Le MICI

Serie Editoriale: Educational Materials Titolo dell’Opera Le MICI. Guida alla diagnosi e alla cura della Colite Ulcerosa e della Malattia di Crohn...

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Le MICI

Guida alla diagnosi e alla cura della Colite Ulcerosa e della Malattia di Crohn

Massimo Campieri Paolo Gionchetti in collaborazione con:

Fernando Rizzello, Cristina Amadini e Alessandro Venturi Centro per le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali Dipartimento di Medicina Interna, Policlinico “S. Orsola-Malpighi” - Università di Bologna

Le MICI

Guida alla diagnosi e alla cura della Colite Ulcerosa e della Malattia di Crohn

Serie Editoriale: Educational Materials Titolo dell’Opera Le MICI. Guida alla diagnosi e alla cura della Colite Ulcerosa e della Malattia di Crohn Autori Massimo Campieri, Paolo Gionchetti* in collaborazione con: F. Rizzello, C. Amadini, A. Venturi Dipartimento di Medicina Interna *Centro per le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali - Clinica Medica I Policlinico “S. Orsola-Malpighi”, Università degli Studi di Bologna

ISBN 88-8204-090-9 Prima edizione Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte di questa pubblicazione può essere riprodotta o conservata in un sistema di recupero o trasmessa in qualsiasi forma, o con qualsiasi sistema elettronico, meccanico, per mezzo di fotocopie, registrazioni o altro, senza un'autorizzazione scritta da parte dell'Editore.  2001 by MEDISERVE s.r.l. Milano - Firenze - Napoli E-mail: [email protected] Home page: www.mediserve.it

Prefazione L’educazione continua del medico è una necessità obiettiva, che anche in Italia ha ormai ottenuto un riconoscimento istituzionale da parte del Ministero della Sanità. Ho letto perciò con piacere questa guida realizzata dal Prof. Campieri e dal Dott. Gionchetti e collaboratori sulla diagnosi e la terapia delle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (MICI), che può essere un utile supporto per i medici, ma anche per i pazienti, grazie al linguaggio chiaro e semplice. Gli Autori hanno infatti scelto di proposito un taglio di approccio immediato, per questo testo che presenta una rassegna delle acquisizioni più recenti sulle MICI e degli elementi che comunque devono essere familiari, a chi voglia utilmente avvantaggiarsi dei costanti aggiornamenti sulla materia presentati dalla letteratura scientifica. I temi illustrati non si esauriscono però in una successione di schede concepite allo scopo di fornire le nozioni fondamentali su Colite Ulcerosa e Malattia di Crohn, di definire lo “stato dell’arte”, di indicare le attuali linee di ricerca e le prospettive future. Ogni argomento esprime l’effettiva esperienza clinica e di ricerca che gli Autori hanno maturato sul campo, nel Centro per le MICI del Policlinico “S. Orsola-Malpighi”, dove sono stati raggiunti notevoli successi internazionali, soprattutto per quanto riguarda le linee guida per la terapia. Prof. Mario Miglioli Ordinario di Medicina Interna, Dipartimento di Medicina Interna Policlinico “S. Orsola-Malpighi” - Università degli Studi di Bologna

Indice 1 Le malattie infiammatorie croniche intestinali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 La colite ulcerosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 La malattia di Crohn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2 Epidemiologia e genetica delle MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . L’epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . La genetica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Geni associati alle MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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3 Eziopatogenesi delle MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 4 Iter diagnostico e follow-up delle MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . La diagnosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Quadro clinico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Esami di laboratorio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostica endoscopica e istologica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Radiologia tradizionale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ecografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Scintigrafia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tomografia computerizzata - Risonanza magnetica nucleare . . . . . . . . . . . . La diagnosi differenziale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Il follow-up . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

25 25 25 26 27 33 35 37 37 38 41

5 Farmaci utilizzati nella terapia delle MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . La salazopirina (SASP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . L’acido 5-aminosalicilico (5-ASA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . I corticosteroidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nuovi corticosteroidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gli immunosoppressori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gli antibiotici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . I probiotici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Olio di pesce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Le terapie biologiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Targets della terapia biologica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Terapie biologiche attualmente in corso di valutazione in trials clinici nella terapia delle MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

43 43 46 47 48 49 52 53 54 54 54

6 L’approccio terapeutico nella colite ulcerosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . La terapia medica della CU nelle fasi di attività . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Attacchi severi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Forme lievi e moderate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prevenzione delle riacutizzazioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . La terapia chirurgica della CU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . La “pouchite” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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VIII

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7 L’approccio terapeutico nella malattia di Crohn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . La terapia medica della MC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Indicazioni per la terapia nella fase di acuzie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prevenzione delle riacutizzazioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prevenzione post-chirurgica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . La terapia chirurgica della MC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Terapia chirurgica d’urgenza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Terapia chirurgica d’elezione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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Manifestazioni extra-intestinali delle MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Manifestazioni correlate all’attività della patologia di base . . . . . . . . . . . Patologie a decorso clinico indipendente da quello della patologia di base . . . . Eventi patologici secondari alla durata dell’evento infiammatorio . . . . .

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9 Rischio di cancro e MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 10 Terapia nutrizionale nelle MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anomalie nutrizionali più frequenti in corso di MICI . . . . . . . . . . . . . . . . La terapia nutrizionale nei pazienti affetti da MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nuove prospettive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Il problema dell’osteopatia metabolica nelle MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . La dieta del paziente affetto da MICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

91 93 94 96 97 98

Le MICI in gravidanza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 Uso dei farmaci in gravidanza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102

12 Le MICI nell’infanzia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 Appendice I diritti del malato e la legislazione italiana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 Problematiche di ordine sanitario, assistenziale e previdenziale, dal punto di vista della Federazione A.M.I.C.I. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107

Capitolo 1 Le malattie infiammatorie croniche intestinali La colite ulcerosa (CU) e la malattia di Crohn (MC) vengono definite come le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI). Nella Figura 1 è illustrata la loro differente localizzazione. Colite ulcerosa e malattia di Crohn si identificano e si differenziano in rapporto alle caratteristiche cliniche, ai quadri endoscopici ed istologici, e ad altri dati (ad es. radiologici) ottenuti durante il percorso diagnostico (Tabella 1). Solo in un limitato numero di pazienti le caratteristiche clinico-patologiche non permettono una classificazione precisa: in questi casi si usa il termine di colite indeterminata. Sebbene la MC e la CU abbiano anche caratteristiche comuni e siano state per lunghi periodi identificate uguali sotto il profilo clinico e terapeutico, credo che oggi sia necessario trattarle distintamente, soprat-

Esofago MC +

Stomaco MC +

Piccolo intestino MC +

Grosso intestino (Colon) MC ++ CU ++

Ileo terminale MC +++ Retto e Sigma CU +++

Appendice

Ano MC ++ (complicanze)

Figura 1 - Localizzazione delle malattie infiammatorie croniche intestinali. La malattia di Crohn (MC) si localizza soprattutto nell’ultimo tratto dell’intestino tenue (ileite terminale) e/o nel grosso intestino (ileo-colite o colite di Crohn), anche se può colpire qualunque tratto dell’apparato digerente, dalla bocca all’ano. La colite ulcerosa (CU) coinvolge solo il grosso intestino in tutta la sua estensione, dal retto al colon ascendente (pancolite), ma più spesso in modo parziale, interessando solo la parte sinistra (colite sinistra o distale) o solo retto e sigma (retto-sigmoidite). Legenda: + localizzazione poco frequente; ++ = localizzazione frequente; +++ = localizzazione molto frequente

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Tabella 1 - Sintomi in corso di MICI La colite ulcerosa • Diarrea • Feci miste a sangue e muco • Dolore addominale crampiforme • Sanguinamento rettale • Senso di incompleta evacuazione • Urgenza • Stipsi (nella proctite) • Sintomi generali: febbre, perdita di peso, calo dell’appetito La malattia di Crohn • Dolore addominale • Diarrea con presenza o meno di sangue • Febbricola • Astenia e calo ponderale • Sanguinamento rettale e muco (interessamento del colon) • Sintomi extra-intestinali: artralgie, lesioni perianali, cutanee, orali e oculari • Ritardo della crescita (bambini)

Tabella 2 - Differenti caratteristiche patologiche delle MICI La colite ulcerosa

• Solo colon • Coinvolgimento rettale • Sempre continua

• • • •

La malattia di Crohn Distribuzione • Colon e/o tenue • Lesioni anali • Può essere discontinua

Aspetto macroscopico Mucosa granulare • Ulcere aftoidi Ulcerazioni superficiali • Ulcerazioni serpiginose profonde Pseudopolipi • Stenosi Essudato ematico e purulento

Aspetto microscopico • Infiammazione mucosa • Infiammazione trans-murale • Interessamento delle cripte1 • Granulomi (< 15%)2 1 2

Architettura conservata delle cripte = colite acuta autolimitante. I granulomi possono essere presenti in corso di tubercolosi, schistosomiasi, sifilide, infezione da Chlamydia trachomatis.

Le malattie infiammatorie croniche intestinali

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tutto per sottolinearne le differenze via via emergenti, sia nelle strategie terapeutiche che nel decorso clinico. Sono questi i punti essenziali con cui il medico pratico si dovrà confrontare per seguire correttamente tali pazienti (Tabella 2).

LA COLITE ULCEROSA La localizzazione – La colite ulcerosa è una malattia infiammatoria cronica che colpisce esclusivamente il grosso intestino. L’infiammazione interessa sempre la mucosa rettale e, per contiguità, può colpire anche altri segmenti del colon, in genere in maniera uniforme, fino alla valvola ileo-cecale, e non oltre (Figura 2).

Figura 2 - Quadro radiologico di colite ulcerosa cronica al clisma opaco, caratterizzato da accorciamento e restringimento del colon, con perdita di austrature e assenza di ulcere.

