TOXICOLOGY EFFEK -EFFEK YANG TIDAK DIINGINKAN MANSYUR Bagian Kimia Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara PENDAHULUAN Toksikologi adalah pemahaman-pemahaman mengenai effek-effek bahan kimia yang merugikan bagi organisme hidup. Dalam toksikologi, kita mengenal berbagai macam unsur, yakni : agent yang berupa bahan-bahan kimia ataupun bahan-bahan Fisika yang mampu menghasilkan respon, sistem biologis yang dapat bekerjasama dengan agent untuk menghasilkan respon, dan juga responnya sendiri yang menjadi perusak ke system biologi. Dalam tulisan ini akan dibicarakan mengenai bentuk-bentuk effek-effek yang tidak diinginkan yang bila terjadi dalam toksikologi. ANEKA WARNA dari EFFEK -EFFEK yang tidak di inginkan: Keragaman dari effek-effek yang tidak diinginkan dari bahan-bahan kimia adalah cukup lebar. Beberapa diantaranya bersifat merusak dan lain-lainnya bersifat tidak merusak. Sebagai contoh, dalam pengobatan, masing-masing obat menghasilkan sejumlah effek-effek, tetapi hanya satu dari effek-effek ini yang dipakai dalam pengobatan, sedangkan effek-effek yang lain dikenal sebagai effek yang tidak diinginkan atau effek-effek samping. Begitupun, beberapa dari effek-effek samping ini dapat dipergunakan dalam pengobatan dengan diindikasi yang lain. Sebagai contoh, mulut kering adalah satu effek samping dari atropin bila digunakan untuk mengurangi sekresi lambung dalam pengobatan ulkus peptikum, tetapi merupakan effek yang diinginkan bila digunakan untuk pengobatan sebelum anestesi. Beberapa effek samping dari obat-obat tidak pernah diinginkan tetapi merusak kekesehatan manusia. Ini dikenal sebagai effek-effek yang merugikan, effek yang merusak atau effek toksis dari obat. REAKSI-REAKSI ALLERGI : Reaksi Allergi adalah satu reaksi yang merugikan kesatu zat kimia yang dihasilkan dari perentanan sebelumnya ke zat kimia tersebut atau zat yang mirip strukturnya. Istilah HYPERSENSSITIVIY sudah sering digunakan untuk menerangkan keadaan allergi ini tetapi sebaiknya ditolak sebab istilah itu lebih tepat digunakan untuk menerangkan respon dari sasaran-sasaran pada akhir yang lebih rendah dari frekwensi distribusi dalam satu kwantum kurva dosis respon. Jadi, reaksi allergi atau reaksi sensitisasi (bukan reaksi hypersensitisasi) akan digunakan untuk menerangkan suatu keadaan dimana satu pemaparan sebelumnya dari zat kimia dibutuhkan untuk menghasilkan effek toksis melalui suatu anti bodi (Loomis 1974, Goldstein dkk, 1974). Suatu reaksi allergi biasanya tidak menunjukkan satu kurva dosis respon bentuk sigmoid sebagaimana terdapat untuk kebanyakan respon-respon toksis. Begitupun, karena respon allergi adalah satu respon yang tidak diinginkan, yang terbalik, dan yang merngikan, dia akan dipandang sebagai satu respon toksis. TOKSISITAS didefinisikan sebagai satu kemampuan yang melekat pada satu zat kimia untuk membuat pengaruh yang merugikan pada organismeorganisme hidup. Reaksi-reaksi sensitisasi sering berat dan beberapa dari padanya bersifat fatal.
