Gestión de Calidad Farmacéutica Orientada a Productos Herbarios. Algunos Aspectos Destacables
Teodoro S. Kaufman AREA ANÁLISIS DE MEDICAMENTOS (FCByF) E INSTITUTO DE QUÍMICA ROSARIO (IQUIR, CONICETUNR) UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO, ROSARIO Curso Internacional de Tecnología Fitofarmacéutica "Prof. N. Sharapin" 1
~ Rosario, 26/07 al 06/08 de 2010 ~
Relaciones de Calidad Sistema de Manejo (Aseguramiento) Especificaciones de la Calidad Análisis Farmacéutico Control de Calidad Buenas Prácticas Aseguramiento de Calidad (procesos) Sistema de Calidad (organización) Estructura, procedimientos, procesos y recursos 3 necesarios para implementar el manejo de la calidad.
¿Qué es calidad? Conceptos de Calidad ¾ Suma de todas las características (cuantificables= variables; no cuantificables= atributos) de un producto, sobre las que se puede ejercer control (adherencia a especificaciones, Gilmore, 1974; Crosby, 1979). ¾ Parte de la esencia de un objeto que comprende la totalidad de sus atributos y propiedades que hacen a su aptitud para el uso pretendido (Juran, 1974; GMP, 77). ¾ Nunca es un accidente. Resulta de elevados estándares, esfuerzos sinceros, dirección inteligente y habilidosa 4
ejecución.
Conceptos de Calidad Guía de BPFyC de la CE (1992): El fabricante debe manufacturar productos medicinales de modo tal que asegure su aptitud para el uso.... no exponiendo al paciente a riesgos debidos a su inadecuada seguridad, calidad o eficacia.
Seguridad
Calidad
Eficacia
(no hace daño)
(bien hecho)
(Respuesta prevista)
Aptitud para el uso
Cuando la calidad se define como aptitud para el uso,5 seguridad y eficacia son parte integral de la calidad.
Calidad. Características Modernas
¾ No es más responsabilidad de un departamento central de calidad. ¾ Requiere la participación de toda la organización (motivación, educación y calificación). ¾ Debe generarse mediante un proceso planificado y guiado sistemáticamente.
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Manejo Total de la Calidad (TQM, Deming)
¾ Es la política para obtener la calidad. ¾ Definición y modo de generación, transmisión y monitoreo de aspectos específicos de que hacen a la calidad de los productos, dentro de una organización. ¾ El cómo y el porqué. ¾ Compromiso de la gerencia y el personal. 7
Manejo de la Calidad. Principios Básicos ¾ El fabricante debe asegurar que sus productos cumplen con la reglamentación general vigente y con regulaciones específicas. ¾ La alta gerencia de la organización debe liderar el esfuerzo orientado a alcanzar los objetivos de calidad, con el compromiso del personal y la participación de sus proveedores y distribuidores. ¾ Para alcanzar los objetivos de calidad de manera confiable, debe existir un sistema comprehensivo de Aseguramiento de la Calidad, que incorpore las 8 BPFyC (y otras GXP según las actividades).
Manejo de la Calidad. Principios Básicos ¾ El sistema de Aseguramiento de la Calidad debe estar completamente documentado y su efectividad debe ser monitoreada.
¾ Todo el sistema bajo la órbita del Aseguramiento de la Calidad debe estar dotado de Mano de obra (personal) competente,
Maquinarias
(equipamiento,
instalaciones) apropiadas y Materiales adecuados y suficientes (3M).
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Aseguramiento de la Calidad. Principios Básicos
¾ Abarca
(acciones
en)
todos
los
aspectos
que
individual o colectivamente influyen sobre la calidad de un producto. ¾ Conjunto de actividades planificadas y organizadas con el objeto de garantizar que los productos sean de la calidad requerida. ¾ Debe hacerse en el marco de las BPFyC; incorpora otras reglamentaciones.
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Aseguramiento de la Calidad. Requisitos Básicos ¾ Productos diseñados y desarrollados sobre bases racionales y científicas, teniendo en cuenta principios de GXP. ¾ Responsabilidades gerenciales y del personal se encuentran claramente especificadas. ¾ Operaciones de producción y control claramente definidas e indicadas, de acuerdo con BPFyC. ¾ Provisión organizada de los materiales de partida y 11 empaque adecuados y uso idóneo de los mismos.