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L’estensione – In base all’estensione del processo patologico, possiamo definire le seguenti entità: " proctite: quando la malattia coinvolge il solo retto (15% dei casi) " proctosigmoidite: quando è localizzata al retto-sigma (35% dei casi) " colite sinistra: se è estesa sino alla flessura splenica (40% dei casi) " colite totale o pancolite: se interessa l’intero colon (15% dei pazienti). Il quadro clinico – Si manifesta con emissione di feci non formate e secrezioni muco-ematiche, dolori addominali crampiformi, senso di incompleta evacuazione, urgenza. Nella proctite può essere talora presente anche stipsi. La malattia si presenta con vari livelli di gravità (Tabella 3). " Le forme lievi: fortunatamente le più frequenti. Sono caratterizzate dalla presenza di non più di 4-5 evacuazioni muco-ematiche al giorno, senza segni clinici di sofferenza generalizzata; anemia per lo più di grado lieve. Sono pazienti seguiti ambulatorialmente. " Le forme severe: si manifestano in un numero limitato di pazienti. Le scariche giornaliere sono numerose (superiori alle 6 al dì); compaiono sintomi di sofferenza sistemica (febbre e tachicardia), l’anemia è severa; le proteine plasmatiche sono drasticamente ridotte con marcata ipoalbuminemia e perdita del patrimonio elettrolitico. Talora compare anche un quadro noto come megacolon tossico, dilatazione acuta del grosso intestino associata con importanti alterazioni idroelettrolitiche, che può richiedere un intervento chirurgico d’urgenza. " Le forme moderate: si presentano con un quadro clinico intermedio tra i due appena descritti. La maggior parte di questi pazienti viene seguita ambulatorialmente. L’esordio. È in genere acuto, tant’è che la diagnosi è per lo più tempestiva (2-3 settimane). Il decorso. La CU ha un decorso caratterizzato da un’alternanza di fasi di acuzie e da periodi più o meno prolungati di remissione. La storia naturale. È sostanzialmente quella di una malattia cronica che, se tenuta sotto controllo e curata in modo adeguato, consente ai pazienti una vita pressoché normale. Se circa trent’anni orsono il vero problema

Le malattie infiammatorie croniche intestinali

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Tabella 3 - Classificazione clinica della colite ulcerosa N. di evacuazioni Lieve1

<4

Sanguinamento rettale Lieve

Moderata

4-6

Moderato

Grave2

>6

Grave

1 2

Altri sintomi Assenza di segni clinici generalizzati Febbricola, malessere generale Febbre alta, tachicardia

Localizzazione prevalente: proctosigmoidite - Progressione a malattia più estesa nel 10% dei casi. Localizzazione prevalente: pancolite.

era salvare la vita del paziente, oggi, fortunatamente, l'obiettivo principale è aiutare il paziente a condurre una vita sostanzialmente normale. Ciò è in larga parte merito del miglioramento dei presidi terapeutici medico-chirurgici, nonché del maggior grado di consapevolezza del paziente. Oggi fortunatamente i pazienti hanno un’aspettativa di vita sovrapponibile a quella della popolazione normale; buona è anche la qualità della vita, con normale capacità lavorativa e di relazioni sociali. Spesso l'angoscia maggiore di questi pazienti è legata al timore di sviluppare una neoplasia (cancro colo-rettale); il problema è di dimensioni sostanzialmente modeste e viene affrontato e prevenuto tramite screening periodici con mappaggio bioptico nei pazienti a rischio. LA MALATTIA DI CROHN La malattia di Crohn prende il nome dal chirurgo che all'inizio degli anni Trenta descrisse questa patologia dell'intestino, differenziandola dall'enterite tubercolare. La localizzazione − Generalmente il 50% dei pazienti presenta un interessamento contemporaneo sia dell’ultima ansa dell’intestino tenue, sia del colon, nel 25% dei casi è coinvolta soltanto l’ultima ansa ileale, mentre nel 20% soltanto il colon, diffusamente o solo in parte. Nel restante 5% vi può essere presenza di lesioni dell’esofago, dello stomaco, del duodeno e del digiuno, in genere associate all’interessamento dell’ileo e/o del colon. Le lesioni sono tipicamente segmentarie. L’estensione − Essa si presenta con un’estensione variabile da caso a caso: possiamo così trovare soggetti con pochi centimetri di

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intestino colpito e pazienti in cui il coinvolgimento è assai più esteso. Oggi la diagnosi viene in genere posta entro pochi mesi dall’inizio dei sintomi. Negli ultimi anni anche in Italia i tempi di intervallo fra la comparsa dei sintomi e la diagnosi sono sicuramente più brevi per una accresciuta sensibilità dei medici verso queste malattie. Il quadro clinico − Sintomi classici sono: dolori addominali prevalentemente localizzati in fossa iliaca destra o periombelicali, emissione di feci diarroiche con presenza o meno di sangue, calo di peso e talora febbricola. Si associano anche manifestazioni extra-intestinali: dolori alle articolazioni, lesioni perianali, cutanee, orali e oculari. La preponderanza dell'uno o dell'altro segno e/o sintomo dipende dalla localizzazione, dall'estensione e dall'aggressività della malattia. Anche la localizzazione e l’estensione determinano quadri clinici differenti e richiedono differenti provvedimenti terapeutici. La localizzazione ileale o digiuno-ileale in genere si manifesta con diarrea, e si può associare a segni clinici e laboratoristici di malassorbimento (Figura 3). La diarrea è provocata da diversi meccanismi fisiopatologici: aumento della secrezione di muco, riduzione del riassorbimento di acqua e elettroliti (Tabella 4), alterazione del circolo entero-epatico dei sali biliari

Figura 3 - Quadro radiologico di MC dell’ileo terminale.

Le malattie infiammatorie croniche intestinali

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Tabella 4 - Meccanismi fisiopatologici che causano diarrea Incremento delle secrezioni mucose

Transito accelerato per “intestino corto” dopo resezioni

Ridotto riassorbimento di liquidi ed elettroliti

DIARREA

Alterazione del circolo entero-epatico dei sali biliari

Sovraccrescita batterica per stenosi e fistole

(che normalmente vengono riassorbiti a livello dell’ultima ansa ileale e del colon), overgrowth batterico in presenza di stenosi e fistole, transito accelerato per precedenti resezioni chirurgiche. Nelle localizzazioni prossimali (stomaco, duodeno, digiuno) la sintomatologia è simile a quella della malattia peptica; in fase più avanzata possono comparire la nausea e il vomito. L’esordio della malattia è acuto solo nel 20% dei casi; è possibile tuttavia rilevare prima della diagnosi una lunga storia di sintomi modesti ed aspecifici. Dopo l’esordio, la malattia presenta una tendenza alla riaccensione; in effetti, dopo 5 anni, più del 90% dei pazienti presenta almeno un episodio di ripresa dei sintomi. Il decorso è cronico: talora si manifesta con un quadro prevalentemente fistolizzante. Altre volte invece con una forma stenotizzante. Quando compaiono le stenosi in un tratto di intestino, compare una sintomatologia a carattere subocclusivo o francamente occlusivo. Le fistole, gli ascessi e le lesioni perianali causano sintomi a livello locale (irritazione, emissione di secrezioni muco-purulente) e sistemiche (febbre) (Figura 4). Le raccolte ascessuali tra le anse intestinali possono estendersi in regione retroperitoneale o in sede sottocutanea, dove spontaneamente possono dar luogo a fistole entero-cutanee; gli ascessi in contiguità con altri organi favoriscono la comparsa di fistole entero-enteriche, entero-vaginali, entero-vescicali. Emorroidi, ragadi anali, ascessi perirettali e perianali con relativi tragitti fistolosi e orifizio esterno, costituiscono l'insieme delle lesioni perianali.

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Figura 4 - Fistole dell’intestino tenue, in paziente affetto da MC.

Esistono vari livelli di gravità: più della metà dei pazienti con malattia attiva presenta disturbi di lieve o moderata intensità; nel restante dei casi (20-30%) sono presenti disturbi severi; la malattia ha una certa tendenza a ridurre la propria aggressività, e dopo alcuni anni dall'esordio si osserva una diminuzione dell’intensità degli attacchi. Nel 50% dei pazienti senza segni e sintomi clinici di malattia attiva, è tuttavia presente una persistenza dell’attività infiammatoria documentabile solo con indagini laboratoristiche (proteine della fase acuta e indici di flogosi), scintigrafiche, endoscopiche o ecografiche. I sintomi clinici di attività della malattia attiva si manifestano più tardivamente. La valutazione dell’intensità dell’attività clinica si effettua nella pratica clinica calcolando la variazione dei sintomi, ma anche vengono utilizzati alcuni indici che valutano i sintomi chiave e alcuni dati di laboratorio: il più utilizzato è il CDAI (Crohn's Disease Activity Index). Si calcola che circa il 60% dei malati arrivi, entro 9 anni dall’esordio della malattia, all’intervento chirurgico. Va sottolineato che, in particolare, tale rischio è significativamente più elevato nei pazienti con prevalenti lesioni ileali, mentre è più basso in quelli con localizzazione colica.

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Un’eventualità molto frequente è la recidiva post-chirurgica sull’anastomosi, che può essere dimostrata radiologicamente e/o endoscopicamente in circa il 70% dei casi ad un anno dall’intervento chirurgico. Ciò nonostante, per fortuna, grazie ai mezzi terapeutici oggi disponibili i pazienti con malattia di Crohn hanno un’aspettativa di vita sostanzialmente sovrapponibile a quella della popolazione normale.

Capitolo 2 Epidemiologia e genetica delle MICI L’EPIDEMIOLOGIA L'incidenza e la prevalenza delle MICI varia in modo considerevole, a seconda delle sedi geografiche interessate dagli studi epidemiologici. • La CU ha un’incidenza di 2-10 nuovi casi annui su 100.000 abitanti, con una prevalenza di 35-100 casi su 100.000. Tali dati interessano prevalentemente le aree geografiche dove la patologia è più diffusa, ossia Nord America e Nord Europa. Per ora, alcune aree sembrano meno colpite: Sud America, Africa e Asia. Un netto decremento dell’incidenza e della prevalenza si registrava negli stati dell'Europa del Sud. In Italia si è rilevato un discreto aumento dell'incidenza della CU negli ultimi 20 anni: attualmente si attesta su valori di 5-7 casi ogni 100.000. I soggetti di razza caucasica sembrerebbero, indipendentemente dalla latitudine, maggiormente colpiti da CU; analogamente si registra maggiore incidenza e prevalenza nella etnia ebraica. Qualche osservazione epidemiologica ha mostrato una lieve preponderanza per il sesso maschile. Fino a pochi anni fa, la CU era considerata una patologia del giovane-adulto; studi epidemiologici più recenti hanno evidenziato un picco d'incidenza bimodale, interessante peculiarmente due fasce d’età: una compresa tra i 15 ed i 25 anni, l'altra coinvolgente l'età più matura, tra i 55-65 anni. È ormai assodato che vi è una netta prevalenza della colite ulcerosa nei pazienti non fumatori e soprattutto ex fumatori, in modo particolare negli anni immediatamente successivi alla cessazione del fumo. • La MC ha un’incidenza di 2-4 nuovi casi annui su 100.000 abitanti e una prevalenza di 30-50 casi su 100.000. Anche in questo caso i dati sono riferiti alle popolazioni del Nord America e del Nord Europa, regioni in cui tale patologia è più diffusa. In Italia il numero di nuovi casi annui è circa 3-4 /100.000 abitanti. Recenti osservazioni epidemiologiche hanno ancora una volta evidenziato che anche in Italia la malattia in questi ultimi 20 anni è significativamente aumentata.

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In alcuni studi è stata messa in evidenza l’associazione tra MC e assunzione di contraccettivi estroprogestinici, forse per la loro azione protrombotica sulla microcircolazione intestinale. La MC sembrerebbe interessare prevalentemente i fumatori (al contrario della CU), con un rischio di sviluppare la malattia da 2 a 5 volte maggiore; il decorso clinico appare più severo e complicato in questi pazienti. LA GENETICA Numerosi studi hanno riportato una storia familiare nel 10-20% dei pazienti affetti da MICI. Le due malattie possono coesistere nell'ambito di uno stesso albero genealogico (Figura 1); la presenza di più casi in uno stesso ambito familiare porta a considerare che sia possibile una predisposizione su base genetica, favorita anche da una eventuale esposizione ai medesimi fattori ambientali scatenanti. • Il rischio nei familiari di primo grado è da considerare consistentemente aumentato, fino ad un valore 10 volte superiore rispetto al resto della popolazione, soprattutto nei fratelli di pazienti con MC.

maschio Spondilite anchilosante

Malattia di Crohn (colon)

femmina soggetto affetto da MICI soggetto deceduto

Colite ulcerosa distale Malattia di Crohn (ileo-colon)

Malattia di Crohn (ileo-colon)

Soggetto sano (19 anni)

Figura 1 - Coesistenza in uno stesso albero genealogico di più casi di MC e CU, che mostra una verosimile coincidenza dei loci di suscettibilità genetica tra queste due condizioni. La spondilite anchilosante, forma infiammatoria degenerativa, è spesso associata a MC.