©2004 Digitized by USU digital library
1
Supaya satu zat kimia menghasilkan satu reaksi allergi, zat kimia itu atau hasil metabolismenya haruslah bertindak sebagai satu HAPTEN dan bergabung dengan satu protein dalam (= endogeneous) untuk membentuk satu ANTIGEN. Antigen ini kemudian mampu mendatangkan pembentukan antibodiantibodi dan biasanya dibutuhkan sedikitnya-dikitnya 1 atau 2 minggu untuk sintesa antibody dalam jumlah yang cukup. Pemaparan pertama dari satu binatang kezat akan menghasilkan satu interaksi antigen antibody yang mewujudkan reaksi allergi tertentu. Banyak perwujudan allergi. Mereka melibatkan bermacam-macam system organ-organ dan kisaran dalam kehebatannya mulai dari kerusakan yang sedikit sampai ke anafilaktik shok yang mematikan. Pola dari respon-respon berbeda-beda dalam bermacam-macam spesies. Pada manusia, keterlibatan kulit (dennatitis, Uliicaria) dan mata (conjunctivitis) sangat sering terjadi) sedangkan pada guinea pig sering terjadi penyempitan bronchiolus yang mengarah ke asphyxia. REAKSI-REAKSI IDIOSINKRASI : Reaksi idiosinkrasi adalah satu reaktifitas yang abnormal yang ditentukan secara genetic terhadap satu zat kimia (GoldStein dkk 1974 Levin 1978). Respon yang diamati secara kwalitatif adalah serupa dengan yang diamati dalam semua individu-individu, tetapi bisa mengambil bentuk kerentanan yang sangat ke dosisdosis rendah atau sangat tidak rentan ke dosis tinggi dari zat kimia tersebut. Satu contoh dari satu reaksi idiosyncrasy adalah patien-patien yang menunjukan relaksasi otot dan apnea yang diperpanjang, beberapa jam sesudah satu dosis standard dari suksinil cholin. Suksinil koline biasanya menghasilkan satu relaksatie otot skeletal hanya dalam satu jangka waktu yang pendek dikarenakan pemecahan metaboliknya yang sangat cepat oleh pseudo kolin esterase dari plasma. Patien-patien yang menunjukkan raksi idiosinkrasi ini mempunyai satu pseudo kolin esterase yang atipikal. Penelaahan terhadap keluarga telah menunjukkan bahwa kehadiran kolin esterase atipikal adalah satu tanda khas yang ditentukan secara genetic. Serupa, disana ada sekelompok penduduk yang secara abnormal rentan terhadap nitritnitrit dlan zat kimia lain yang menghasilkan Met Hb. Patien-patien ini memiliki kekurangan dalam NADH Met Hb Reduktase, yang didasarkan kesuatu allele resessif autosom. TOKSISITAS SEGERA dan YANG TERTUNDA: Effek-effek Toksikologi yang segera dapat didefinisikan sebagai effek-effek yang berkembang secara cepat sesudah pemberian tunggal satu zat, sedangkan effek-effek tetunda adalah effek-effek yang terjadi sesudah selang beberapa waktu. Effek-effek karsinogenik dari zat-zat kimia biasanya mempunyai satu masa latent yang panjang sering 20 -30 tahun. Sebagai contoh: kanker vagina dan uterus yang dihasilkan diletilstill bestrol pada wanita muda didasarkan ke pemaparan in utero ke dietil stillbestero yang dipakai ibu-ibu mereka untuk mencegah keguguran. Juga, peracunan urat-urat syaraf yang tertunda dilihat sesudah beberapa agent-agent antikoline esterase organo fosfat. Yang sangat terkenal dari senyawa-senyawa itu yang menghasilkan effek neuro toksis dari bentuk ini adalah TOCP (= Tri Ortho Cresyl Phosphate). Effeknya tidak teramati sampai sedikitnya beberapa hari sesudah pemaparan kesenyawa-kesenyawa toksis ini. Dipihak lain orang dapat menjumpai beberapa zat seperti barbiturat kerja singkat, yang menghasilkan effek toksis yang segera alas tiap-tiap satu rangkaian pemaparan-pemaparan tetapi gagal untuk menghasilkan effek yang tertunda.
