Validación
Marzo 2008
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Plan • Validación – Propósito – Origen – Objetivos – Definiciones – Marco regulatorio
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El Principal Objetivo de la Validación es proteger al PACIENTE
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Pero hay otros beneficios Un proceso validado es un proceso robusto y capaz, que incrementa la calidad, reduce desperdicios y en consecuencia reduce costos.
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Origenes • Establecimiento de las cGMP´s (Actuales Practicas de Fabricación) por parte de la FDA (1963) •
La aplicación de la validación en la industría farmacéutica inició a mediados de los 70´s
• No adquirió carácter obligatorio hasta principios de los 80´s • Inició enfocada en los procesos más críticos (Parenterales) y fue extendiendose a todos los aspectos relativos a la calidad del producto (Software y certificación de proveedores) 5
Origenes • En 1987 emite la “Guía de Principios Generales para la Validación de Procesos • En 1998 la Secretaría de Salud emite la “NOM-059SSA1-1993” Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos. • En Octubre de 2005 se emite el Proyecto de Norma NOM-059-SSA1-2004, la cual establece (Sección 1.1) los requerimientos mínimos necesarios para el proceso de los medicamentos 6
n ó i c a
d i l Va
v ¿ n ó i ac
c i f i l a C s?
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Calificación • Definiciones: – Calificación, a la evaluación de las características de los elementos del proceso. – Calificación del diseño, la evidencia documentada de que el diseño propuesto de las instalaciones, sistemas y equipo es conveniente para el propósito proyectado – Calificación de la instalación, la evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas y equipo se han instalado de acuerdo a las especificaciones de diseñopreviamente establecidas – Calificación operacional, la evidencia documentada de que el equipo, las instalaciones y los sistemas operan consistentemente de acuerdo a las especificaciones de diseño establecidas. – Calificación de la ejecución o desempeño, la evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas y equipo, se desempeñan cumpliendo los criterios de aceptación previamente establecidos
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Validación (Definiciones): – VALIDACIÓN: Es la evidencia documentada que demuestra que a través de un proceso específico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las especificaciones de calidad establecidos. (NOM 059) – Plan Maestro de Validación, documento que especifica la información para la validación de la compañía, donde se definen detalles y escalas de tiempo para cada trabajo de validación a realizar. Las responsabilidades relacionadas con dicho plan deben ser establecidas. – Validación Retrospectiva: Aplica a sistemas que han sido utilizados por muchos años y que cuentan con gran cantidad de evidencia de que funcionan adecuadamente. Solo aplicable cuando el proceso ha sido robusto estadisticamente. DESCARTADA
9
Calificación vs Validación • Calificación – Orientada a verificar y recabar evidencia documental de que un equipo funciona conforme a lo establecido
• Validación – Verifica y recaba evidencia de que un SISTEMA o PROCESO funciona conforme a lo establecido Calificación
Validación
Pero no a la inversa
10
e b e d e u ? ¿Q e s r a d i l va
11
¿Que debe validarse? • Métodos Analíticos ¿?
–Sístemas de información ¿? 12
¿Que debe validarse? –Sistemas Críticos ¿? • Limpiezas ¿?
13
¿Que debe validarse? • Procesos ¿? –Instalaciones ¿?
14
¿Que debe validarse? –Equipo ¿? –¿Personal?
15
¿Como validar /calificar todo? • • • • • •
Plan Unidades Pruebas Resultados Revisión Reporte.
16
Costos de Validación • Por tiempo invertido en: – – – – – – –
Documentación Elaboración de protocolos Elaboración de PNO´s Trabajo en campo Colección de datos Análisis de la información Etc.
