13/9/20 10時45分
8994 Woolf
TOKSIKOLOGI
Arief Nurrochmad, M.Si, M.Sc., Ph.D., Apt Laboratorium Farmakologi dan Toksikologi Bagian Farmakologi dan Farmasi Klinik Fakultas Farmasi UGM 2013
Arti Penting Toksikologi Kondisi Mekanisme Wujud Sifat
Dasar Evaluasi Keberbahayaan
Batas Keamanan
RUANG LINGKUP Far Pat.
Fis.
Kim.
Kes. Mas.
Biol.
Imun.
TOKSIKOLOGI
Lingkungan
Ekonomi
Kehakiman
Perkembangan: • Pencemaran • Diagnosa • Obat • Residu • Terapi • Zat tambahan makanan • Kesehatan industri • Medikolegal • Pestisida
FM
1
13/9/20 10時45分
8994 Woolf
RINGKASAN POKOK BAHASAN Toksikologi Definisi / takrif ? Makna ? Arti penting ? Toksikologi Lingkungan
Ekonomi Kehakiman Beda ?
POKOK BAHASAN II
ASAS UMUM TOKSIKOLOGI KONDISI MEKANISME WUJUD SIFAT
EFEK TOKSIK
TUJUAN MEMAHAMI ASAS UMUM TOKSIKOLOGI
1. Mempermudah memahami faktor-faktor yang mempengaruhi toksisitas 2. Aplikasi uji toksikologi
Nasib Perjalanan Obat/ZB dalam Tubuh
FM
2
13/9/20 10時45分
8994 Woolf
RUTE PEMBERIAN OBAT
FM
3
13/9/20 10時45分
8994 Woolf
SEKILAS - ADME Sebagian besar Obat / Senyawa Kimia : Absorpsi: masuk kedalam tubuh (melalui oral atau injeksi)harus melintasi barriers membran untuk masuk kedalam sirkulasi sistemik (kulit, dinding usus, membran alveolar) Distribusi oleh darah menuju tempat aksi - intra- atau ekstra- selular – melintasi barriers untuk dapat terdistribusi (capillaries, dinding sel….) – distribusi mempengaruhi konsentrasi pada tempat aksi dan tempat ekskresi dan biotransformasi. Metabolisme menjadi beberapa metabolit oleh enzime – yang mampu meningkatkan, menurunkan atau merubah aksi obat Ekskresi (oleh ginjal atau bile yang dikeluarkan obat/senyawa kimia atau metabolitnya dari tubuh
Gambaran Obat Melintasi Membrane Barriers Struktur plasma membrane barriers
Mekanisme Obat Melintasi Membrane Barriers 1. 2. 3. 4.
FM
Transport/difusi pasif Transport aktif Transport terfasilitatif Pinositosis
4
13/9/20 10時45分
8994 Woolf
Konsumsi obat yang larut lipid
ABSORPSI - Transport Pasif
Konsentrasi Tinggi Konsentrasi Rendah Molekul Obat Larut Lipid Mekanisme ini adalah TRANSPORT PASIF, mengikuti gradient konsentrasi
Transporter Protein
Sirkulasi Vena Portal
GUT LUMEN LIPID BILAYER
Konsumsi obat yang larut air
ABSORPSI – Transport Aktif Molekul Obat Larut Air
Mekanisme ini adalah TRANSPORT AKTIF Memerlukan Input Energi
Water Soluble Molecules Bounce off Lipid Bilayer
Transport Aktif Pumpa Protein Sirkulasi Portal GUT LUMEN LIPID BILAYER
Bioavailabilitas Hancur di Usus Dosis
Tidak Terabsorbsi
Dihancurkan oleh dinding usus
Dihancurkan Oleh Liver
menuju Sirkulasi Sistemik
FM
5
13/9/20 10時45分
8994 Woolf
Vaskularisasi Saluran gastrointestinal dan hubungannya dengan organ liver
NASIB ZAT BERACUN DALAM TUBUH Zat Beracun (E.V) absorpsi
I.V
SIrkulasi SistemIk Disposisi Eliminasi
Distribusi Tempat aksi
Metabolisme Reseptor Sel sasaran (Antaraksi)
Metabolit Toksik
EFEK TOKSIK
Ekskresi
Tak toksik
Redistribusi
Pertanyaannya ? 1. Penentu Ketoksikan? 2. Siapa yang bertanggung jawab terhadap timbulnya efek toksik ZB? 3. Apa hubungan antara absorpsi, disposisi, eliminasi dan ketoksikan ZB?