Epidemiologia e genetica delle MICI

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Nel caso che entrambi i genitori siano affetti da MICI, vi è per i figli un rischio di sviluppare la stessa patologia superiore al 30%. Ciò non implica comunque un meccanismo di trasmissione genetico diretto, per cui la possibile insorgenza di una MICI non deve assolutamente essere vissuta come un evento obbligato dai membri della famiglia di un paziente. • Le MICI mostrano un pattern di trasmissibilità verticale, nell'ambito di un albero genealogico, che non segue né le regole della eredità classica mendeliana semplice, né quelle caratteristiche delle patologie con trasmissibilità autosomica a grado variabile di penetranza. Non è quindi possibile prevedere come una MICI possa manifestarsi nell'ambito di un albero genealogico. Un importante supporto allo studio genetico delle MICI è la loro osservazione epidemiologica in termini di prevalenza, tra gemelli monozigoti. In questi ultimi, la probabilità di insorgenza di una MICI in un gemello, quando l'altro ne sia già affetto, pur essendo molto alta, non raggiunge tuttavia il 100%, a testimonianza del fatto che vi sono altri fattori, oltre a quelli genetici, che concorrono all'insorgenza di tali patologie (Figura 2).

Geni della suscettibilità

Fattori ambientali

MICI

CU

Geni di specificità della malattia Fattori ambientali

MC

Geni determinanti il fenotipo Fattori ambientali

Figura 2 - Modello eziologico che suggerisce l’ipotesi delle MICI come malattie multifattoriali, risultato dell’interazione tra fattori genetici predisponenti, fattori ambientali scatenanti e fattori immunitari.

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Educational Materials. Le MICI

Geni associati alle MICI La ricerca ha cercato di determinare l'associazione tra l'insorgenza di una MICI ed alcuni geni. I primi ad essere studiati sono stati gli antigeni maggiori di istocompatibilità (HLA): si tratta di antigeni associati alla superficie cellulare, la cui caratterizzazione è scaturita da ricerche che hanno permesso di identificarli quali responsabili del rigetto dei trapianti, e quali regolatori della risposta immunitaria. L'associazione tra alcuni antigeni di istocompatibilità di classe II (HLA classe II) e MICI è fatto ormai acquisito. In modo particolare l'associazione tra CU e HLA DR2 è un dato estremamente ricorrente. Sulla possibile associazione tra MC e determinati loci del sistema HLA i dati sono più contrastanti. Negli anni più recenti si è comunque cercato di focalizzare l'attenzione su altri geni, non appartenenti al sistema HLA. Particolare interesse è stato indirizzato al polimorfismo dei geni delle citochine (mediatori della flogosi ad azione proinfiammatoria): studi preliminari hanno mostrato un’associazione tra il polimorfismo del gene (cromosoma 6) dell'antagonista recettoriale per l’interleuchina 1 (IL-1ra) e la CU. Recentemente, grazie a tecniche di biologia molecolare, si sono intrapresi studi sul genoma di pazienti e dei loro familiari, allo scopo di evidenziare l’eventuale associazione con specifici cromosomi: l’attenzione si è focalizzata su geni presenti sui cromosomi 3, 7, 12 e 16 (Tabella 1). Tabella 1 - Geni della predisposizione alle MICI, e relativi cromosomi Geni

Cromosomi

GNAI2, hMLH1, FHIT

3

recettori EGF, HGF, MLH1, MUC3

7

IFN- γ, IL-1αβ, integrina β7, ERBB3, recettore Vit. D

12

recettore IL-4, integrina CD11, E-caderina

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Epidemiologia e genetica delle MICI

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In generale si ritiene che in questi cromosomi possano aver luogo mutazioni del patrimonio genetico tali da modificare anche la funzione di recettori dei messaggi infiammatori o i meccanismi protettivi dell’intestino. Il significato pratico di tali riscontri non è ancora comunque del tutto chiarito. A tutt’oggi non è noto, inoltre, come l'eventuale substrato genetico possa tradursi nel processo patologico riscontrato nelle MICI. In conclusione, il fatto che, come precedentemente ricordato, non si raggiunga mai il 100% di probabilità di insorgenza di MICI in gemelli monozigoti, quando uno di essi ne sia affetto, è il più palese esempio che dimostra che un anomalo substrato genetico, qualunque esso sia, non è da solo causa sufficiente. È quindi sensato supporre che determinati fattori ambientali contribuiscano, agendo su un terreno predisposto, a creare il fenotipo di una MICI (v. Figura 2).

Capitolo 3 Eziopatogenesi delle MICI Il comune denominatore delle MICI è l'insorgenza di un processo infiammatorio cronico interessante alcuni tratti del tubo digerente. Non è ancora chiaro quali siano i fattori scatenanti tale evento, anche se numerose ipotesi sono state formulate. Si è comunque d'accordo nel considerare le MICI come il risultato di un’interazione tra fattori genetici predisponenti, fattori scatenanti ambientali ed entità della risposta immuno-infiammatoria. Tre sono le ipotesi patogenetiche attualmente prese in considerazione: 1. Presenza di uno specifico agente infettivo patogeno: anche se ipotizzato, non è mai stato individuato uno specifico agente microbico responsabile. Oggi si pensa che siano le modificazioni globali della flora batterica che possano provocare il danno. 2. Presenza di un difetto della barriera difensiva della mucosa: anomalia della secrezione del muco, alterazione della permeabilità dell’intestino o della capacità di riparazione dell’epitelio. 3. Presenza di una risposta impropria del sistema immunitario mucosale a stimoli normalmente presenti. Il quesito principale che rimane irrisolto è, quindi, se il processo infiammatorio cronico ricorrente rifletta una normale risposta ad un persistente stimolo anomalo o, piuttosto, una risposta abnormemente aggressiva e prolungata ad uno stimolo normale. In ogni caso, le componenti del contenuto luminale rappresentano lo stimolo antigenico persistente, in grado di indurre e perpetuare il processo infiammatorio cronico intestinale (Figura 1). Non abbiamo ancora elementi di certezza ma, in linea di massima, si ritiene che possa esistere uno squilibrio tra l’azione di fattori aggressivi, non ancora esattamente identificati, e quella di sostanze potenzialmente protettive per la mucosa, in favore dei primi. • Numerose evidenze cliniche e sperimentali rendono possibile l’ipotesi che la microflora intestinale possa svolgere un ruolo, perlomeno nella cronicizzazione del processo infiammatorio.

Educational Materials. Le MICI

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Fattori luminali

Fattori mucosali

Anomalie primarie dell’epitelio

Fattori sistemici

Influsso delle molecole pro-infiammatorie

Alterazione critica della barriera mucosale

Infiammazione della mucosa

Figura 1 - Modello di patogenesi delle MICI.

L'ileo distale e il colon rappresentano le sedi a più elevata concentrazione batterica e sono, per l'appunto, le sedi più frequenti di flogosi. Inoltre, recentemente è stata evidenziata una ridotta tolleranza (cioè una particolare aggressività) verso la propria flora batterica nei pazienti con MICI in fase di attività. In numerosi modelli sperimentali, la presenza della flora batterica è essenziale per la comparsa di una colite spontanea, così come è stato evidenziato che alcuni prodotti del metabolismo dei batteri sono in grado di indurre la comparsa di colite in vari modelli animali (Figura 2).

Infiammazione Batterio intestinale

Figura 2 - Secrezione di citochine pro-infiammatorie nelle MICI.

Eziopatogenesi delle MICI

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• I meccanismi immunitari: oggi possiamo ipotizzare che la colite ulcerosa e la malattia di Crohn, pur condividendo alcuni momenti fisiopatologici comuni, possano essere considerate come due entità patologiche distinte. • La mucosa intestinale svolge un ruolo di vero e proprio organo primario del sistema immunitario. In essa si trovano siti specializzati, le placche di Peyer, localizzate nell'ileo, che “processano” gli antigeni esterni. Tali formazioni sono costituite da un insieme di linfociti B, linfociti T, macrofagi e cellule dendritiche. Quando un antigene luminale supera la barriera mucosa, le cellule mononucleate sono in grado di “processarlo”, ossia di inglobarlo e renderlo adatto per essere “presentato” e “riconosciuto” dai linfociti T. L'interazione tra i linfociti T e le cellule mononucleate, a sua volta, è in grado di promuovere la proliferazione sia dei linfociti B che dei linfociti T stessi. I linfociti B attivati sono in grado di secernere immunoglobuline, soprattutto IgA. Le cellule linfocitarie T si moltiplicano nei linfonodi mesenterici per poi tornare nella lamina propria della mucosa, dove promuovono e perpetuano la risposta infiammatoria. Linfociti T “attivati” da vari antigeni (T-helper e citotossici) si trovano normalmente a livello della mucosa e della sottomucosa, nella parete intestinale. Questo processo di attivazione del sistema immunitario intestinale è mediato da sostanze proteiche, secrete dalle cellule T, dai macrofagi e dalle cellule epiteliali stesse. Sono chiamate citochine: alcune (v. Figura 2) amplificano il processo infiammatorio, mentre altre tendono a circoscriverlo (Figura 3). Il sistema immunitario del canale alimentare deve garantire una condizione di equilibrio dinamico tra l’organismo e i continui stimoli antigenici a cui esso viene sottoposto giornalmente attraverso la via alimentare. Basti ricordare che la mucosa del tubo digerente è, dopo gli alveoli polmonari, il più ampio spazio di contatto tra l'ambiente esterno e quello interno. Nelle MICI i normali processi che regolano i rapporti tra le cellule infiammatorie sono in qualche modo disturbati, verosimilmente a causa di stimoli dell’ambiente esterno. L'infiammazione diventa così “non controllata” e si giunge alla cronicizzazione del processo immuno-infiammatorio, soprattutto se esistono condizioni genetiche predisponenti (Figura 4).

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Educational Materials. Le MICI

Infiammazione

Figura 3 - Secrezione di citochine anti-infiammatorie nelle MICI.