©2004 Digitized by USU digital library
2
EFEK-EFEK TOKSIK yang REVERSIBEL DAN IRREVERSIBLE Semua effek-effek FARMAKOLOGI dari obat-obatan adalah reversible, sedangkan beberapa effek-effek TOKSIK adalah reversible dan lainnya adalah ineversible. Jika satu zat kimia menghasilkan luka pathologis ke suatu jaringan kemampuan jaringan untuk membangun kembali jaringan yang rusak akan sangat menentukan apakah effek itu reversible atau irreversible. Jadi, untuk suatu jaringan seperti liver, yang mempunyai satu kemampuan yang besar untuk membangun kembali, kebanyakan kerusakankerusakan adalah reversible, sementara kerusakan pada CNS adalah sangat irreversible, karena sel-sel CNS yang berdifferensiasi tidak dapat membelah dan digantikan. EFFEK karsinogenik dari zat-zat kimia adalahjuga effek toksis yang irreversible. KERACUNAN LOKAL & SISTEMATIK Perbedaan yang lain diantara bentuk-bentuk dari effek-effek pada umumnya dibuat atas tempat kerjanya. EFFEKLOKAL merupakan effek yang terjadi pada tempat persinggungan pertama diantara system biologis dan toksikan. Contoh-contoh dari effek local ditinjukkan oleh penelanan bahan-bahan yang dapat membakar atau menghirup bahan-bahan yang menganggu (Irritant material) lebih maju dari effek local adalah EFFEK local adalah EFFEK SISTEMIK yang membutuhkan penyerapan dan penyeberan dari zat-zat toksis ketempat yang jauh dari tempat masuknya dimana effek-effek toksis akan dihasilkan. Kebanyakan zat-zat kecuali yang sangat reakstif, akan menghasilkan effek stemik, untuk beberapa bahan-bahan. Kedua effek bisa ditemukan. Sebagai contoh, T.E.L (=Tetra Ethyl Lead) menghasilkan effek-effek pada kulit pada tempat penyerapan dan kemudian diangkut secara sistemik untuk menghasilkan effek-effeknya yang khusus pada CNS dan system-sistem lain. Jika effek lokalnya nyata sebagaimana dengan luka bakar yang bersangkutan oleh asam, disana boleh juga ada effek sistemik yang tidak langsung, dalam contoh ini, kerusakan ginjal meskipun zat itu tidak mencapai ginjal. Kebanyakan zat-zat kimia yang menghasilkan keracunan sistemik tidak menyebabkan satu derjat keracunan yang sama dalam semua organ-organ tetapi biasanya menghasilkan keracunan yang besar ke satu dua organ saja. Organ ini dikenal sebagai organ-organ sasaran dari keracunan zat kimia tersebut. Organ sasaran itu sering bukanlah tempat berkumpulnya bahan-bahan kimia tadi. Sebagai contoh, Timah hitam dikumpulkan dalam tulang tetapi keracunannya dalam jaringan-jaringan lemak. Serupa DDt dikumpulkan dalam jaringan lemak tetapi tidak menghasilkan effek toksis disana. Organ sasaran dari keracunan yang sering terlibat dalam keracunan sistemik adalah CNS. Meskipun dengan beberapa persenyawaan-persenyawaan yang memiliki satu effek yang menonjol ditempat lain, kerusakan ke CNS, khususnya ke otak, dapat ditunjukkan oleh penggunaan cara-cara yang sensitive dan sesuai. Selanjutnya system yang sering terlibat keracunan sistemik adalah system sirkulasi, system darah dan hemo poietik, organ-organ visceral seperti liver, ginjal, paru-paru dan kulit otot dan tulang merupakan organ-organ sasaran yang sangat kurang sering untuk effek-effek toksis. Dengan zat-zat yang memiliki satu effek local yang menonjol. kekerasan jarigan bereaksi sangat tergantung atas tempat masuknya (kulit, tractus gastro intestin atau Tractus Respiratorius). INTERAKSI ZAT-ZAT KTIMIA : Dalam penaksiran respon-respon yang beraneka ragam mudah dicapainya jumlah toksikan-toksikan yang cukup besar menciptakan kebutuhan yang bertambah untuk dipertimbangkan yakni mengenai interaksi dari toksikantoksikan. Interaksi-interaksi dapat terjadi dalam tara-tara yang berbeda-beda. Zat-zat dapat saling mempengaruhi satu sama lain secara kimia, yang biasanya