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Marco Regulatorio • Normas Oficales Mexicanas – NOM-059-SSA1-1993, Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicada a la fabricación de medicamentos. – PROY-NOM-059-SSA1-2004. Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos – NOM-164-SSA1-1998, Buenas prácticas de fabricación para fármacos
• Internacionales – Normas ISO – Agencias regulatorias nacionales (FDA, INVIMA, ANVISA, etc.) – OMS
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Validación de Procesos NO Asépticos
Marzo 2008
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NOM 059-SSA1-2006 Validación 3.82 Validación, a la evidencia documentada que demuestra que a través de un proceso específico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las especificaciones de calidad establecidas (NOM 059)
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Procesos • Proceso: Método, sistema adoptado para llegar a un determinado fin (Pequeño Larrouse Ilustrado) • Proceso NO Aséptico – Aquel que no requiere de condiciones que involucren esterilidad, ejemplos: • Sintesis de activos • Fabricación Tabletas • Fabricación Cápsulas • Fabricación Suspensiones y Jarabes • Fabricación Cremas y Tópicos • Acondicionamiento Primario • Acondicionamiento Secundario
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Validación de procesos • Objetivo – Cumplir expectativas del cliente • Cumplir marco regulatorio • Asegurar calidad de producto • Reducir costo
• Método – Controlar las fases del proceso que son significativas para la calidad del producto o servicio – Parte de un programa de calidad
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NOM 059-SSA1-2006 • ¿Evidencia documentada? – Da un alto grado de aseguramiento – La validación NO es absoluta, un proceso validado tiene cierta posibilidad de falla – Hay que definir cual es el grado aceptable de certidumbre
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NOM 059-SSA1-2006 • Protocolos – – – – –
Calificación de Diseño (DQ) Calificación de Instalación (IQ) Calificación de Operación (OQ) Calificación de Funcionamiento (PQ) Validación de Procesos
• Aspectos a considerar al elaborar protocolo: – – – – –
Personal Áreas Materias primas Equipo Sistemas generales
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ESPECIFICACIONES DE REQUERIMIENTOS DE USUARIO
ESPECIFICACIONES FUNCIONALES
CALIFICACIÓN DE FUNCIONAMIENTO
Relacionado con
CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN
Relacionado con
ESPECIFICACIONES DE DISEÑO
INGENIERÍA BÁSICA/ DETALLE
CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN
Relacionado con
Relacionado con
CALIFICACIÓN DE DISEÑO
CONSTRUCCIÓN DEL SISTEMA
25
Especificaciones de Requerimientos de Usuario •
Tips para elaborarlos – Cada requerimiento enunciado, deberá ser únicamente referenciado y no más largo de 250 palabras. – Los requerimientos no deberán repetirse o contradecirse – Las ERU deberán expresar requerimientos y no soluciones de diseño
– Cada requerimiento deberá ser susceptible de probarse. – Deberá distinguirse entre requerimientos mandatorios/regulatorios y características deseadas. – Revisión conjunta entre proveedor y usuario para verificar la correcta interpretación de los requerimientos
26
Epecificaciones de Requerimientos de Usuario • Tips para elaborarlos – Evite ambigüedades o lenguaje coloquial. – No deben repetirse o contradecirse – Las ERU deberán expresar requerimientos y no soluciones de diseño – Cada requerimiento deberá ser susceptible de probarse.
27
Protocolos • • • • • • • • •
Objetivo Alcance Antecedentes Documentos de referencia Procedimiento Criterio de aceptación. Responsabilidades Planeación de la validación Anexos 28
Protocolo de Validación • Se basa en un conocimiento claro y profundo del proceso a validar • Debe indicar un número suficiente de lotes o corridas para demostrar la reproducibilidad • Se debe cubrir un análisis de riesgo que permita afrontar los retos reales al sistema o proceso
29
Planeación y análisis del proceso de la validación • Entrada - Proceso - Salida (EPS) • Plan de validación.
30
Calificación de diseño •
•
•
•
Objetivo Asegurar que existe evidencia documental que se cubre con los criterios de calidad en el diseño del equipo o sistema Establecer que sea apropiado para lograr los resultados requeridos de forma segura, confiable y robusta Adicionalmente es una forma de registrar los conocimientos adquiridos por el equipo de proyecto y el usuario final Debe contar con la revisión del equipo definido en el PMV 31
Calificación de diseño • Esta calificación se aplicará en equipos/ sistemas/ procesos nuevos o modificados y consistirá en contrastar el documento de ingeniería básica o las especificaciones técnicas del equipo/ sistema /proceso contra dos aspectos: – Requerimientos de usuarios – Métodos de cálculo – BPX´s y códigos de observancia para cada empresa 32
Calificación de diseño • Requerimientos • Cualquier necesidad o expectación de un sistema debe estar detallados y reflejar como se usará el sistema y donde estará localizado • Punto de partida tanto para la validación, como para la verificación. • Los requerimientos reflejan las necesidades establecidas o implícitas del cliente. • Tipos de requerimientos: de diseño, funcionales, de implementación, de desempeño o físicos
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Calificación de diseño • El desarrollo de los requerimientos incluye la identificación, análisis, y documentación de la información acerca del dispositivo y su uso propuesto. • Considerar: distribución de las funciones del sistema, condiciones de operación, características del usuario, riesgos potenciales, y tareas anticipadas. • Especificar lo siguiente: • Todas el rango de entradas al proceso • Todas los requerimientos de salidas del sistema • Todas las funciones que el sistema desarrollará.