L'attivazione delle cellule infiammatorie della mucosa produce un cospicuo numero di mediatori, almeno in parte, responsabili essi stessi dei danni tissutali (v. Figura 3). Gli studi dell’ultimo decennio hanno focalizzato l’attenzione sui mediatori solubili dell’infiammazione, ovvero un gruppo di sostanze prodotte da varie cellule immunologiche, in grado di amplificare e modulare la risposta flogistica. Essi sono: • Gli eicosanoidi: mediatori lipidici che derivano dal metabolismo dell’acido arachidonico (AA), acido grasso a catena lunga, componente fondamentale delle membrane cellulari. L’AA viene reso libero dall’azione della fosfatasi A2 e successivamente utilizzato come substrato da due enzimi: la ciclossigenasi, che determina la produzione di prostaglandine e trombossani, e la lipossigenasi con formazione di leucotrieni (LT). Sono prodotti principalmente dai granulociti neutrofili e dai macrofagi ed hanno un’azione prevalentemente locale. Tra i leucotrieni (LT), i più importanti sono LTB-4, potente agente chemiotattico per i granulociti neutrofili, LTC-4, LTE-4, che causano un aumento della permeabilità vascolare. Le principali prostaglandine coinvolte nel processo infiammatorio

Eziopatogenesi delle MICI

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NORMALE

MICI

antigene

antigene

LUME Classe II

EPITELIO

Classe II

Cellule epiteliali

IEL + "

+ "

Cellule epiteliali

CD8+ CD4+ MEMBRANA BASALE

LAMINA PROPRIA – " Tolleranza

+ " Attivazione immunitaria

Figura 4 - Possibile ruolo dell’epitelio intestinale negli eventi immunitari della mucosa. IEL = linfociti intraepiteliali

intestinale sono PGE-2, PGD-2 e PGI-2 che possiedono un'azione vasodilatante ed hanno un ruolo nella patogenesi del dolore e della diarrea. • Fattore attivante le piastrine (PAF): deriva dai fosfolipidi di membrana attraverso l’azione della fosfolipasi A2 e l’acetil-coenzima-A transferasi; possiede un ampio spettro d’azione pro-infiammatoria. Esso, infatti, è in grado di stimolare la chemiotassi, l’aggregazione e la degranulazione dei neutrofili, nonché la produzione di prostaglandine e leucotrieni. • Citochine: sono un gruppo numeroso di proteine, prodotte dalle cellule immunocompetenti e non biologicamente attive. Si distinguo-

Educational Materials. Le MICI

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no in due gruppi: accanto alle citochine pro-infiammatorie (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α) esiste una serie di citochine con prevalente funzione immunoregolatrice o inibitoria sul processo flogistico (IL-2, IFN-γ, IL-4, IL-10). Le citochine pro-infiammatorie sono implicate nell’infiltrazione delle cellule infiammatorie, nella determinazione del danno tissutale e delle ulcerazioni, nell’insorgenza e nel mantenimento della diarrea, nell’instaurarsi dei disordini motori e della reazione fibrotica; favoriscono, inoltre, la comparsa di una leucocitosi, nonché l’induzione della sintesi epatica delle proteine della fase acuta (proteina C reattiva, ecc). Esiste nelle MICI uno sbilanciamento del rapporto citochine pro-infiammatorie e anti-infiammatorie a favore delle prime (Figura 5). • Radicali liberi (RL) dell’ossigeno (anione superossido, perossido, idroperossido ed idrossile) e dell’azoto (ossido nitrico) sono prodotti dalle cellule fagocitarie attivate (macrofagi e granulociti neutrofili). Il rilascio dei RL contribuisce in modo evidente al determinismo e all’automantenimento del danno tissutale caratteristico delle MICI.

IL-10 IL-1ra IL-4 IL-13 TNF-α IL-1β IL-8 IL-12

Citochine pro-infiammatorie

IL-6

Citochine anti-infiammatorie

Figura 5 - Equilibrio tra citochine pro-infiammatorie e anti-infiammatorie nelle MICI.

Eziopatogenesi delle MICI

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• Neuropeptidi: sono in grado di funzionare come neurotrasmettitori nella gran parte dei nervi enterici e di determinare un controllo multidirezionale su meccanismi quali motilità intestinale, secrezione di muco, flusso sanguigno. Tra tutti questi peptidi, la sostanza P è la meglio caratterizzata. Esistono evidenze di una loro implicazione nel processo infiammatorio cronico delle MICI.

Capitolo 4 Iter diagnostico e follow-up delle MICI LA DIAGNOSI Per giungere ad una conferma del sospetto diagnostico di una MICI, è necessario un paziente lavoro teso, oltre che a differenziare la CU dalla MC, anche ad escludere altre patologie che presentino un quadro clinico ed endoscopico simile. Soltanto grazie ad una corretta integrazione dei vari parametri clinici e strumentali si può pervenire ad una corretta diagnosi (Tabella 1). Quadro clinico L’accurata raccolta della storia clinica di un paziente è molto utile ad orientare la diagnosi. • Colite ulcerosa. In particolare, la presenza di diarrea muco-ematica e di dolori addominali è piuttosto caratteristica delle fasi di acuzie della CU. Tabella 1 - Esempio di diagnosi di MC del tenue sulla base di parametri clinici e strumentali Anamnesi • Dolore addominale • Diarrea • Perdita di peso o ritardo nella crescita • Febbre • Storia familiare di MICI Esame obiettivo • Dolorabilità alla compressione del quadrante inferiore destro, con o senza masse addominali palpabili Radiografia • Anomalie del tenue • Clisma opaco con reflusso ileale per anomalie dell’ileo terminale Esami di laboratorio • Anemia • VES elevata • Ipoalbuminemia • Ipocolesterolemia

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Educational Materials. Le MICI

Questi sintomi possono, però, essere comuni ad altre varietà di coliti, oltre che alla stessa MC localizzata nel colon (v. Cap. 1: Tabella 1). Nel caso di un attacco severo di CU, possono essere presenti anche sintomi sistemici quali febbre, tachicardia, anemia e turbe idro-elettrolitiche. • Malattia di Crohn. È una malattia proteiforme con esordio spesso insidioso e subdolo, caratterizzato da sintomi sfumati e variabili, a seconda della localizzazione e delle complicanze. Tuttavia i dolori addominali, la diarrea, la perdita di peso e la febbre sono i sintomi riferiti più frequentemente. Il sospetto diagnostico può essere rafforzato dalla presenza di eventuali masse addominali palpabili o lesioni perianali, oppure da segni di malassorbimento o ritardo nella crescita (v. Cap. 1: Tabella 1). L'esordio acuto a localizzazione ileale spesso simula un’appendicite acuta e altrettanto spesso conduce all'intervento chirurgico d'urgenza: un doveroso esame istologico del pezzo operatorio serve a dirimere la diagnosi. Esami di laboratorio Non esistono test di laboratorio patognomonici per le MICI. Tuttavia alcuni parametri laboratoristici sono utilizzati (specie nella MC) dal clinico, allo scopo di valutare l'attività della malattia, monitorare la risposta alla terapia nelle fasi di acuzie e prevedere la riacutizzazione clinica, identificando l'attività subclinica, durante le fasi di remissione. Nella Tabella 2 è indicato il differente significato clinico delle diverse combinazioni possibili tra sintomi, esami di laboratorio (normali o alterati), lesioni (presenti o assenti, come mostrato dall’endoscopia e dalla radiologia). • Un incremento del numero di leucociti, delle alfa-2-globuline, della VES e delle proteine della fase acuta (la proteina C reattiva, l’alfa-1glicoproteina acida, l’alfa-1-antitripsina) è generalmente più marcato nella MC rispetto alla CU. Nella CU tali indici appaiono aumentati quasi esclusivamente nelle fasi di attività moderata-severa. Anche se questi esami non sono specifici, sono particolarmente utili per il follow-up dei pazienti con MC e per quelli con CU in fase di severa attività. Valori elevati persistenti hanno un significato prognostico negativo. La frequenza dei controlli laboratoristici varia da caso a caso, a seconda della fase della malattia: ogni 3-6 mesi, in fase di

Iter diagnostico e follow-up delle MICI

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Tabella 2 - Significato clinico dell’associazione di variabili nella MC Sintomi Esami Lesioni e manifestazioni di laboratorio • Malattia attiva

presenti

alterati

presenti

• Alterazioni della risposta immune

presenti

normali

presenti

presenti

alterati

assenti

• Recidiva precoce

assenti

normali

presenti

• Recidiva nella fase asintomatica

assenti

alterati

presenti

• Ostruzione da aderenze causate dall’operazione

presenti

normali

assenti

• Infiammazione extra-intestinale

assenti

alterati

assenti

• Sintomi funzionali + infiammazione extra-intestinale o fase iniziale asintomatica post-chirurgica

quiescenza clinica; con tempi ovviamente più ravvicinati, in fase di attività. • Di estrema importanza, soprattutto per ciò che riguarda la diagnostica differenziale, è l’esame parassitologico e colturale delle feci, che permette di escludere la natura infettiva del quadro clinico. • Nel 60-80% dei pazienti con CU, si riscontrano anticorpi diretti contro il citoplasma dei neutrofili (p-ANCA); la loro presenza sembra essere correlata ad un andamento più aggressivo della malattia. Diagnostica endoscopica e istologica L’esame endoscopico (rettosigmoidoscopia, colonscopia, colonscopia + ileoscopia) è indispensabile nell’iter diagnostico delle MICI. Presenta indiscutibili vantaggi quali: a) osservazione diretta della mucosa intestinale e di tutte le sue possibili alterazioni; b) possibilità di eseguire biopsie multiple della mucosa intestinale, che consentono un’accurata diagnosi istologica; c) esatta definizione dell’estensione del processo infiammatorio.

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Educational Materials. Le MICI

a

b

c

d

e

f

Figura 1 - Aspetto endoscopico di CU: a) fase lieve, b) fase moderata con ulcerazioni superficiali, c) e d) fase severa con ulcerazioni longitudinali estese e sanguinanti, e) fase florida, con formazione di pseudopolipi, f) fase di remissione, con mucosa atrofica e pseudopolipi.

Iter diagnostico e follow-up delle MICI

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• Colite ulcerosa. Dal punto di vista endoscopico, la CU in fase di attività appare caratterizzata da perdita del normale disegno vascolare; mucosa iperemica, fragile, granuleggiante, sanguinante al trauma; presenza di muco; nelle fasi più severe si rilevano anche ulcerazioni e sanguinamento spontaneo, pseudopolipi (isole ipertrofiche di tessuto di granulazione); quale conseguenza della flogosi cronica, si può osservare una diffusa atrofia della mucosa alternata a formazione di pseudopolipi (Figura 1). Il retto è sempre interessato e le lesioni si diffondono, in genere, in maniera omogenea e continua in senso retrogrado. Dopo anni di malattia, la perdita dell’elasticità delle pareti e dell'austratura determina il tipico aspetto di "tubulizzazione" del colon (Tabella 3). Tabella 3 - Indice colonscopico di attività infiammatoria nella CU Grado 0 Normale Grado I Mucosa iperemica, con perdita del normale disegno vascolare Grado II Mucosa granulomatosa, non friabile Grado III Mucosa friabile al contatto Grado IV Mucosa friabile al contatto, sanguinamento spontaneo con o senza ulcere superficiali

• Malattia di Crohn. Il pattern di lesioni endoscopiche della MC è meno uniforme. Le lesioni di frequente riscontro sono: ulcere superficiali, ulcere profonde, edema, iperemia, ulcere aftoidi, stenosi e fistole. Caratteristica è la formazione di multipli pseudopolipi che conferiscono alla mucosa il tipico aspetto definito "cobblestone" (acciottolato). Tali lesioni sono generalmente segmentarie e asimmetriche, mentre le ulcerazioni sono frequentemente circondate da mucosa con aspetto normale; assai frequenti sono altresì le cosiddette “skip lesions” o lesioni segmentarie, con frapposte aree di mucosa normale. Mentre l’ultima ansa ileale è frequentemente coinvolta, nel 70% dei casi il retto è risparmiato (Figura 2). Nella Tabella 4 sono elencate indicazioni e controindicazioni all’indagine endoscopica nella MC.

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a

b

c

d

e

f

Figura 2 - Aspetto endoscopico di MC: a) colon: ulcere aftoidi e pseudopolipi, b) ileo: aspetto ad acciottolato della mucosa, c) ileo: ulcerazioni su mucosa infiammata, d) ileo-colon: ulcerazioni profonde con pseudopolipi, e) colon trasverso: skip lesions, con ulcere aftoidi accanto a mucosa sana, f) fistola anale.