Aseguramiento de la Calidad. Requisitos Básicos ¾ Productos finales son procesados correctamente y controlados antes de la liberación. ¾ Productos liberados por una persona autorizada (luego de verificación/revisión). ¾ Productos almacenados, distribuidos y manipulados adecuadamente (espacios, métodos y medios aptos). ¾ Mecanismo operativo de autoinspección periódica. 12
BPFyC. Principios Básicos ¾ Parte del Aseguramiento de la Calidad. ¾ Garantiza la fabricación consistente y controlada acorde con estándares adecuados al uso pretendido. ¾ Minimiza riesgos de contaminación cruzada y mezcla inadvertida (productos, rótulos, embalajes, etc.). ¾ Asegura que materiales y productos son rastreables. ¾ Construye (incrusta) calidad en el producto. ¾ Producción y control son funciones independientes. ¾ Procesos no ambiguos, revisados sistemáticamente. ¾ Provisión de recursos e infraestructura adecuados.
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Tipos de Preparaciones Herbarias
Fitomedicina (250) Extracto Estandarizado (100) Valor Agregado
Producto Liofilizado (40) Extracto (25) Tintura, Jugo (12) Polvo seco (10) Material Seco (5) Material Fresco (1)
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Problemática de la Calidad. Calidad Estandarizada Calidad Eficacia Vs. Seguridad
Requisitos Reglamentarios
Aptitud de Uso
Expectativas del Usuario
Experiencia Técnica 9 9 9 9
Aseguran estándares mínimos Impuestos por autoridades De cumplimiento obligatorio Sanciones por no cumplir
9 9 9 9
Aseguramiento Estandarización Ensayo Monitoreo
9 Importantes y reales 9 Deciden el destino comercial del producto 9 Estándares altos en el producto y el empaque 15 juegan un papel clave
Problemática de la Calidad. Calidad Estandarizada. Aspectos de Seguridad Concepto Erróneo: Natural= Seguro
Confusión entre Nombres Similares
Uso Indebido
Adulteración: con IFAs o Sustancias Químicas Productos de Pobre Calidad
~ Seguridad ~ Dosis Incorrecta o Variable
Uso de Especies Equivocadas
Toxicidad Innata
Falsificación
Interacciones con Medicamentos 16
Problemática de la Calidad. Calidad Estandarizada. Aspectos de Efectividad Conocimiento Parcial del “Principio Activo”
Estabilidad
Información Incompleta Sobre Dosis
Poliformulados (Multiherbarias)
~ Efectividad ~
Reproducibilidad entre Lotes
Falta de Datos Estadísticos que Demuestren Efectividad
Uso Tradicional no confiable Como Indicador
Interacciones con 17 Medicamentos
Problemática de la Calidad. Calidad Estandarizada. Aspectos de Calidad (QMC) Conocimiento Parcial del/los “Principio Activo”
Bases Incompletas para Establecer Marcadores
Heterogeneidad del Material
~ Calidad ~ (QMC)
Conocimiento Parcial de Componentes Eventualmente Tóxicos
Caracterizar e Identificar
Conocimiento Incompleto de la Influencia del 18 Procesamiento
Necesidad de Pruebas Cuali-cuantitativas “fingerprinting”
Problemática de la Calidad. Estandarización y Condicionamientos para el Control de Calidad Falta de Certificación de Material a Granel
Adulteración y Sustitución
Aspectos Regulatorios
Falta de Datos de Farmacovigilancia
Marcada Dependencia de Fuentes Nativas
Condicionamientos
para el Control de Calidad
Falta de Personal Entrenado
Falta de Ensayos Masivos Controlados
Farmacopea Incompleta
Poca Evaluación de Seguridad
Poca Inversión en R&D de Productos 19
Problemática de la Calidad. Variables Significativas en la Producción de un Extracto Material Vegetal
Solvente
Naturaleza del Material Tamaño del Material Origen del Material Grado de Procesamiento Humedad
Naturaleza Concentración Polaridad
Extracto Método de Manufactura
Tipo Tiempo Caudal/Volumen Temperatura Presión
Equipamiento Tamaño del Lote Presión Hidrostática Altura de Llenado 20
Calidad Estandarizada. Requisitos Esenciales ¾ Material crudo genuino (autenticado); bien almacenado. ¾ Equipamiento que cumple BPFyC. ¾ Fórmulas estandarizadas. ¾ Protocolos y procedimientos (tamizado, molienda, mezcla, extracción) normalizados. ¾ Controles de calidad. Especificaciones pre-definidas. ¾ Productos finales correctamente almacenados. ¾ Correcto empaque y etiquetado (Nº lote, fecha de 21 manufactura y expiración, ingredientes y su tenor).