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Calificación de diseño • Ingeniería básica • Documentación proveniente del proveedor /diseñador en la fase de ingeniería de detalle para describir los detalles de cosntrucción y funcionalidad de la maquina • Aspectos que deben presentarse en el documento: – – – – – – –
Descripción Funcional Requerimientos de Servicio Diagramas de Proceso e Instrumentación Plano general de ubicación Clave de identificación del equipo Especificación de componentes Mecánicos Lista de los lubricantes con posibilidad de contacto incidental
35
Calificación de diseño • Ingeniería básica • Aspectos que deben presentarse en el documento (cont.): – – – – –
Planos eléctricos y neumáticos Planos de localización de instrumentos Sistemas de cómputo validados Especificaciones funcionales de diseño Especificaciones de diseño de sistemas de cómputo (Hardware /Software) – Lista preliminar de partes de repuesto
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Calificación de diseño • Aspectos que deben revisarse en la CD: – Sistemas de seguridad • Protección de energía elcéctrica almacenada que provoque accidentes • Protección de superficies calientes • Dispositivos de Bloqueo • Alarmas • Válvulas de alivio
– Aspectos de BPM • De fácil limpieza • Retención de residuos con filtros • Acabados sanitarios sin zonas donde el producto pueda retenerse
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Calificación de diseño • Aspectos que deben revisarse en la CD: – Estándares de construcción • • • • • •
Soldadura Arreglos Servicios Accesos Materiales de construcción Acabados
– Requerimientos de usuario • • • • • •
Capacidad Temperatura Presión Volumen Visibilidad Cualquier requerimiento adicional
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Calificación de diseño • Aspectos que deben revisarse en la CD: – Instrumentos críticos • Listado de instrumentos críticos con su incertidumbre, tolerancia y rango de operación consistente
– Sistema eléctrico • • • •
Diagrama de cableado Distribución de potencia Motores Relevadores
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Calificación de diseño • Aspectos que deben revisarse en la CD: – Sistema de control • Cotrolador • Sensores de Instrumentación
– Interfase Hombre-Maquina • Pantallas de programación (Displays) • Niveles de acceso • Alarmas
– Aspectos de mantenimiento • Partes de repuesto • Diagnóstico de fallas • Programa sugerido de mantenimiento
– Documentación de soporte • Manuales
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Calificación de Instalación • Verificará que todos los criterios de diseño e instalación hallan sido concluidos satisfactoriamente • El procedimiento consiste por regla general por un chequeo inicial de la maquina por parte del fabricante (en presencia del validador) bajo sus propios esquemas de revisión y posteriormente se ejecutan las pruebas requeridas en el protocolo del site
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Calificación de Instalación • Cada prueba a realizar debe cumplir con un criterio de aceptación • En caso de sistemas que se construyan en la planta deberá realizarse auditorías aplicando los PNO´s del constructor para verificar la correcta construcción
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Calificación de Instalación • Deberán asimismo verificarse: – Características del material de construcción con certificados de análisis – Calibración vigente y en rango de operación – Sistemas instalados conforme a planos y diagramas – Pasivación
• Toda prueba que no obtenga calificación aprobatoria (No Conformidad) debe documentarse y la calificación no se considerará concluida hasta que se corrija o se justifique que no afectará la calidad del proceso
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Ejemplo Prue ba No.
1. 1
Nombre de la Prueba
Conexiones Eléctricas
Método de Prueba
Verificar la tensión en conexión, la frequencia, el número de fase presencia de neutral y tierra en la maquina
Criterio de Aceptación
Los datos de conexión eléctrica corresponden con los definidos en las especificaciones, en la placa eléctrica de la máquina y con el manual del sistema eléctrico suministrado Manual del Sistema Tension 415 V; Frequencia 50 Hz; Fases: 3; Neutral (Si/No) Si; Tierra (Si/No) Si.
Aceptado
3
No Aceptado
Iniciales
RMP
Fecha
22/Oct//06
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Calificación de Operación • Debe describir el propósito, método y criterios de aceptación en detalle de cada prueba a realizar durante la fase de Calificación de operación • Incluye: – – – – – –