Iter diagnostico e follow-up delle MICI

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Tabella 4 - Indicazioni e controindicazioni all’endoscopia nella MC Indicazioni per la ileo-colonscopia • Determinazione dell’estensione e del grado di severità • Delimitazione pre-operatoria dell’area malata • Valutazione post-operatoria di recidiva e dei segmenti intestinali esclusi • Dilatazione endoscopica delle stenosi ileo-coliche • Studio delle anomalie radiografiche (stenosi, masse) • Diagnosi differenziale (MC del colon, colite ulcerosa, colite infettiva acuta, colite acuta autolimitante) Controindicazioni per la colonscopia • Malattia in fase attiva severa • Monitoraggio dell’efficacia terapeutica

L’esame endoscopico è utile inoltre per effettuare: a) valutazione di lesioni vegetanti e di stenosi: già in base all’aspetto morfologico si possono infatti differenziare gli pseudopolipi infiammatori dalle lesioni adenomatose e dalle neoplasie, le stenosi benigne post-infiammatorie da quelle maligne (anche se è comunque sempre necessaria la conferma istologica); b) screening per le lesioni precancerose (displasia) e per quelle maligne; c) controllo delle anastomosi ileo-rettali o delle “pouch ileali” nel paziente operato per CU; d) evidenziazione di recidive post-chirurgiche nel paziente con MC già sottoposto a resezione; e) monitoraggio della risposta al trattamento: è possibile ripetere la rettosigmoidoscopia per verificare il raggiungimento della remissione endoscopica ed istologica, per quanto riguarda la CU. Per i pazienti affetti da MC, il follow-up endoscopico non sembra essere altrettanto utile, in quanto si è dimostrato che nel 70% dei pazienti in cui si ottiene una remissione clinica dopo terapia steroidea, persistono lesioni endoscopiche attive. Un’accurata diagnosi istologica deve necessariamente accompagnarsi ad informazioni sull’andamento clinico e sull’aspetto macroscopico. • Colite ulcerosa. Nelle fasi di attività della CU è presente un diffuso infiltrato infiammatorio costituito da linfociti, plasmacellule, eosinofili e principalmente neutrofili, che tendono ad accumularsi nel

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Educational Materials. Le MICI

lume delle cripte ghiandolari, gravemente distorte, sino a formare gli ascessi criptici (Figura 3). Altri aspetti preminenti sono la deplezione mucipara dell’epitelio ghiandolare e la congestione vascolare. Nelle fasi di attività severa compaiono anche le ulcerazioni; nelle fasi di quiescenza questi aspetti si riducono, ma permane una distorsione dell’architettura delle cripte ghiandolari. • Malattia di Crohn. La diagnosi istologica di MC è possibile anche in assenza dei tipici granulomi e delle fissurazioni. Infatti, una caratteristica fondamentale è l’aspetto trans-murale dell’infiammazione, che si presenta con fibrosi ed edema della sottomucosa, aggregati linfoidi sparsi a vario livello nella parete intestinale, segmentazione della flogosi (Figura 4). Tuttavia il granuloma è il marker istologico più caratteristico della malattia e può essere presente ad ogni livello della parete intestinale e in qualunque sede del tratto gastroenterico, persino in aree apparentemente normali. Si riscontra in circa il 30% dei pazienti.

Figura 3 - Quadro istologico di CU, con reperti di ascessi delle cripte ghiandolari.

Iter diagnostico e follow-up delle MICI

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Figura 4 - Quadro istologico di MC, con reperti di granulomi epitelioidi.

Radiologia tradizionale La radiologia convenzionale riveste ancora un ruolo importante nel procedimento diagnostico delle MICI, con specifiche indicazioni. • Rx dell’addome a vuoto: è indicato nei casi più severi per valutare l’estensione della malattia e per escludere la presenza di complicanze quali il megacolon tossico, l’occlusione o la sub-occlusione intestinale e la perforazione. • Clisma opaco a doppio contrasto: resta fondamentale per i casi in cui non sia possibile l’esecuzione di una colonscopia totale, ovvero in presenza di stenosi coliche o in caso di intolleranza e/o rifiuto del paziente (Figura 5). • Clisma del tenue: permette una visualizzazione accurata di tutte le anse dell’intestino tenue; è un esame essenziale per la diagnosi nei pazienti con MC (Figura 6). • Rx tenue frazionato: risulta essere metodica precisa di follow-up della MC (sicuramente più economica e meglio tollerata dal paziente), per

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Educational Materials. Le MICI

Figura 5 - Fistola digiuno-colica. Clisma opaco che mostra MC del colon trasverso, del colon ascendente (accorciato), del cieco (contratto) e dell’ileo terminale, con reflusso del bario dal trasverso distale in un’ansa digiunale.

Figura 6 - Studio seriato del tenue che mostra MC dell’ileo distale, con lesioni “a salto”, prossimali al colon sigmoideo e riempimento con bario del sigma e del retto, prima del riempimento del colon trasverso e del discendente.

Iter diagnostico e follow-up delle MICI

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una valutazione morfologica, allo scopo di escludere la presenza di complicanze quali stenosi e fistole. Ecografia L’ecografia in questi ultimi tempi è divenuta sempre più importante nella diagnosi e nel monitoraggio delle MICI. I migliori risultati per l’esplorazione dell’intestino si sono ottenuti con sonde ad alta frequenza (dai 5 ai 7 megaHertz) di tipo lineare, più adatte per evidenziare lunghi tratti di anse intestinali e per una precisa valutazione dei vari strati della parete intestinale. • Malattia di Crohn. L’ultrasonografia permette di evidenziare numerose caratteristiche; fra queste l’ispessimento parietale e l’ipertrofia del mesentere sono quelli di più frequente riscontro (Figura 7). Altri reperti frequenti sono rappresentati dalla conglomerazione delle anse, dalle alterazioni motorie (aumento o riduzione della

Figura 7 - Aspetto sonografico transaddominale di ileo distale (immagine longitudinale) in un paziente con MC, che mostra un marcato ispessimento della parete intestinale (W). L’ansa infiammata (freccia) appare ipoecogena ed ha un lume (L) ristretto.

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Educational Materials. Le MICI

peristalsi) e dalla presenza di ascessi intraddominali e tramiti fistolosi (esclusi quelli perianali). • Colite ulcerosa. Pochi reperti ecografici possono essere ottenuti e quasi esclusivamente nei pazienti con malattia ad attività moderata-severa, perché l'ispessimento parietale è molto meno pronunciato (a carico della sola mucosa) rispetto a quanto avviene nella MC (ispessimento di tutta la parete). Di recente abbiamo evidenziato come l’ecografia addominale ad alta risoluzione possa essere utile nella diagnosi di attività ed estensione della CU severa e nel valutare la risposta al trattamento medico, soprattutto in pazienti in condizioni critiche, in cui indagini endoscopiche e/o contrastografiche siano controindicate. Agevole è il riconoscimento di megacolon tossico con parete intestinale assottigliata e abnorme meteorismo. Ecoendoscopia ed ecografia transrettale: hanno un ruolo importante, superiore alla TC, nello studio di lesioni perirettali e perianali nei pazienti con MC (Figura 8). Gli aspetti peculiari della parete intestinale nel

Figura 8 - Immagine ultrasonografica transrettale di un ascesso perirettale. È visibile una raccolta di liquido a forma di semiluna con echi interni (frecce), a livello dello sfintere anale.

Iter diagnostico e follow-up delle MICI

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caso di MC e di CU contribuiscono alla diagnosi differenziale in caso di dubbio diagnostico fra le due MICI. Ecodoppler: in corso di MICI in fase attiva mette in evidenza un aumento del flusso a livello dell'arteria mesenterica superiore. Scintigrafia La scintigrafia intestinale con leucociti marcati è una tecnica che consiste nel marcare i leucociti, isolati dal sangue periferico del paziente, con un isotopo radioattivo (Indio111 e Tecnezio99). • La fisiologica migrazione e localizzazione nei siti d’infiammazione dei leucociti reinoculati, permette di evidenziare l’intensità della captazione a livello intestinale. La scintigrafia è pertanto in grado di fornire informazioni sia sulla localizzazione sia sull’attività delle MICI. Questa metodologia presenta, in mano ad operatori esperti, un utile complemento all'iter diagnostico. • I vantaggi di tale metodica sono: a) possibilità di studiare l’intestino tenue ed il colon contemporaneamente senza alcuna preparazione specifica; b) possibilità di esecuzione anche nei pazienti con malattia severa; c) alta sensibilità nell’individuazione di ascessi intraddominali; d) possibilità di individuare la presenza di fistole entero-enteriche, difficilmente diagnosticabili con altre tecniche. Tomografia computerizzata - Risonanza magnetica nucleare Tomografia computerizzata (TC) e risonanza magnetica (RMN) sono due metodiche estremamente utili per ottenere ulteriori informazioni diagnostiche sulle MICI, grazie alla possibilità di evidenziare a tutto spessore le alterazioni della parete intestinale, della sierosa, del mesentere e dei linfonodi. • I maggiori vantaggi dall’uso della TC si ottengono nell’iter diagnostico della MC. Qui la tomografia consente di definire con precisione l’entità delle lesioni extraluminali quali l’ispessimento parietale, i tramiti fistolosi, le raccolte ascessuali, l’ipertrofia del tessuto adiposo mesenteriale, le alterazioni linfonodali (Figura 9). • La RMN non ha ancora trovato una sua precisa collocazione nelle MICI. Recentemente è risultata estremamente sensibile nell’evidenziare la presenza di fistole e raccolte ascessuali perirettali e perianali.

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Figura 9 - TC che evidenzia un marcato ispessimento della parete del colon (a sinistra della vescica), reperto tipico della MC.

LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE Esistono altre condizioni infiammatorie simili alla CU e alla MC. Sono: • La tubercolosi intestinale: tuttavia, il test alla tubercolina può essere positivo nella MC, per alterata risposta immunitaria. • Le coliti infettive: causate da batteri, parassiti, virus (Tabella 5), che presentano un quadro macroscopico simile a quello delle MICI (Figura 10). I patogeni più frequentemente responsabili di coliti sono: Salmonella, Shigella, Yersinia, Mycobacterium avium, Campylobacter jejuni, Chlamydia trachomatis, Escherichia coli, Entamoeba histolytica, Clostridium difficile (post-antibiotico tx), Giardia, Rotavirus, Cytomegalovirus, Herpes simplex. Tali infezioni possono sovrapporsi in pazienti con MICI già nota e devono essere escluse con apposite indagini; durante le riacutizza-

Iter diagnostico e follow-up delle MICI

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Tabella 5 - Quadro clinico nelle MICI e nelle coliti infettive Sintomi suggestivi per MICI • Insorgenza insidiosa • Assenza di febbre • Febbre > 38 °C • Scariche alvine < 4-6/die • Rettorragia Sintomi suggestivi per colite infettiva • Insorgenza acuta • Febbre precoce • Scariche alvine > 12/die Sintomi aspecifici • Insorgenza sub-acuta • Scariche alvine = 7-9/die

zioni vanno eseguiti: gli esami colturali e parassitologici delle feci, la ricerca della tossina del Clostridium difficile, l’esame istologico per identificare i trofozoiti dell'ameba, l’esame endoscopico per individuare le pseudomembrane da C. difficile.

Figura 10 - Colite severa da Cytomegalovirus.

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• La colite ischemica: si manifesta con rettorragia e dolore addominale improvviso; la mucosa interessata, spesso nettamente demarcata, è pallida, fragile con petecchie emorragiche e ulcere. • La colite collagenosica: patologia diarroica rara con sintomi simili a quelli della CU, con fistole e lesioni perianali. Utile, per la diagnosi differenziale, la biopsia intestinale che permette di evidenziare un ispessimento della banda di collagene sub-epiteliale (Figura 11). • Le entero-coliti da FANS. • La colite da diversione: la flogosi si manifesta nel tratto di intestino escluso dal transito. • L’enterocolite da raggi: l’aspetto endoscopico aspecifico, con iperemia, edema, fragilità della mucosa a livello retto-sigma; importante quindi il dato anamnestico di pregressa terapia radiante a livello pelvico, oltre naturalmente al dato istologico.