Uniformidad de Lotes y Cumplimiento de BPFyC Estandarización Ajustar componente/s de la preparación a un dado tenor Pre-requisitos (caso de extractos) ¾ Calidad uniforme del material de partida. ¾ Extracción consistente (solvente, equipamiento, etc.). Métodos para asegurar uniformidad de lotes ¾ Mezclar (sub)lotes con diferente composición; control interno de la composición antes de mezclar. ¾ Ajuste de dilución).
extractos
líquidos
(concentración
¾ Ajuste de extractos secos. Diluyentes inertes.
o 22
Estandarización de Productos Fitofarmacéuticos Paradigma de las 3 Ps Fisicoquímico Cenizas pH Rotación Óptica Densidad Dureza Desintegración Microanálisis
Farmacognóstico
Fitoquímico
Taxonómico Biológico Morfológico Anatómico Bioquímico Biotecnológico
Extractivos Perfil Químico Fingerprinting (CCD) Marcadores Bioactivos Biológicos Químicos Ensayo/Valoración
Materia Prima Vegetal
Metales Pesados Pesticidas Toxinas
Patógenos
Análisis de Residuos Radioactivos
Fumigantes 23 Fungicidas
Sistema de Manejo de la Calidad (SMC, QMS) ¾ Definición: Sistema de gerenciamiento propio de una organización, estructurado y documentado que, desde el punto de vista de la calidad, describe las políticas, objetivos, principios, organigrama, responsabilidades y los planes de su implementación, para asegurar la calidad de sus procesos productivos, productos y servicios. ¾Aspecto funcional: Determina la organización interna. ¾Aspecto regulatorio: Provee la estructura para cumplir con requisitos que marca la ley. ¾Aspecto comercial: Contribuye a la permanencia del 24 producto en el mercado (satisfacción del cliente).
ContenidoOrganización
Sistema de Manejo de la Calidad para la Manufactura de Productos Herbarios Dominio
Contenido, formato y organización
Escrito
Cada empresa organiza el suyo
Sistema de gerenciamiento propio de una organización, estructurado y documentado que, desde el punto de vista de la calidad, describe las políticas, objetivos y principios, organigrama, responsabilidades y los planes de su implementación, para asegurar la calidad de sus procesos productivos, productos y servicios.
Quiénes
Política de la Calidad Para qué
Cómo Haciendo qué cosa
25
Por qué
Objetivos Generales de un Sistema de Manejo de la Calidad ¾ Comprender, evaluar y mejorar el desempeño de la organización. Gerenciar racionalmente su operatoria. ¾ Facilitar la comunicación interna. Promover participación y el compartir información.
la
¾ Optimizar los resultados de los procesos productivos y el desempeño funcional de los productos. ¾ Demostrar el logro de una calidad estandarizada. ¾ Cumplir con las expectativas de los consumidores, 26 garantizando la permanencia en el mercado.
Objetivos - El SMC debe asegurar ¾ Procesos claramente definidos y fundamentados. ¾ Mantenimiento de registros de calidad. ¾ Personal entrenado apropiadamente. ¾ Productos aptos, de composición y calidad deseadas. ¾ Productos correctamente empaquetados y etiquetados. ¾ Actividades cumplen con requisitos regulatorios. ¾ Atención a los reclamos de consumidores.
27
Sistema de Manejo de la Calidad para Manufactura de Productos Herbarios
Elementos de Diseño
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Sistema de Manejo de la Calidad para la Manufactura de Productos Herbarios 6 Sub-sistemas (FDA)
e ad m te d Sis alida C
Materiales
Sistema de Manejo de la CALIDAD
Instalaciones y Equipos
Inspección Por Sistemas
Controles de Laboratorio
Unidad de Calidad
Producción
Empaque y Etiquetado 29
Estructura: Elementos Esenciales de un SMC ¾ Representante gerencial (gerente del sistema). ¾ Organigrama funcional – Responsabilidades. ¾ Declaración de política de la calidad. ¾ Descripción general del sistema y su implementación. ¾ Procedimientos de documentación y control. ¾ Procedimientos operacionales estandarizados. ¾ Procedimientos de registro. ¾ Procedimientos de revisión (auditoría).
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Estructura: Elementos Esenciales de un SMC
Aseguramiento de la Calidad
Organigrama - Estructura jerárquica (Trabajo de equipo)
Política de la calidad
• Directorio Nivel gerencial • Gerencias • Jefaturas
Información y conocimiento
Nivel Operacional • Operarios
Conjunto de acciones relacionadas con todos los aspectos de la manufactura y 31 control que permiten cumplir con los requisitos de calidad del producto.