Pruebas de funcionamiento de operación Pruebas de paros de emergencia Sistemas de seguridad Panel de control Parámetros vs especificaciones Pruebas de falta de energía (paro y rearranque) 45
Calificación de Operación • Estos sistemas se retaran conforme al criterio de peor de los casos (what if?) • Adicionalmente deberán obtenerse las condiciones de trabajo normal* (parámetros de operación) sobre las que se redactarán los PNO´s, incluyendo mantenimiento preventivo y limpiezas. • Otro aspecto a retar son las capacidades máximas y mínimas del equipo • La capacitación de los futuros operadores del equipo se realiza en esta etapa * De ser posible se deberían realizar las pruebas con el producto
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Calificación de Funcionamiento / Validación de Proceso • Se realiza con operación normal • Tres lotes (o ciclos de operación) como mínimo • Requiere una definición de las variables de proceso críticas • Establecer intervalos de operación de variables de control • Realizar con muestreo de nivel alto del producto que permita definir muestreo requerido para contar con Control estadístico de procesos (CEP) apropiado
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¿ Qué causa variación ? • Todo puede ser visto como el producto de un proceso. •Los factores que afectan el proceso causan variaciones en el producto de dicho proceso. Ruido Ruido (Causas (Causas comunes comunesde de Variación) Variación)
Entradas Entradas–– Variables Variablesde de Operación Operación
Manufac. Tabletas
Salidas Salidas- -medidas medidas de dedesempeño desempeño
Proceso Proceso
Variables Variablesno no controlables controlables (Causas (Causasespeciales especiales de Variación) de Variación)
48
Si no medimos, nunca podremos mejorar
49
Entendiendo las Variaciones Interpretación de Histogramas
Cambio en el Proceso 2 fuentes afectan el proceso
50
Existen dos causas de variaciones distintas •
CAUSAS COMUNES – Variación natural, inherente (causada por el diseño del sistema) – Histograma - Muestra una distribución Normal – Run Chart - No hay tendencias - No hay patrones – Un proceso que solo tiene causas comunes de variación se lo denomina ESTABLE o en control estadístico, es PREDECIBLE
Run Chart
Normal Distribution Mean = 8.5539 Std Dev = 0.6469 KS Test p-value = .6950
Histogram 10.5
10 10
9.5
9
Y Axis
# Observations
8
6
8.5
8
4
7.5
7 2
6.5
0
6 7.3 to <= 7.625
7.625 to <= 7.95
7.95 to <= 8.275
8.275 to <= 8.6
8.6 to <= 8.925
8.925 to <= 9.25
9.25 to <= 9.575
9.575 to <= 9.9
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 X Axis
Class
51
Existen dos causas de variaciones distintas • CAUSAS ESPECIALES DE VARIACION – Variación Anormal –Histograma - Muestra una distribución No-normal –Run Chart - Patrones, espinas , tendencias, variaciones / cambios abruptos –Un proceso bajo la influencia de Causas Especiales de variación se denomina INESTABLE, fuera de control estadístico, IMPREDECIBLE Normal Distribution Mean = 9.7779 Std Dev = 1.5198 KS Test p-value = .0839
Histogram
Run Chart
16 14
14 13
12 12
11
8
Y Axis
# Observations
10
10
6 9
4 8
2 7
0 7.3 to <= 8.025
8.025 to <= 8.75
8.75 to <= 9.475
9.475 to <= 10.2 Class
10.2 to <= 10.925 to 11.65 to 12.375 to 10.925 <= 11.65 <= 12.375 <= 13.1
6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 X Axis
52
Distribución normal Nro de veces que se presentó
130
140
150
160
Centro del Proceso:
170
n
y=
Σy i=1
i
n ∑ (y − y) n
Varianza del proceso:
Desviación standard del proceso:
σ = 2
i =1
2
i
n
σ= σ
2
53
Distribución Normal Ancho natural del proceso o tolerancias naturales: + 3 sigma 1 sigma 68 %
¿Por qué medir la calidad en sigmas?
2 sigmas 95 % 3 sigmas 99.73 %
54
Capacidad de un proceso
• La habilidad del proceso de generar productos que se encuentran dentro de los límites de especificación
55
Indice de capacidad del proceso La relación entre el ancho natural del proceso y las especificaciones del cliente pueden expresarse en forma numeral llamada “Indice de Capacidad de Proceso” (Cp). Este índice puede calcularse de la siguiente manera: Medida de Especificación Cp = Medida del Proceso
Cp =
LS - LI 6 σ’
Donde: LS =
Límite superior
LI =
Límite inferior
σ’ =
Desviación estándar
LI
+3 σ’
-3 σ’
LS
de los puntos individuales 10
del proceso
14
16 18 20 22 24 Rango del Proceso
26
30
Especific. Cliente
Cp =
LS - LI 6 σ’
Cp =
30 - 10 6 (2)
Cp = 20 12
Cp = 1,667
56
¿Qué es seis sigma?