Figura 11 - Colite collagenosica: nel reperto istologico, è evidenziato in azzurro l’ispessimento dello strato di fibre collagene, sotto l’epitelio di rivestimento superficiale del colon (non sotto l’epitelio delle cripte).

Iter diagnostico e follow-up delle MICI

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• L’ulcera solitaria del retto: associata a stipsi cronica, con caratteristiche macroscopiche di ulcera sita sulla parete anteriore del retto, con prolasso mucoso anteriore. IL FOLLOW-UP Fatta la diagnosi, è necessario seguire il paziente ambulatorialmente, preferibilmente presso i Centri di Riferimento, instaurando e mantenendo nel tempo stretti contatti e collaborazione fra medico e ammalato. Si attuano controlli periodici con monitoraggio clinico, strumentale (endoscopie, radiologia) e laboratoristico (esami emato-chimici). Quest’ultimo consiste nella rilevazione periodica delle proteine della fase acuta (PCR, mucoproteina), di indici di flogosi aspecifici (VES) e parametri bioumorali (emocromo, elettroforesi proteica). La frequenza di questi controlli laboratoristici varia da caso a caso, a seconda della fase della malattia: ogni 3-6 mesi, in fase di quiescenza clinica; con tempi ovviamente più ravvicinati, in fase di attività. Nel caso di pazienti in trattamento con immunosoppressori, è indispensabile un controllo costante della funzione midollare, epatica, renale e pancreatica con frequenze ben definite da schemi prefissati, che prevedono una progressiva diluizione nel tempo di tali rilevazioni. La sorveglianza endoscopica è fondamentale per la diagnosi precoce di aree displastiche in caso di CU o MC a localizzazione colica (v. Cap. 9: Rischio di cancro e MICI). L'opportunità di esami strumentali nei pazienti con MC si basa sulla valutazione globale delle condizioni cliniche del paziente; in genere è consigliato un controllo endoscopico ad un anno di distanza dall'intervento.

Capitolo 5 Farmaci utilizzati nella terapia delle MICI Malgrado la conoscenza dei meccanismi patogenetici che stanno alla base dello sviluppo del processo infiammatorio nelle MICI non sia ancora completa, recentemente la gamma di “armi” terapeutiche a disposizione del clinico si è arricchita di nuovi farmaci, alcuni dei quali ancora in fase di sperimentazione, che si affiancano a molecole il cui utilizzo e la cui efficacia sono ormai consolidati da tempo (Tabella 1). LA SALAZOPIRINA (SASP) La salazopirina o sulfasalazina (SASP), composto formato da acido 5-aminosalicilico (5-ASA) legato con legame tiazidico a un sulfamidico, la sulfapiridina (SP), è un farmaco sintetizzato più di 50 anni fa ed usato principalmente per la cura dell’artrite reumatoide. In seguito si è dimostrato efficace anche nel trattamento delle MICI (Figura 1). La SASP viene assorbita solo in piccola percentuale nel tratto digestivo superiore; circa il 90% della dose ingerita raggiunge intatta il colon, dove la flora batterica provvede a scindere il legame e a liberare il 5-ASA e la SP. Quest’ultima è quasi interamente assorbita nel colon ed acetilata dal fegato: negli individui acetilatori lenti si verificano i più importanti effetti collaterali e tossici. Il 5-ASA invece presenta solo una piccola quota di assorbimento, in modo tale che il 95% circa di tale sostanza ha la possibilità di espletare la sua azione nel colon. La dimostrazione che la componente attiva è rappresentata dal 5-ASA, e che la SP ha funzione di carrier, ha condotto successivamente alla messa a punto di formulazioni prive della componente sulfamidica, e conseguentemente meno correlate alla comparsa di effetti indesiderati. Questi ultimi, che compaiono nel 15-20% dei casi, consistono principalmente in nausea, vomito, cefalea, epigastralgia, e sono direttamente correlati ai livelli sierici di SP. Altri effetti collaterali includono rash cutanei, prurito, febbre, necrolisi epidermica, pancreatite, epatopatia, agranulocitosi, neuropatia. Nei maschi può esservi infertilità reversibile, dovuta ad alterazioni morfologiche, quantitative e qualitative a carico degli spermatozoi (Tabella 2).

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Tabella 1 - Farmaci classici e sostanze in fase sperimentale nel trattamento delle MICI Farmaci classici • Salicilati - Salazopirina (SASP) - Acido 5-aminosalicilico (5-ASA) • Corticosteroidi • Antibiotici - Metronidazolo - Ciprofloxacina • Immunosoppressori - Azatioprina (AZA) - 6-Mercaptopurina (6-MP) - Ciclosporina (CYA) - Metotrexate (MTX) • Nuovi Steroidi - Budesonide - Beclometasone dipropionato Sostanze in fase sperimentale • Agenti sulla cascata dell’acido arachidonico - Inibitori della trombossano-sintetasi - Inibitori della lipossigenasi - Acidi grassi omega-3 (olio di pesce) • Acidi grassi a catena corta (SCFA) - Butirrato • Immunosoppressori - Micofenolato (mofetil) • Fattore XIII (nella colite ulcerosa severa) • PAF-antagonisti • Supplementi alimentari - Probiotici • Inibitori delle citochine infiammatorie (CSAIDS) - Anticorpi monoclonali anti-CD4 - Anticorpi anti-TNF-alfa (già utilizzato in molti Paesi) - Interleuchina 10 (IL-10) - Antagonista recettoriale di IL-1 (IL-1ra)

Farmaci utilizzati nella terapia delle MICI

HOOC HO

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O N

N

S

NH

N O Salazopirina o Sulfasalazina (SASP) HOOC HO

O NH2 + H2N

Acido 5-aminosalicilico (5-ASA)

S

NH

O

N

Sulfapiridina

Figura 1 - Forme strutturali di SASP, 5-ASA e sulfapiridina.

Tabella 2 - Effetti collaterali in corso di terapia con SASP1 DOSE-CORRELATI Effetti tossici: fenotipo con lenta acetilazione • Nausea, vomito, anoressia (più comuni) • Cefalea • Diarrea • Emolisi (corpi di Heinz) • Macrocitosi (deficit di folati) • Proteinuria, ematuria DOSE-NON CORRELATI Effetti da ipersensibilità • Rash cutanei (e sindrome di Stevens-Johnson) • Febbre • Agranulocitosi, emolisi, anemia aplastica • Necrolisi epidermica • Pancreatite • Epatite (colestatica e granulomatosa) • Malattie del tessuto connettivo • Alveolite fibrosa (fibrosi polmonare) • Vasculite, lupus • Tossicità neurologica • Infertilità maschile (reversibile): oligospermia, dispermia, aletrazioni motorie degli spermatozoi 1

Dosaggio - Iniziare con una compressa da 500 mg, due volte al giorno, dopo i pasti, per il primo giorno, poi aumentare di 2 cp ogni secondo giorno, fino a raggiungere la dose piena (di solito 1 g quattro volte al giorno nel corso di malattia acuta; 1 g, due volte al giorno per la profilassi delle recidive). Tale protocollo di solito è efficace in 2-4 settimane (nel 40-80% dei pazienti). Un emocromo e l’esame delle urine sono necessari prima dell’inizio della terapia e poi periodicamente durante i primi 3 mesi di terapia, poi, ogni 6 mesi. La dose di folati da somministrare come supplemento è di 1 mg/die, per via orale.

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L’ACIDO 5-AMINOSALICILICO (5-ASA) La dimostrazione che il 5-ASA è la parte attiva della SASP, ha stimolato la realizzazione dei cosiddetti “salicilati di seconda generazione”, privi della componente sulfamidica. Tali composti esistono in formulazioni per os e topiche (clismi, foam, gel). • Formulazioni per os. Poiché la molecola di 5-ASA (la cui azione si esplica interferendo sul metabolismo dell’acido arachidonico), ha necessità di venire a contatto diretto con la mucosa intestinale, sono state realizzate varie formulazioni che ne permettono la liberazione a diversi livelli, e che vengono utilizzate a seconda della sede interessata dal processo flogistico. 1) Preparazioni a lento rilascio, costituite da microgranuli di 5-ASA ricoperti da etilcellulosa, che iniziano a dissolversi gradualmente già a livello duodenale fino al colon, con meccanismo pH tempodipendente. 2) Preparazioni a cessione controllata pH-dipendente, nelle quali la compressa di 5-ASA è rivestita da resine acriliche che liberano il prin-

Figura 2 - Confronto tra le concentrazioni terapeutiche intramucose di differenti formulazioni di 5-ASA e di olsalazina.

Farmaci utilizzati nella terapia delle MICI

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cipio attivo a pH 7 (colon) o a pH 6 (ileo distale), a seconda delle esigenze terapeutiche (Figura 2). 3) Olsalazina: consiste in due molecole di 5-ASA unite da un legame tiazidico, scisso dalla flora batterica residente nel colon. In tale sito avviene l’azione del farmaco. 4) Balsalazide: consiste in una molecola di 5-ASA legata ad un carrier inerte tramite un legame tiazidico. Il meccanismo di rilascio è, anche in questo caso, ad opera della flora batterica. • Formulazioni per uso topico. Sono utilizzate nelle forme distali: supposte, clismi, gel schiume per retroprogressione esplicano il loro effetto sul colon sinistro e sul retto, limitando al minimo gli effetti collaterali sistemici, che consistono principalmente in nefrotossicità, e molto più raramente in pancreatite, epatopatie e pericardite, inquadrabili queste ultime nell’ambito di reazioni di ipersensibilità. Solo per l’olsalazina si può verificare diarrea secretoria. I CORTICOSTEROIDI Gli steroidi sono ancora oggi i farmaci più efficaci nel controllare le fasi acute delle MICI. Grazie all’impiego di queste molecole, la mortalità dovuta agli episodi severi di CU e MC si è drammaticamente ridotta. Il loro meccanismo d’azione consiste nell’inibizione della liberazione dell’acido arachidonico mediata dalla fosfolipasi, in conseguenza della quale è limitata la produzione dei prodotti pro-infiammatori sia della ciclossigenasi che della lipossigenasi; inoltre agiscono sull’immunità cellulo-mediata, diminuendo il numero dei linfociti circolanti. L’efficacia clinica dei corticosteroidi è, purtroppo, gravata da un numero significativo di effetti collaterali (Tabella 3). Inoltre, alcuni pazienti possono sviluppare una cortico-resistenza o cortico-dipendenza. Nel caso di interessamento flogistico della parte distale dell’intestino, è possibile l’impiego degli steroidi per via topica, sotto forma di clismi, foam, supposte. Tale via di somministrazione è efficace nell’indurre la remissione e consente di ridurre in larga misura gli effetti collaterali.

