society for Nutrition 2011; 93:1212–9.