Plan de Implementación de un SMC ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾
Coordinador de Calidad. Grupo de Calidad. Grupos de Trabajo por Area/Disciplina. Desarrollo de Políticas (enfoque de trabajo). Mapeo de Procesos. Análisis de Faltantes. Redacción de Procedimientos Operativos. Compilación del Manual de la Calidad. Entrenamiento del Personal. Monitoreo. Auditoría (interna y externa). Acreditación.
Organización
Planificación
Ejecución
Verificación 32
Manual de la Calidad (Ley interna). Ventajas ¾ Declaración pública de la política de la calidad. ¾ Demostración de transparencia de la organización en sus diferentes responsabilidades y funciones. ¾ Reconocimiento
de
debilidades,
identificación
de
sus
consecuencias y base para eliminarlas. ¾ Información sobre calificaciones y responsabilidades del personal. Definición y asignación indubitable de éstas. ¾ Reducción
del
tiempo
de
acceso
y
procesamiento
(materiales, información, etc.). ¾ Asistencia en ejecución y verificación de auditorías internas. 33
¾ Retención del “know-how” a pesar de cambios de personal.
Documentación: La Herramienta de Trabajo del Aseguramiento de la Calidad ¾ Requiere
documentación
exhaustiva
(poca
burocracia). ¾ Evidencia confiable del cumplimiento de BPFyC. ¾ La buena documentación es parte esencial del aseguramiento de la calidad. ¾ Previene errores de la comunicación oral. Características
¾ Permite rastrear la historia de un lote (operación). ¾ Permanente
¾ Puntual
¾ Exacta
¾ Legible
¾ Clara
¾ Completa
¾ Directa
¾ Consistente
¾ Veraz
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Documentación: La Herramienta de Trabajo del Aseguramiento de la Calidad ¾ Especificaciones y fórmulas de manufactura y control. ¾ Instrucciones, procedimientos y registros. ¾ Recepción de materiales de partida y empaque. ¾ Materiales de almacenamiento y transporte. ¾ Uso de equipos – Calibración y mantenimiento. ¾ Validación y calificación (procesos, equipos). ¾ Muestreo y ensayo. 35
¾ Entrenamiento.
Documentación: La Herramienta de Trabajo del Aseguramiento de la Calidad ¾ Instrucciones, procedimientos y registros. ¾ Vestimenta, higiene y salud del personal. ¾ Monitoreo y control ambiental. ¾ Limpieza, sanidad y control de plagas. ¾ Rotulación y etiquetado de estado. ¾ Autorización. Liberación de lotes. ¾ Auditoría interna. ¾ Quejas, reclamos y devoluciones. ¾ Distribución y control de documentación.
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Procedimientos Operacionales Estandarizados (POEs, en inglés SOPs)
¾ Documento que contiene una descripción de las operaciones que se llevarán a cabo (quién, qué, cuándo, donde, con qué, cómo, etc.).
¾ Escrito. ¾ Controlado. ¾ Autorizado. 37
Procedimientos Operacionales Estandarizados (POEs, en inglés SOPs) Estructura General Logo de la Empresa Título:
NOMBRE DE LA EMPRESA PROCEDIMIENTO OPERACIONAL ESTANDARIZADO
POE Nº aa Rev. Nº zz
Redactado por: Nombre Inicial Apellido
Nombre Bien Legible dd/mm/aaaa Firma Fecha Autorizado por: Nombre Inicial Apellido Nombre Bien Legible dd/mm/aaaa Firma Fecha Fecha de entrada en vigencia Fecha de Revisión Página dd/mm/aaaa dd/mm/aaaa 1 de xx 1.
Enfoque
Indica el propósito del POE y que tema cubre.
2.
Generalidades
Datos e información general requerida.
3.
Ítems específicos
Descripción de operaciones, responsabilidades, etc.
4.
Historial
Fechas de entrada en vigencia originales, Números de versión 38 modificaciones, etc.
Control de POEs – Procedimiento Escrito ¾ Formato y sistema de numeración. ¾ Origen, revisión. ¾ Autorización. ¾ Métodos de distribución de nuevos documentos. ¾ Designación de copias controladas (dueño conocido). ¾ Remoción de copias desactualizadas. ¾ Revisión de POEs existentes y reimpresión. ¾ Historial de revisión y archivado. 39
¾ Control de documentos externos.