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Tabella 3 - Effetti collaterali della terapia con corticosteroidi Frequenti e precoci: insonnia, instabilità emotiva, aumento dell’appetito, incremento ponderale, “faccia a luna piena” Susseguenti a trattamenti ad alte dosi: sindrome di Cushing, osteonecrosi, miopatia, infezioni, soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, lenta guarigione delle ferite Ritardati, probabilmente dovuti a fenomeni di accumulo: ritardo della crescita, osteoporosi, cataratta, atrofia cutanea, steatosi epatica Frequenti in pazienti predisposti: diabete mellito, ipertensione Rari e imprevedibili: psicosi, glaucoma, pseudotumor cerebri

NUOVI CORTICOSTEROIDI Per minimizzare gli effetti collaterali secondari all’uso dei corticosteroidi tradizionali, sono utilizzati corticosteroidi a ridotto assorbimento sistemico, tale da non influenzare l’asse cortico-surrenalico, quali la budesonide, il beclometasone dipropionato, il prednisolone metasulfobenzoato e altri. Tra questi la budesonide per os è risultata particolarmente promettente, nella sua formulazione a rilascio ileale, nella terapia della MC in fase attiva, con risultati simili agli steroidi tradizionali e superiore al 5-ASA orale, e con ridottissima incidenza di effetti collaterali. Non particolarmente soddisfacenti sono stati invece i risultati nella terapia di profilassi delle recidive (Figura 3). Il beclometasone dipropionato è in commercio in Italia come clisma o schiuma rettale. Un grosso studio multicentrico italiano condotto nei pazienti con CU distale attiva ne ha confermato l’efficacia, sovrapponibile ai cortisonici tradizionali, con notevole minore incidenza di inibizione dell’asse ipofisi-surrene. Inoltre, sarà presto disponibile una formulazione orale di beclometasone dipropionato, che presenta un duplice meccanismo di liberazione (PH- e tempo-dipendente), permettendone il rilascio nell’ileo-terminale e in tutto il colon.

Farmaci utilizzati nella terapia delle MICI

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Budesonide orale

10% disponibilità sistemica

90% meccanismo di primo passaggio

Budesonide rettale

Figura 3 - Struttura e metabolismo della budesonide.

GLI IMMUNOSOPPRESSORI Sono farmaci che si sono dimostrati efficaci nel trattamento a lungo termine sia della CU che della MC. Attualmente, l’eccessiva prudenza che fino a pochi anni fa impediva il loro uso su larga scala, è stata mitigata da una migliore conoscenza del loro meccanismo d’azione e da una maggiore conoscenza dei possibili effetti collaterali (Tabella 4). È per questo motivo che tali molecole sono attualmente impiegate con maggiore tranquillità. È necessario però un attento e costante monitoraggio dei principali parametri emato-chimici, che viene condotto con periodici controlli clinici e laboratoristici. L’azatioprina (AZA) e la 6-mercaptopurina (6-MP), suo metabolita, bloccano il meccanismo di sintesi delle purine, indispensabile per la

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Tabella 4 - Indicazioni al trattamento con immunosoppressori AZA

6-MP

CYA*

MTX

Malattia di Crohn Fase media-moderata (steroido-refrattaria) Fase severa (steroido-refrattaria) Steroido-dipendenza Fistole multiple Mantenimento della remissione

sì no sì sì sì

sì no sì sì sì

no sì? no sì? no

sì no sì no? sì?

Colite ulcerosa Fase media-moderata (steroido-refrattaria) Fase severa (steroido-refrattaria) Steroido-dipendenza Mantenimento della remissione

no? no sì sì

no? no sì sì

no sì no no

no no? no? no?

* MC: solo in studi controllati – CU: in presenza di un quadro clinico florido, dopo esclusione di un intervento chirurgico Legenda: AZA = Azatioprina; 6-MP = 6-Mercaptopurina; CYA = Ciclosporina A; MTX = Metotrexate

replicazione cellulare; soprattutto l’AZA è utilizzata come terapia di mantenimento nei pazienti cortico-dipendenti, o che non rispondono alla terapia con 5-ASA. Il meccanismo d’azione si esplica con riduzione di attività delle cellule immunitarie, inibendo soprattutto i linfociti T. La dose ottimale è di 2-2.5 mg/kg/die per l’AZA e 1-1.5 mg/kg/die per la 6-MP; occorrono circa 3-4 mesi perché il farmaco eserciti il suo effetto in modo completo. L’AZA viene utilizzata in associazione con i corticosteroidi per la sua latenza d’azione e, al tempo stesso, per favorire la riduzione della dose dei corticosteroidi stessi. Poiché la risposta individuale è molto variabile, sarà necessario aggiustare il dosaggio del farmaco a seconda dei risultati dei periodici controlli emocromocitometrici. Nonostante la potenziale tossicità di AZA e 6-MP, questi farmaci si sono dimostrati sicuri: tuttavia la più frequente complicanza della terapia è la pancreatite (1-3% dei casi), che fortunatamente si risolve interrompendone l’assunzione. Altri effetti collaterali includono nausea, febbre, rash, artralgie, flulike syndrome. La depressione midollare e l’eccessiva diminuzione di leucociti sono reversibili con la pronta sospensione della terapia

Farmaci utilizzati nella terapia delle MICI

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(Tabella 5). Tale eventualità ci fornisce l’occasione per ribadire l’assoluta necessità di un attento monitoraggio della conta dei globuli bianchi e degli altri parametri emato-chimici, soprattutto all’inizio del trattamento. Per quanto riguarda l’aumento di incidenza di neoplasie maligne in seguito all’impiego cronico di immunosoppressori, non vi è evidenza di tale possibilità nei pazienti con MICI trattati con le dosi usuali. Tuttavia si consiglia di non prolungare la terapia per più di 3-4 anni. Il metotrexate è un antimetabolita inibitore dell’acido folico con effetti immunosoppressivi ed antinfiammatori; interferisce con la sintesi del DNA e la replicazione cellulare. È possibile che interferisca con l’azione pro-infiammatoria della IL-1.

Tabella 5 - Effetti collaterali frequenti della terapia con immunosoppressori Azatioprina/6-Mercaptopurina • Depressione midollare con leucopenia, piastrinopenia o anemia • Epatotossicità • Pancreatite (frequentemente asintomatica) • Mialgie • Artralgie • Febbre • Neoplasie (dato controverso) Metotrexate • Epatotossicità con sviluppo di fibrosi o cirrosi epatica • Infiltrato e fibrosi polmonare, polmonite (con decorso letale) • Depressione, psicosi • Esantema, caduta dei capelli • Depressione midollare • Alterazione della funzione renale Ciclosporina A • Nefrotossicità (in parte irreversibile) • Ipertensione arteriosa • Neurotossicità con tremori, parestesie, raramente convulsioni • Epatotossicità • Irsutismo • Iperplasia gengivale • Trombocitopenia

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In attesa di ulteriori evidenze cliniche sulla sua efficacia e alla luce degli effetti collaterali, quali nausea, vomito, stomatiti, depressione midollare, polmoniti da ipersensibilità e fibrosi epatica, il metotrexate è consigliabile come farmaco di seconda scelta, in particolare nei pazienti intolleranti all’AZA. La dose suggerita è di 15-25 mg la settimana. La ciclosporina è un potente e rapido immunosoppressore; blocca la azioni della IL-1 sulle cellule T e previene la produzione di IL-2. È molto efficace, somministrata per via ev (2-5 mg/kg/die), nelle forme fulminanti di CU che non rispondono alla terapia steroidea. Non è sicura la sua utilità come trattamento di mantenimento. Anche in questo caso, l’uso clinico è limitato dai frequenti effetti collaterali: nefrotossicità, con riduzione del volume di filtrazione glomerulare, parestesie, ipertricosi, ipertensione, nausea, vomito, cefalea, ipertrofia gengivale. Il micofenolato (mofetil). Alcuni studi preliminari hanno suggerito che questo immunosoppressore ha la stessa efficacia dell’azatioprina nel trattamento della MC cronicamente attiva. L’efficacia di questo farmaco si manifesta in tempi leggermente più ridotti rispetto all’azatioprina (1-2 mesi contro 3-6 mesi). La dose consigliata è di 15 mg/kg al giorno in 2-3 somministrazioni. Gli effetti collaterali sono simili a quelli dell’azatioprina e anche l’effetto inibitore sul midollo osseo sembra simile; pertanto è necessario l’attento monitoraggio dell’emocromo come per l’azatioprina. GLI ANTIBIOTICI Sono largamente usati, soprattutto nella MC, in particolare in caso di complicanze quali ascessi, fistole, sindrome dell’ansa stagnante. Il loro meccanismo d’azione nelle MICI, al di fuori dei casi sopracitati, può essere ipotizzato in: a) soppressione di uno stimolo antigenico di origine batterica che darebbe il via alla risposta immune pro-infiammatoria; b) trattamento dell’overgrowth batterico; c) riduzione delle tossine batteriche pro-infiammatorie; d) potenziale proprietà immunosoppressiva del metronidazolo e dei chinolonici.

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Il metronidazolo è utilizzato soprattutto nella malattia perianale e in caso di raccolte ascessuali; è attivo contro anaerobi e protozoi. I suoi effetti collaterali sono frequenti: nausea, sapore metallico, neuropatia periferica con parestesie delle estremità. La ciprofloxacina è attiva contro un ampio spettro di Gram positivi e Gram negativi. Recentemente si è dimostrata efficace nel trattamento di MC in fase attiva, sia in associazione con metronidazolo sia da sola. Inoltre la combinazione di rifaximina e ciprofloxacina si è dimostrata efficace nel trattamento delle pouchiti croniche. I suoi principali effetti collaterali consistono in nausea, vomito, dolore addominale, dispepsia, vertigini, cefalea, compromissione del gusto e dell’olfatto, perdita transitoria dell’udito. La rifaximina, antibiotico ad ampio spettro contro Gram positivi e Gram negativi, aerobi ed anaerobi, agisce a livello topico intestinale, non viene assorbito e viene quasi del tutto escreto con le feci. Viene somministrato per os anche ad alte dosi (fino a 2 g/die). Recentemente si è dimostrata efficace nei pazienti con severa CU cortico-resistente e, in associazione alla ciprofloxacina, nei pazienti con pouchite cronica refrattaria. I PROBIOTICI Si definiscono probiotici alcuni supplementi alimentari costituiti da batteri vitali in grado di apportare benefici all’ospite, attraverso un riequilibrio della microflora intestinale. Le preparazioni probiotiche sono costituite da ceppi microbici in grado di svolgere un ruolo positivo per la salute dell'ospite, quali lattobacilli, bifidobatteri e alcuni tipi di streptococchi. I loro effetti possono essere riassunti in quattro punti. 1. Resistenza alla colonizzazione: prevengono e inibiscono la crescita di microrganismi potenzialmente patogeni, attraverso vari meccanismi. 2. Produzione di nutrienti fondamentali per la mucosa intestinale. 3. Stimolazione del sistema immunitario intestinale. 4. Rimozione di sostanze tossiche. Per quanto specificamente concerne le MICI, vi sono evidenze sperimentali e cliniche a sostegno del possibile impiego terapeutico dei probiotici (v. Cap. 10: Terapia nutrizionale nelle MICI).

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OLIO DI PESCE Si è in tempi recenti proposto l’uso degli acidi grassi omega-3, largamente rappresentati nell’olio di pesce, nel mantenere la remissione nella MC e nella CU. Il meccanismo d’azione pare risiedere nella riduzione della produzione di sostanze pro-infiammatorie quali leucotrieni, trombossano A2, e TNF-α. Sono necessari ulteriori studi che confermino l’efficacia di tale sostanza.