©2004 Digitized by USU digital library
3
mengakibatkan satu penurunan respon, menghasilkan perobahan dalam kecepatan penyerapan, perubahan-perubahan derjat-derjat pengikatan protein, dan perobahan dari kecepatan metabolisme atau eksrkresi dari satu kedua toksikan-toksikan yang saling berinter aksi. Sebagai tambahan ke bentuk interaksi yang sudah diketahui, respon organisme itu ke kombinasi toksikan-toksikan boleh jadi dinaikkan atau diturunkan dikarenakan perobahan respon-respon toksikologik pada tempat reseptor. Pengaruh dari dua zat-zat kimia yang diberikan serentak akan menghasilkan satu respon yang boleh jadi penjumlahan sederhana dari respon masing-masing atau bisa jadi lebih besar atau lebih kecil dari yang diharapkan oleh penjumlahan respon-respon mereka masing-masing. Pemahaman mengenai interaksi-interaksi ini sering mengarah kesatu pengertian yang lebih baik mengenai mekanisme kerja dari zat-zat kimia yang terlibat. Sejumlah istilah-istilah telah digunakan untuk menjelaskan interaksiinteraksi secara farmakologi dan secara toksikologi. - ADDVE EFFECT: adalah dimana effek dari 2 zat kimia yang digabungkan sama dengan effek masing-masing agent. Contoh : 2 + 3 = 5 Misalnya : bila 2 insektisida fosfat organic diberikan bersama-sama penghambatan kolin esterase biasanya additif. - SYNERGISnC EFFECT: adalah satu keadaan dimana effek yang digabungkan dari zat-zat kimia adalah jauh lebih besar dari jumlah effek masing-masing agent ketika diberikan sendirian (2 + 3 = 20) Untuk contoh: Karbon tetra klorida dan etanol adalah agent-agent hepato toksik, tetapi mereka bersama-sarna menimbulkan kerusakan liver lebih banyak dari pada jumlah masing-masing effek mereka ke liver. - POTENSIASI: keadaan dimana satu zat yang tidak memiliki satu effek toksis dalam satu organ/system tertentu, tetapi ketika ditambahkan ke zat kimia lain dia membuat yang belakangan jauh lebih toksis (0+2=10). Misalnya : Isopropanol bukan hepato toksik, ketika isopropanol ditambahkan ke CCI4, hepato toksisity dari CCI4 menjadi jauh lebih besar dari ketika dia tidak diberikan dengan iso propanol. - ANTAGONISM: Adalah Keadaan Dimana 2 zat kimia ketika diberikan bersama-sama, saling mengganggu kerja satu sama lain atau mengganggu atau satu zat kimia mengganggu kerja zat kimia lain. (Contoh: 4+6=8; 4+(-4)=0; 4+0=1). Effek antagonis dari zat-zat kimia sering jadi effek-effek yang diinginkan dalam toksikologi dan menjadi dasar dari beberapa ANTIDOTUM-ANTODOTUM. Ada 4 (empat) bentuk -bentuk dasar dari antagonisme : 1. fungtional antagonism 2. chemical antagonism 3. dispotitional antagonism 4. reseptor antagonism - FUNGTIONAL ANTAGONIMS : adalah apabila 2 (dua) zat kimia saling mengimbangi satu sama lain dengan menghasilkan effek-effek yang berlawanan, diatas fungsi fisiologis yang sama. Keuntungan yang diambil dari asas-asas ini dalam hal tekanan darah yang dapat turun nyata pada keracunan yang berat dengan barbiturat, dan dia dapat dilawan oleh pemberian satu agent vasa pressor secara intra vena seperti nor epinephirine atau metaraminol. Serupa, beberapa zat-zat kimia, bila diberikan pada tingkat dosis toksis, menimbulkan kejang-kejang, dan kejang-kejang ini dapat diatasi dengan pemberian anti kejang seperti barbiturat-barbiturat kerja pendek (contoh: Amobarbital).