Indice de capacidad del proceso 40
20
Cp =
20 25
= 0,8
40
20
Cp =
20 10
= 2,00
57
Normal Distribution Mean = 8.5539 Std Dev = 0.6469 KS Test p-value = .6950
Histogram
Normal Distribution Mean = 8.5539 Std Dev = 0.6469 KS Test p-value = .6950
10
Histogram
10
8
8
6 # Observations
# Observations
ESTABLE
Capacidad vs. Estabilidad (En control estadístico)
4
6
4
2 2
0 7.3 to <= 7.625
7.625 to <= 7.95
7.95 to <= 8.275
8.275 to <= 8.6
8.6 to <= 8.925
8.925 to <= 9.25
9.25 to <= 9.575
9.575 to <= 9.9
0 7.3 to <= 7.625 to 7.95 to <= 8.275 to 8.6 to <= 8.925 to 9.25 to <= 9.575 to 7.625 <= 7.95 8.275 <= 8.6 8.925 <= 9.25 9.575 <= 9.9
Class
Normal Distribution Mean = 9.7779 Std Dev = 1.5198 KS Test p-value = .0839
Histogram Normal Distribution Mean = 9.7779 Std Dev = 1.5198 KS Test p-value = .0839
16
14
16
12
14
Histogram
12
10 10 # Observations
# Observations
INESTABLE
Class
8
6
8
6
4 4
2
2
0
0
7.3 to <= 8.025
8.025 to <= 8.75
8.75 to <= 9.475
9.475 to <= 10.2
10.2 to <= 10.925 to 11.65 to 12.375 to 10.925 <= 11.65 <= 12.375 <= 13.1
Class
Mala capacidad
7.3 to <= 8.025 to 8.75 to <= 9.475 to 10.2 to <= 10.925 to 11.65 to 12.375 to 8.025 <= 8.75 9.475 <= 10.2 10.925 <= 11.65 <= 12.375 <= 13.1 Class
Buena capacidad 58
Validación de Formas Sólidas
Marzo 2008
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Prerrequisitos •
Primero que nada las instalaciones y equipos deben estar calificados , de modo que aseguremos que todo el equipo y los sistemas de control estan propiamente instalados y funcionan conforme al diseño para soportar cualquier proceso a validar
•
Una vez cubierto este aspecto, cada proceso a desarrollar en esa instalación deberá validarse para asegurar que manufactura entregará producto consistentemente
•
Finalmente es necesario realizar , especialmente en este caso donde se presentan dificultades adicionales, una validación de la limpieza y sanitización que permita asegurar la eliminación de trazas de activo
60
Aspectos a cubrir en instalaciones Servicios
Requerimiento
Agua Purificada
Sistema validado con instrumentos calibrados, programa de monitoreo microbiológico /Fisicoqímico. Pruebas de integridad en flitros de venteo
Agua potable
Con sistema de cloración y monitoreo microbiológico
Aire Acondicionado /Cuarto
Sistema validado y conforme a la clase E del proyecto NOM 059, programa de monitoreo microbiológico /Fisicoqímico. Pruebas de integridad de filtros terminales
Aire comprimido
Sistema validado con al menos la misma calidad y con los mismos requerimientos que el aire del cuarto. Pruebas de integridad de filtros terminales
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Aspectos a cubrir en proceso Aspecto
Requerimiento
Dispensado
Biombos instalados, balanzas calibradas/ verificadas, monitoreos del área confrome al programa. Procedimientos de limpieza de áreas, accesorios y recipientes de almacenamiento. Condiciones y materiales de recipientes verificados.
Granulación líquida
Tamaño del lote, tipo de mezclador, incluyendo posición de cuchillas, mamparas y desmunuzador, velocidad de impulsor y granulador. Temperatura, cantidad forma y velocidad de adición de la solución aglutinante. Secuencia de carga de materias primas. Método de determinación de fin de granulación: Método de descarga, incluyendo el raspado. Verficación de homogeneidad
Secado
Tamaño de lote, volumen, temperatura y humedad del aire a la entrada y en la salida. Temperatura final del producto, tiempo de secado, frecuencia de agitación y contenido de humedad del gránulo
62
Aspectos a cubrir en proceso Aspecto
Requerimiento
Cribado y molienda del gránulo
Tamaño de malla, tipo de molino, velocidad y dirección de la rotación, velocidad de alimentación. Sistema de transferencia al mezclador. Determinación de la distribución del tamaño de partícula
Mezclador
Tamaño del mezclador, forma, velocidad de rotación. Tamaño del lote, métodos de carga y descarga. Procedimiento de premezclado, cuando aplique. Verificación de uniformidad de contenido en varios puntos. Rendimiento
Compresión / Tableteadora
Verificar uniformidad de contenido, de peso, dureza, espesor, friabilidad y desintegración. Muestrear estratificadamente para detectar demezclado. Verificación de fase final de contenido de activos Velocidad de la maquina, forma de alimentación, parámetros de precompresión y compresión. Punzones y matrices Sistemas de rechazo con base en monitoreo de fuerzas compactación. Detector de metales funcional Rendimiento
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Aspectos a cubrir en proceso Aspecto
Requerimiento
Recubrimiento
Tamaño de lote, volumen, temperatura y humedad del aire a la entrada y en la salida. Temperatura del producto en las diferentes etapas, velocidad de alimentación de las suspensión, presión de aire de atomización, tipo y números de las pistolas, verificación de estado de boquillas. Velocidad de rotación del bombo. Duración de las etapas. Verificación de apariencia, peso, desintegración y disolución
Blister
Método y velocidad de alimentación Velocidad de la máquina, temperatura y presión de sellado. Integridad del empaque (hermeticidad). Detectores de código de barras, detección de fallas en llenado. Sensores de paro. Equipo para detección de pinholes