Registros ¾ Constancia de cada acción. ¾ Completados clara y legiblemente. ¾ Alteraciones deben permitir leer el original. ¾ Permiten rastreo de actividades importantes. ¾ Manejarlos sin que se dañen o pierdan. ¾ Fáciles de hallar. Información fácil de recuperar.40
Jerarquía en la Cadena de Documentación ¾ Niveles integrados ¾ Red comprensiva y cohesiva de documentación Manual ¾ Sistema de referencias de la Calidad cruzadas
Políticas Qué hacer?
Lineamientos de Calidad (BPFyC)
Enfoque En qué marco tiene lugar?
Documentos de Apoyo e Procedimientos Instrucciones de Trabajo (POEs) Cómo hacerlo?
Registros Compras
Producción
Personal
C. Calidad
Formularios Resultados? 41 Depósito
Monitoreo y Mejora Continua. Enfoque Científico • F Fijarse en un proceso para mejorar • O Organizar la tarea de mejora • C Comprender el proceso • U Ubicar la variabilidad del proceso • S Seleccionar estrategias de mejora Problema Resuelto
• P Planificar • D Desarrollar • C Controlar • A Actuar Problema Identificado
Planificar Estrategia Desarrollar Solución
Actuar s/Resultado Controlar Solución Definir proceso y métrica de evaluación
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Capacidad de Revisión (Auditoría) ¾ Procedimientos establecidos por escrito. ¾ Para todos los procedimientos relacionados con la calidad de las operaciones que pueden afectar la calidad de los productos. ¾ Deben ser revisados periódicamente. ¾ Debe garantizarse que son capaces de proveer el grado de aseguramiento de calidad necesario.
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Revisión del Sistema de Gerenciamiento ¾ Manual de la calidad. ¾ Datos de monitoreo y otras determinaciones. ¾ Acciones preventivas y correctivas. ¾ Cambios y control de cambios. ¾ Informes de auditorías internas y externas. 44 ¾ Quejas de consumidores y otros recursos de feedback.
Deficiencias Habituales en el SMC ¾ ¾ ¾ ¾ ¾
¾ ¾ ¾
Distribución del manejo de la calidad entre varias áreas. Ausencia de unidad de calidad independiente. La unidad de calidad no funciona adecuadamente. Falta de independencia de roles entre gerente de producción y controlador de calidad. Producto inspeccionado y liberado por un supervisor que porta el sello de la persona habilitada y no por la propia persona habilitada (qualified person). Controles de limpieza de área, número de lote y fecha de expiración no se llevan a cabo por el responsable. No se llevan registros de operaciones importantes. Control de empaque fuera del sistema de calidad. 45
Defectos Habituales del Registro del Lote ¾ Falta de información crítica. ¾ Nombre del responsable de las operaciones de empaque. ¾ Control de identidad de materias primas. ¾ Controles en proceso. ¾ Muestras de componentes impresos. ¾ Número de componentes impresos (y números de referencia) emitidos, usados, destruidos y devueltos al stock discordantes (falla de 46 reconciliación).
Nuevos Paradigmas en la Gestión de la Calidad ¾ Process Analysis Technology (PAT). Aplicaciones al diseño, análisis y control. Métodos analíticos continuos. ¾ Quality by Design. Aplicación de conceptos científicos a la construcción de calidad en el producto por diseño del mismo y optimización de su proceso de manufactura. ¾ Design Space. Flexibilidad regulatoria basada en actividades de manejo de riesgo y aplicación de conceptos científicos. ¾ cGMP of the 21st Century. Basado en sistemas 47de evaluación de riesgo. CAPA.
Nuevos Desarrollos
Diseño del Producto
Diseño del Proceso
Manufactura
Monitoreo del Proceso Verificación Continua
ICH Q8/Q8(R1) – Desarrollo Farmacéutico Guía PAT ICH Q9 – Manejo de Riesgo de Calidad Guía FDA sobre Sistemas de Calidad (9/06)/ ICH Q10 – Sistemas de Calidad Farmacéutica 48
Conclusión. Beneficios de Implementar un Sistema de Gestión de la Calidad ¾ Brinda un enfoque estructurado a la actividad. ¾ Representa un plan de planta optimizado. ¾ Mejora la productividad general. ¾ Facilita localizar actividades ineficientes. ¾ Provee el marco para implementar mejoras. ¾ Permite reducir la duración de los ciclos. ¾ Presenta procesos y procedimientos estandarizados. ¾ Permite desarrollar mapas de valor para los procesos. ¾ Provee base para consistencia de manufactura (BPFyC). ¾ Enseña disciplina al personal. 49
¾ Provee estándares para medir su propia funcionalidad.