©2004 Digitized by USU digital library
4
CHEMICAL ANTAGONISM atau INAKTIFASI : Adalah satu reaksi diantara dua zat kimia untuk menghasilkan satu produk yang kurang toksis. Sebagai contoh, DIMERCAPROL (BAL) membuat senyawa chelat dengan bermacam-macam logam seperti As, Hg, dan Pb yang menurunkan keracunan mereka. Penggunaan-penggunaan antitoksin-antitoksin untuk mengatasi bermacam-macam toksin merupakan contoh lain dari chemical antagonism. Pengunaan dari protein yang Bmnya rendah dan basa kuat PROTAMIN SULFAT untuk membentuk komplek yang stabil dengan HEPARIN akan meniadakan aktifitas anti koagulannya contoh lainnya. DISPOTITIONAL ANTAGONISM: Adalah keadaan dimana penempatan, berupa penyerapan, metabolisme, penyebaran atan pengeluaran dari zat kimia, dirubah sehingga mengurangi senyawa-senyawa yang mencapai organ-organ sasaran atau lamanya pada organ-organ sasaran menjadi berkurang. Jadi, pencegahan penyerapan satu toksikan oleh IPECAC atau CHARCOAL dan perubahan ekskresi dari satu zat kimia dengan pemberian satu diuretic osmosis atau dengan merubah Ph urine merupakan contoh-contoh dari dispotitional antagonism. Jika senyawa induk merupakan yang bertanggung jawab untuk daya carun dari zat kimia (seperti insektisida organo fosfat PARAXON) dan hasil metabolismenya adalah kurang toksis dari senyawa-senyawa induknya, maka dengan menaikan biotransformasi senyawa-senyawa melalui suatu penggerak enzim mikrosom (seperti FENOBABUAL) akan menurunkan daya racunnya. Begitupun, jika daya racun zat-zat kimia itu jadi besar dikarenakan hasilhasil metabolismenya (seperti dalam organo fosfat PARATHION), maka penghambatan biotransformasinya oleh suatu penghambat aktifitas enzim mikrosom (SKF 525 atau piperonyl butoxide) akan menurunnya daya racunnya. RECEPTOR ANTAGONISM: Adalah apabila dua zat kimia yang berikatan ke reseptor yang sama menghasilkan pengurangan dari suatu EFFEK ketika diberikan bersama-sama dari pada penjumlahan dari effek-effek mereka secara terpisah (missal: 4+6=8) atau ketika satu zat kimia melawan efek zat kimia kedua (missal: 0+4=1) ANTAGONIS-ANTAGONIS RECEPTOR sering diistilahkan sebagai BLOCKERBLOCKER. Pengertian ini dipergunakan keuntungannya dalam pengobatan keracunan di klinik. Antagonis receptor NALOXON dipergunakan untuk pengobatan penekatan pernafasan yang ditimbulkan oleh MORFIN dan Narkotinnarkotin lain yang menyerupai morfin. Pengobatan keracunan insektisida organo fosfat dengan ATROPINE adalah satu contoh yang bukan mengenai anti datum bersaing dengan racun ke receptor, tetapi lebih merupakan blocking receptor yang bertanggung jawab untuk effek toksis yang didasarkan ke kelebihan asetil koline yang dihasilkan oleh peracunan asetil koline esterase oleh fosfat organic. KESlMPULAN : Dari uraian yang telah disajikan, nyata untuk kita bahwa : 1. Pemaparan merupakan salah satu unsur yang penting bagi timbulnya effekeffek toksis dari suatu agent, dan ini bisa difahami melalui pemeriksaan tingkatan agent dalam darah. 2. Sebagai akibat pemaparan suatu agent ke system biologis bisa terjadi bermacam-macam bentuk effek-effek yang tidak diinginkan yang sebagiannya merusak tetapi yang lain tidak merusak.
©2004 Digitized by USU digital library
5
KEPUSTAKAAN JhonDoull. 1980. TOXICOLOGY: The Basic Science of Poisons, Second Edition. Mac millan Publishing Co, Inc, New York B.G.KATZUNG. 1986: FARMAKOLOGI DASAR DAN KLINlK. Alih bahasa, Binawat H.K.dkk: EGC. LLOYD N FERGUSON: TEXT BOOK of ORGANIC CHEMISTRY. Howard University 2nd Edition. SUMA’MUR. 1981: KESELAMATAN KERJA DAN PENCEGAHAN KECELAKAAN. GUNUNG AGUNG, 1981
©2004 Digitized by USU digital library
6