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Validación de Formas Semisólidas
Marzo 2008
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Aspectos a cubrir en proceso Aspecto
Requerimiento
Dispensado
Biombos instalados, balanzas calibradas/ verificadas, monitoreos del área confrome al programa. Procedimientos de limpieza de áreas, accesorios y recipientes de almacenamiento. Condiciones y materiales de recipientes verificados. Manejo de parafina caliente (chaqueta de calentamiento verificada)
Recipientes Auxiliares de grasas
Materiales de manufactura, sellos, perfiles de calentamiento/ enfriamiento (con placebo), velocidad de agitador, tiempos definidos de fundido de grasas pesada y de las de bajo punto de fusión. Desempeño del motor. Procedimiento de Limpieza x
Tanque de proceso
Revisar, material de manufactura de tanque, agitador, sellos y raspadores. Perfiles de enfriamiento/ calentamiento, incluyendo temp. máximas y mínimas de operación. Revisión características de mezclador, parámetros de operación y rangos. Aforo del tanque (o calibrado de celdas de carga). Calibración de instrumentos: termómetros, manómetros, velocidad, consumo eléctrico. Materiales y operación deválvulas. Consumo eléctrico durante el proceso. Revisión de homogeneidad de la mezcla. Limpieza 66
Aspectos a cubrir en proceso Aspecto
Requerimiento
Molino coloidal / Mezclador de alta potencia
Material del equipo, revisión de homogeneidad de contenido, control de temperatura. Procedimiento de limpieza
Bahías de limpieza
Pruebas de espreado, ciclos/ procesos de limpieza, verificación de trazas, monitoreo microbiológico, drenaje sanitario
Máquina llenadora
Limpieza de tubos, consistencia de llenado, detectores de tubo vacio, lectores de código de barras, verificación de sellado, alineación de tubos. Calidad del aire en punto de llenado
Tiempo de almacenamiento
Condiciones de temperatura, almacenamiento y tiempos máximos en los cuales pueda estar el granel sin empacarse
67
Validación de Sistemas Críticos
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¿Cuáles sistemas son críticos? • • • • •
Agua purificada Agua para inyección Vapor “puro” Aire comprimido Aire acondicionado
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VALIDACIÓN DE SISTEMAS CRÍTICOS • Procedimiento – Calificación de Diseño : • •
•
•
Bases de cálculo consistentes a lo requerido Especificaciones conforme a las guías de diseño que se establezcan como estandar (FDA, ISO, ISPE) Manejo de Materiales, Códigos, estándares, Procedimientos de operación y formatos para las verificaciones del sistema Fijar los instrumentos críticos y verificar sus características
VALIDACIÓN DE SISTEMAS CRÍTICOS •Procedimiento – Calificación de Instalación : • Planos finales del sistema y Manuales de instalación • Auditorias en el área con base en manuales y procedimientos con aval del área de Calidad • Verificación de estado final del sistema contra los planos • Realización y reporte de la prueba hidrostática
VALIDACIÓN DE SISTEMAS CRÍTICOS • Procedimiento – Calificación de Operación : • • • • •
Verificación funcional del sistema Establecimiento de intervalos de operación y Alarmas Procedimientos de operación del sistema Pruebas de Alarmas y Paros Filtros de venteo
VALIDACIÓN DE SISTEMAS CRÍTICOS •Procedimiento – Calificación de Funcionamiento : • • •
Establecimiento niveles de control Procedimientos de operación del sistema Parámetros a seguir por operadores (Bitácoras) y Aseguramiento (Programa de monitoreos) Sistema de Agua Destilada
VALIDACIÓN DE SISTEMAS DE AGUA •Puntos a considerar – Verificación de agua potable surtida a la planta – Pretratamiento de agua potable (clorado, suavizado)
– Filtros de venteo (tipo, procedimiento para instalación y esterilización) – Parámetros para la regeneración de sistemas de tratamiento (Columnas de intercambio iónico) – Contar con datos diferenciados del sistema de generación y del de distribución – Instrumentos calibrados (TOC y conductímetro especialmente) – PNO´s consistentes con el reporte de Validación – Verificar la drenabilidad del sistema
VALIDACIÓN DE AIRE COMPRIMIDO •Puntos a considerar – – – – –
Capacidad del compresor Cuidar que el compresor sea libre de aceite Servicios requeridos (agua de enfriamiento) Pruebas y periodos de cambio de filtros Proceso de regeneración de los secadores de aire
Monitoreos de condiciones ambientales 22. Apéndice A. Zonas de fabricación farmacéutica Clase
Ejemplos de Procesos
Partículas No Viables/m3
Condiciones Estáticas/Dinámicas1 (0,5 – 5 µm) A
B
C
D
Preparación y Llenados Asépticos Llenado de soluciones parenterales con esterilización terminal Pruebas de Esterilidad Muestreo, pesado y surtido de Materias Primas Estériles Llenado de productos o componentes biológicos Entorno de clase A para productos que no llevan esterilización terminal Corredores asépticos Exclusas a cuartos de llenado Cuartos vestidores para áreas Clase A Preparación de soluciones para filtración esterilizante y para esterilización terminal y componentes Entorno de clase A para productos que llevan esterilización terminal Almacenamiento de accesorios después del lavado pasillos a clase C Cuartos de acceso a las áreas de aisladores Preparación de componentes Cuartos incubadores