FM
6
13/9/20 10時45分
8994 Woolf
1. KONDISI EFEK TOKSIK Definisi ?
• Kondisi Pemejanan • Kondisi Subyek (makhluk hidup)
1. Mempengaruhi keberadaan zat beracun/metabolitnya dalam sel sasaran 2. Atau keefektifan antaraksinya dengan sel sasaran
PENENTU KETOKSIKAN
Kondisi Efek Toksik Kondisi Pemejanan
Menentukan keberadaan ZB didalam sel sasaran
Kondisi Makhluk hidup
Menentukan keberadaan ZB didalam sel sasaran dan keefektifan antaraksi
2. MEKANISME AKSI EFEK TOKSIK Dasar : Sifat dan Tempat Kejadian
Mekanisme Luka intrasel
Aksi Langsung ( Primer )
Luka ekstrasel
Aksi Tak langsung ( Sekunder )
Akibatnya : Luka dalam Sel
FM
7
13/9/20 10時45分
8994 Woolf
MEKANISME LUKA INTRASEL Zat beracun
Metabolit Reaktif Pemindahan Pengikatan Penggantian Peroksidasi dan lain-lain Sasaran molekular spesifik/ Non spesifik
Perbaikan
Adaptasi
Perubahan/kekacauan
Biokimia
Fungsional
Struktural
MEKANISME LUKA INTRASEL Xenobiotik
Non Toksik Metabolit
Eliminasi
Metabolit Reaktif
Berikatan dengan Molekul Selular (Enzyme/Protein, Reseptor, Membrane, DNA dll) Efek Toksik/Ketoksikan (Kerusakan jaringan, Kanker, Perubahan fisiologi dll)
Perbaikan Selular (DNA repair, Protein sintesis, Regenerasi Selular dll)
Contoh mekanisme luka intrasel Intrasel Obat Induk Membran
DNA
Metabolit Protein
Produksi energi
• Anestetika • Aktinomisin • Streptomisin • Sianida umum • Mustard • CO • Botulinus nitrogen Elektrofil toksin • Aflaktosin B1 • Parasetamol • INH
Radikal • CCl4 • Adriamisin
Kondisi, Wujud, Sifat ??
FM
8
8994 Woolf
13/9/20 10時45分
Botulinus toksin pada membran sel-sel saraf
Sianida pada produksi energi
Sianida pada produksi energi...lanjutan
FM
9
8994 Woolf
13/9/20 10時45分
Metabolit Elektrofilik parasetamol
Metabolit Elektrofilik parasetamol
Metabolit Radikal CCL4
FM
10
13/9/20 10時45分
8994 Woolf
Metabolit Radikal Adriamisin/Doxorubicin
Kerusakan Seluler akibat CCL4
MEKANISME LUKA EKSTRASEL KEHIDUPAN SEL
Zat Beracun
Tergantung banyak faktor Lingkungan ekstra sel
Fungsi/struktur berubah
???
Sel rusak/luka Pengaturan Aktivitas sel
Metabolisme basal/dasar Oksigen
Hara/nutrien Keseimbangan Cairan/elektrolit
Produksi Pertumbuhan energi sel
? • nitrit
FM
?
• Vitamin • protein
Hormon/ endokrin
Saraf
Keseimbangan Cairan, Perifer proses metabolisme otonom dan pertumbuhan
?
• metalibur
?
• pestisida
Imun Mengatur molekul asing tubuh
?
• penisilin
11
13/9/20 10時45分
8994 Woolf
Metabolisme dasar/basal Pasok unsur hara/nutrien
Pasok Oksigen
Makronutrien: Protein, KH, lemak Mikronutrien: Vitamin, mineral
Sistem pernafasan • Fungsi ventilasi • Difusi Oksigen dari alveoli ke darah • Jml eritrosit fungsional • Sistem kardiovaskular
Reaksi metabolik normal Produksi energi atau Pertumbuhan sel serta fungsi sel
Sasaran serangan kimia ZB
Cairan dan keseimbangan elektrolit Dan produk buangan proses metabolisme Sasaran ZB yg potensial • Retensi/dehidrasi
Kecukupan unsur hara tergantung pada: Ingesti
digesti
absorpsi
sel
Hambatan thd proses tersebut dpt Menyebabkan gangguan / injury
Pengaturan Aktivitas Sel Sistem saraf
Penting dan kritis Sbg sasaran ZB
Mempengaruhi semua jenis saraf
Kerusakan sistem /kematian
• Kendali normal kontraksi otot • Sekresi glandular
Sistem hormon/ endokrin
• Mengatur aktivitas pertumbuhan • Keseimbangan cairan elektrolit • Sistem reproduksi
Gangguan sistem tersebut
Sistem imun
• Mengatur molekul asing yg masuk ke dlm tubuh atau mol. Asing yang dihasilkan tubuh
Mol asing: antigen, terkait dg bakteri, protein, zat kimia asing
Efek berbahaya: Lokal: gatal-gatal, ruam Sampai reaksi alergi
Luka ekstrasel produksi energi
FM
12
13/9/20 10時45分
8994 Woolf
Luka ekstrasel penisilin immunotoksisitas
3. WUJUD EFEK TOKSIK
PERUBAHAN Biokimia • Hambatan Respirasi sel • Gangguan pasok energi • Perubahan keseimbangan cairan
Sianida
Fungsional • Anoksia • Pernafasan • Sistem saraf • Hiper/hipotensi • dan lain-lain
Malathion
Struktural • Degenerasi • Proliferasi • Inflamasi/perbaikan
Tetrasiklin
4. SIFAT EFEK TOKSIK Terbalikkan
Ciri khas ?
• Kadar racun habis, reseptor kembali normal • Efek toksik cepat kembali ke normal • Ketoksikan tergantung takaran
FM
Tak terbalikkan
Ciri khas ?
• Kerusakan menetap • Penumpukkan efek toksik • Pemejanan takaran kecil jangka panjang = takaran besar jangka pendek
13
13/9/20 10時45分
8994 Woolf
RINGKASAN POKOK BAHASAN II Ketoksikan zat beracun
Kondisi
Mekanisme
Wujud
Sifat
• Pemejanan • Subyek
• Intrasel (langsung) • Ekstrasel (tak langsung)
Perubahan • Fungsional • Biokimia • Struktural
• Terbalikkan • Tak terbalikkan
Kefektifan translokasi
• Keberadaan zat beracun dalam sel sasaran • Kefektifan antaraksi ZB dengan sel sasarn
FM
14