≤ 3 500/≤ 3 500
≤ 3 500/ ≤ 350 000
≤ 350 000/ ≤ 3 500 000
≤ 3 500 000/ A definir2
Partículas Viables
Velocidad y Cambios de Aire
Retención de partículas >0,5 µm
Frecuencia de Monitoreo
(UFC’s)
Frecuencia de monitoreo
C/ 6 MESES
3 ≤ 1/m y ≤ 1/placa# y ≤ 1/huella##
Diaria/Turno
0/2 000
C/ 6 MESES
3 ≤10/m y ≤5/placa# ≤5/huella##
Diaria/Turno
n.a./ ≥20/h
Filtros terminales 99.997% eficiencia
≤2 000 / ≤20 000
C/ 6 MESES
3 ≤100/m y ≤50/placa#
Semanalmente
n.a./ ≥20/h
Filtros terminales 99.997% eficiencia
20 000 / A definir2
C/ 6 MESES
3 ≤200/m o mensualmente ≤100/placa#
n.a. ≥10/h
95%
> 5 µm 0
Flujo vertical laminar 0,3 m/s** Flujo horizontal laminar 0,45 m/s + 20%
Filtros terminales 99.997% eficiencia
Presión Diferencial, Flujo de Aire, Temperatura y humedad
Vestimenta
≥15Pa con respecto a Zonas no Asépticas, aplicando un concepto de cascada 18 a 25C 30 a 65% HR
Uniforme para Area Aséptica Estéril, cofia, Cubrebocas, Cubrezapatos guantes y gogles.
Igual que en ≥15Pa con respecto a Zonas zona A no Asépticas, aplicando un concepto de cascada 18 a 25C 30 a 65% HR
≥ 10 Pa 18 a 25C 30 a 65% HR
≥5
Igual que en Zona A/B, no es necesario utilizar Gogles
Uniforme de Planta limpio, cabello y barba/bigote cubierto
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Monitoreos de condiciones ambientales Clase
Ejemplos de Procesos
Partículas No Viables/m3
Partículas Viables
(UFC’s)
Frecuencia de monitoreo Mensualmente,
Velocidad y Cambios de Aire
A definir2
3 ≤200/m o ≤100/placa#
Empaque Secundario Areas Técnicas dentro de Producción
n.a.
n.a.
n.a.
n.a. ≥10/h
Almacén Laboratorio de Control de Calidad
n.a.
n.a.
n.a.
n.a. ≥6/h
E
Preparación de formas farmacéuticas No Estériles. Envasado primario de formas orales Muestreo, Pesado y Surtido de materias primas no estériles Preparación y llenado de formas tópicas (rectales, vaginales) No Estériles
F
G
n.a. ≥10/h
Retención de partículas >0,5 µm
Presión Diferencial, Flujo de Aire, Temperatura y humedad
Vestimenta
Presión negativa 95% eficiencia donde se generan polvos contaminantes de activos con respecto a los cuartos adyacentes 18°C a 25°C, de acuerdo al producto procesado 30 a 60% HR Presión negativa 85% eficiencia donde se generan partículas con respecto a los cuartos adyacentes n.a. n.a. Presión negativa respecto a las áreas de producción y empaque primario y Presión positiva respecto al medio ambiente externo
Uniforme de Planta limpio, cabello y barba/bigote cubierto, cubrebocas y guantes
Uniforme de Planta Limpio, cabello cubierto
Ropa de seguridad
NOTAS: 1. El conteo de partículas puede ser realizado durante la operación, sin embargo, es recomendable realizarlo en condiciones estáticas de acuerdo a la clasificación establecida en ISO 2. El requisito y límite dependerá de la naturaleza de las operaciones que se realicen en ella. * O menor cuando las características del producto lo requiera. ** O mayor cuando las características del producto, proceso o área lo requiera. # Placa de sedimentación, 90 mm/4 h o placa de contacto, 55 mm. ## Huella de 5 dedos a placa de contacto. n/a: No aplica.
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Condiciones Ambientales y Calificación de áreas • Mantenimiento de la Validación • Programa de Acabados Sanitarios • Programa de Monitoreo Completo P. Diferenciales Conteo de Partículas viables y no viables Cambios por hora • Pruebas especiales Pruebas de integridad Pruebas de Unidireccionalidad C. de partículas en CNO en áreas estériles
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Monitoreos de condiciones ambientales • Acabados Sanitarios – Piso
Sin grietas
– Techo Superficie no descarapelada, sin grietas ni escamas Si separación con marcos de los gabinetes, filtros y rejillas
– Luminarias Con su respectiva mica Micas sin roturas y bien colocadas Funcionando correctamente
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Monitoreos de condiciones ambientales • Conteo de partículas no viables – Condiciones de muestreo Condiciones
de descanso: sin personal pero con servicios
funcionando Condiciones de operación: con personal, equipos y servicios funcionando
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PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN MARZO 2008
81
PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN • Documentos que incluye (14.2.2): – Política de validación – Estuctura organizacional de las actividades de Validación (Recursos humanos necesarios) – Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos a validar – Formato a usarse para protocolos y reportes – Planeación y Programación – Control de cambios – Referencia a documentos existentes (políticas / Normas / códigos a aplicar)
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Plan Maestro de Validación • Debe indicar: – Vigencia – Objetivo – Alcance – Mantenimiento del estado validado
83
Plan Maestro de Validación • Debe llevar: – – – – – –
Criterios de aceptación Responsabilidades Documentación Programas de validación (crítico) Autorizaciónes Revisiones.
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PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN • Prioridad de validación * – – – – –
Parenterales de alto volumen Parenterales de bajo volumen Oftálmicos y biológicos Sólidos Estériles Sólidos orales de baja dosificación y alta potencia – Restantes tabletas y cápsulas – Líquidos orales y tópicos
Procesos Asépticos
Procesos NO Asépticos
* Validation of Aseptic Pharmaceutical Processes. F.J. Carleton & J.P. Agalloco 85
Ciclo de Validación • Planeación y análisis del proceso de validación • Validación Inicial • Control de Cambios • Revisión de la Validación (Frecuencia de la validación).
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Comité de Validación • Multifuncional – – – – –
Calidad Ingeniería Producción Informática Logística
• Revisa y aprueba PMV, protocolos y reportes
87
Control de Cambios
88
Control de Cambios • Es un proceso para realizar cambios que tengan un potencial impacto en la calidad de los materiales o productos, con el fin de asegurar que: – La calidad del producto, no se vea afectada adversamente por el cambio – Cumplimiento de los requerimientos legales y regulatorios – Involucramiento de todas las áreas – Seguimiento de los cambios. 89
Control de Cambios –Con el objetivo de lograr los resultados y beneficios esperados.
90
Control de Cambios – No deben realizarse cambios que impacten la calidad sin tener una revisión formal y aprobación por medio del procedimiento de control de cambios.
91
Control de Cambios: • Cambios en: – – – – – –
Procedimientos Registros maestros Formulaciones Métodos de prueba Especificaciones Materiales (materia prima, materiales de empaque) – Frecuencias de calibración.
92
Control de Cambios: • Cambios en: – Sistemas de cómputo – – – – –
Métodos de limpieza Métodos analíticos Areas de manufactura Servicios críticos O cualquier otra cosa que pueda afectar la calidad.
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Control de Cambios • 1) Necesidad de un cambio • 2) Llenar formato de solicitud • 3) Envío al coordinador de control de cambios • 4) Registra y envía al comité de control de cambios • 5) Revisa y autoriza con acciones.
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Control de Cambios • 6) Envío al líder del proyecto e involucrados • 7) Realizar acciones, líder con grupo de trabajo (protocolo, pruebas, etc.). • 8) Elabora reporte • 9) Aprobación de Aseguramiento y otras áreas • 10) Realizar el cambio.
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Formato Control de Cambios • Debe llevar: – – – – – – –
Número de identificación Tipo de cambio Título En que consiste Situación actual Justificación Solicitado por.
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Buenas y Malas Prácticas de Validación
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Buenas prácticas de validación 1. Un proceso se considerará adulterado sino se siguen las Buenas Prácticas de Fabricación durante su proceso, sin importar la calidad final del mismo 2. La documentación completa, veraz, clara oportuna y rastreable es la única evidencia histórica que demuestra que el producto se fabricó conforme a las Buenas Prácticas de Fabricación
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Buenas prácticas de validación •
“Di
lo que haces y haz lo que dices”
• “El trabajo no termina hasta que termina la documentación” • “Si no esta documentado es solo un rumor” 99
Buenas prácticas de validación 3. Cada empresa establece sus propios procedimientos y controles de acuerdo a la naturaleza de sus productos 4. La calidad de los productos debe estar basada en programas que apoyen la operación de manufactura
100
Malas prácticas de validación • No se da capacitación correcta y documentada al personal • Investigaciones superficiales y no bien documentadas • Servicios que no cumplen con los requerimientos operacionales del equipo • Cableado sin identificar
101
Malas prácticas de validación • Equipos con capacidad insuficiente • Documentación incompleta al momento de compra de equipos o servicios • Falta de evaluación de las bases de diseño • Establecer políticas de validación que no podemos cumplir • Mala planeación de actividades. Solo realizar una actividad a la vez
102
Malas prácticas de validación • Dar poca importancia a las desviaciones • No documentar cambios • Parámetros funcionales fuera de límites • Alarmas que no funcionan • Mala selección de tecnología • Fallas en muestreo: – No hay toma de muestra – Muestras insuficientes / dañadas
103