LE TERAPIE BIOLOGICHE Come abbiamo potuto capire da quanto esposto nei capitoli precedenti, l’infiammazione è un processo che prende il via da uno o più eventi, seguendo una serie di tappe sequenziali, soggetto a molteplici meccanismi di regolazione. Si possono utilizzare varie sostanze capaci di interagire con questi processi in una o più sedi. Attualmente tra le sostanze più utilizzate abbiamo anticorpi monoclonali selettivi contro citochine. I recenti progressi nell’individuazione dei meccanismi di infiammazione nelle malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) hanno portato all’identificazione di nuovi possibili obiettivi terapeutici: viene definita come terapia biologica l’uso di molecole di sintesi con obiettivi ben precisi. Alcuni di questi agenti biologici sono stati utilizzati in clinica; molti altri sono in fase di sviluppo preclinico. Targets della terapia biologica Le attuali conoscenze della patogenesi delle MICI hanno portato all’individuazione di cinque possibili targets principali per la terapia biologica: a) l’attivazione delle cellule T; b) le citochine proinfiammatorie; c) le cellule TCD4 positive (ed i sottogruppi Th1 e Th2); d) le molecole d’adesione e il reclutamento dei leucociti;

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e) i mediatori non-specifici del danno tissutale e della riparazione del danno stesso. I tre target centrali (b, c, d) sono gli unici per i quali esistano studi clinici controllati e saranno quindi oggetto di questa review. Le citochine pro-infiammatorie: IL-1 e TNF-alfa rappresentano i prototipi delle citochine proinfiammatorie e giocano un ruolo fondamentale nell’amplificazione dell’infiammazione nelle MICI. Infatti, queste citochine stimolano il rilascio di altri mediatori solubili dell’infiammazione e del danno tissutale, aumentano l’espressione delle molecole d’adesione e quindi il reclutamento di altre cellule infiammatorie nella mucosa. Inoltre attivano altri macrofagi e aumentano l’attività di presentazione dell’antigene. L’antagonista recettoriale dell’IL-1 è prodotto endogenamente, in concentrazioni elevate in risposta a stimoli postinfiammatori, limitando gli effetti dell’IL-1. Risultati incoraggianti ottenuti nei modelli sperimentali hanno suggerito il possibile utilizzo dell’antagonista recettoriale dell’IL-1 nelle MICI. Le terapie biologiche dirette contro il TNF sono rappresentate dall’impiego di anticorpi monoclonali o di recettori solubili. I linfociti T, precisamente quelli che espongono il recettore di membrana CD4, regolano vari aspetti della risposta immunitaria, secernendo citochine, alcune ad azione pro-infiammatoria, altre ad azione regolatrice. Sono state messe a punto le seguenti strategie terapeutiche aventi come bersaglio il linfocita T CD4: 1) inibizione delle cellule T CD4 con anticorpi contro il recettore CD4 stesso; 2) somminitrazione di citochine ad azione prevalentemente “antiinfiammatoria”; l’IL10 è già stata utilizzata in trial nell’uomo; 3) inibizione dei segnali che inducono il linfocita CD4 ad attivarsi e a produrre citochine pro-infiammatorie. Il reclutamento dei leucociti nelle aree infiammate è un processo complesso diretto da una serie di specifiche interazioni di molecole presenti sulla superficie delle cellule.

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Inizia con una transitoria adesione dei leucociti alle cellule endoteliali mediate da una serie di selectine, presenti sulla superficie delle cellule endoteliali e dei leucociti, con successivo “rolling” dei leucociti sulla superficie endoteliale. La presenza di specifiche chemochine, ovvero di citochine con attività chemotattica, secrete dalle cellule infiammatorie attivate, induce l’espressione di integrine sulla superficie leucocitaria, con successivo legame con specifiche molecole d’adesione espresse sulla superficie delle cellule endoteliali, e successiva diapedesi. Terapie biologiche sono state dirette verso le varie fasi del reclutamento leucocitario nei tessuti infiammati. La maggior parte sono state utilizzate in modelli sperimentali, mentre i nucleotidi antisenso ICAM-1 sono stati ultilizzati anche in trial clinici nell’uomo. Terapie biologiche attualmente in corso di valutazione in trials clinici nella terapia delle MICI Anti-TNF Il TNF-alfa è prodotto principalmente dai monociti, dai macrofagi e dalle cellule T attivate. L’anticorpo chimerico A2 (cA2, Infliximab, Centocor) consiste nel 75% di IgG umane (nella regione costante) unite al 25% di origine murina (nella regione variabile). L’anti-TNF-α è in grado di legarsi sia al TNF-α libero che a quello legato alle membrane. Sono stati completati al momento 4 studi clinici, di cui 2 in aperto e 2 multicentrici e controllati vs placebo. Il primo studio pilota è stato condotto in 10 pazienti con MC refrattaria al trattamento steroideo: 8 pazienti sono stati trattati con una singola infusione di 10 mg/kg e 2 con singola infusione alla dose di 20 mg/kg. Nei 9 pazienti valutabili è stata evidenziata una risposta clinica rimarchevole, con la maggior parte dei pazienti in remissione clinica (CDAI < 150) già dopo 2 settimane dall’infusione e con evidenza di remissione endoscopica in tutti i pazienti dopo 4 settimane. Il secondo studio pilota è stato un dose-finding condotto in vari centri europei e americani, nel quale pazienti con MC attiva nonostante il trattamento con steroidi hanno ricevuto una singola infusione di 1, 5, 10 o 20 mg/kg di Infliximab. Dei 20 pazienti studiati, 18 (90%) hanno ottenuto una risposta clinica positiva (riduzione di almeno 70 punti del

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CDAI basale) nelle prime 4 settimane dall’infusione. La risposta clinica positiva si è mantenuta per 12 settimane nella maggioranza dei pazienti trattati con le dosi di 5, 10, o 20 mg/kg, ma non nei pazienti trattati con 1 mg/kg. Questo studio ha fornito la prima evidenza che dosi tra 5 e 10 mg/kg rappresentano la dose ottimale. Il primo trial multicentrico, randomizzato in doppio cieco vs placebo ha incluso due fasi: una iniziale, dose-ranging e una seconda fase di ri-trattamento. Sono stati inclusi pazienti con MC ad attività moderato-severa (CDAI fra 220 e 400) e con inadeguata risposta ai trattamenti convenzionali. Sono stati inclusi 108 pazienti randomizzati a ricevere uno dei 4 trattamenti previsti: placebo, 5, 10, o 20 mg/kg di Infliximab. Il principale end-point dello studio era la riduzione di almeno 70 punti dal CDAI basale dopo 4 settimane: i pazienti che non raggiungevano questo obiettivo venivano trattati in aperto con una infusione di 10 mg/kg. I pazienti nei quali si verificava una risposta clinica positiva dopo 8 settimane potevano accedere alla seconda fase di trattamento. In quest’ultima fase i pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo o 10 mg/kg di infliximab ogni 8 settimane, per un totale di 4 infusioni. In tutti e 3 i gruppi di trattamento con infliximab si è avuta una risposta significativamente superiore al gruppo trattato con placebo; in particolare, il gruppo trattato con 5 mg/kg ha mostrato la più alta percentuale di risposta positiva (81%). Il miglioramento clinico ottenuto con l’infliximab era associato con una riduzione dell’attività endoscopica ed istologica. Dei 108 pazienti inclusi, 73 hanno partecipato alla fase di ri-trattamento; 65% dei pazienti trattati con infliximab hanno mantenuto l’iniziale risposta clinica nelle 44 settimane di follow-up, in confronto al 37% dei pazienti trattati con placebo. Il secondo studio controllato è stato condotto in 12 centri in Europa e negli Stati Uniti; è stata valutata l’efficacia di 3 infusioni (al tempo 0 e dopo 2 e 6 settimane) di placebo o di infliximab alla dose di 5 o 10 mg/kg, nel ridurre il numero di fistole drenanti. I pazienti sono stati valutati ogni 4 settimane per 18 settimane. Entrambi i dosaggi di infliximab hanno determinato un numero significativamente superiore di pazienti con riduzione di almeno il 50% delle fistole drenanti rispetto al placebo. Non è stata messa in evidenza una risposta dose-dipendente ed il gruppo trattato con 5 mg/kg ha mostrato la più alta percentuale di risposta (68% vs 26% del placebo).

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Gli effetti collaterali più frequentemente riportati nei 4 trials sono stati la cefalea, la nausea, le infezioni delle vie aeree superiori e il dolore addominale. Reazioni di ipersensibilità si possono verificare durante la lenta infusione del farmaco (circa 3 ore di durata) e i sintomi possono includere febbre, cefalea, nausea, rash cutanei e vomito. Più rari l’orticaria e il broncospasmo. Una possibile conseguenza della somministrazione di anticorpi chimerici è lo sviluppo di HACA, ovvero di anticorpi umani anti-anticorpi chimerici. La percentuale di sviluppo di HACA nei vari studi con infliximab è stata del 13%: esiste una potenziale maggiore incidenza di reazioni all’infusione nei pazienti HACA-positivi. Nel 9% dei pazienti si è avuta la formazione di autoanticorpi anti-DNA, di solito in bassa concentrazione e transitori e solo 2 pazienti hanno sviluppato una sindrome lupus-simile, 1 con MC e 1 con artrite reumatoide. Meno del 2% dei pazienti ha lamentato effetti collaterali seri, tanto da richiedere l’ospedalizzazione. Sono stati riportati 5 casi di lesioni linfoproliferative: un mieloma in un paziente con artrite reumatoide e 4 linfomi, 2 dei quali in pazienti con MC. Un altro anticorpo anti-TNF-α (CDP571) umanizzato è stato valutato in un grupo di 30 pazienti con MC attiva e refrattaria agli steroidi; i pazienti hanno ricevuto una singola infusione alla dose di 5 mg/kg (n=20) o placebo (n=10). Dopo 2 settimane si è ottenuta una significativa maggiore riduzione del CDAI nel gruppo sovrapponibile nei 2 gruppi di trattamento. IL-10 ricombinante L’efficacia dell’IL-10 ricombinante è stata valutata in uno studio controllato vs placebo, dose-ranging in doppio cieco; 46 pazienti con MC attiva e steroido-resistente hanno ricevuto placebo o 0.5, 1, 10, o 25 µg/kg di IL-10, somministrati ev per 7 giorni consecutivi. Complessivamente, l’86% dei pazienti trattati con IL-10 hanno ottenuto una risposta positiva rispetto al 46% dei pazienti trattati con placebo. Oligonucleotidi antisenso ICAM-1 In un piccolo studio in doppio cieco vs placebo su 20 pazienti con MC attiva refrattaria agli steroidi è stata valutata l’efficacia dell’ISIS 2302, inibitore selettivo dell’espressione delle ICAM-1. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo o una delle 3 dosi dell’ISIS 2302 (0,5,

Farmaci utilizzati nella terapia delle MICI

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1, o 2 mg/kg) somministrate ev a giorni alterni per 28 giorni. Alla fine del trattamento, 7/15 pazienti trattati con ISIS 2302 e 1/5 trattati con placebo hanno ottenuto una remissione clinica (CDAI<150); ISIS 2302 è stato ben tollerato nella maggioranza dei pazienti. IL-11 ricombinante In uno studio randomizzato vs placebo su 65 pazienti con MC attiva e steroido-resistente è stata valutata l’efficacia e la tollerabilità di 3 differenti dosi di IL-11 ricombinante (5, 16, o 40 µg/kg) somministrate 2 o 5 volte la settimana per 3 settimane. La somministrazione dell’rhIL-11 è stata ben tollerata: i pazienti trattati con la dose di 16 µg/kg hanno ottenuto la più alta percentuale di risposta clinica positiva (42% nel gruppo trattato per 5 volte la settimana e 33% in quello trattato per 2 volte) rispetto al 7% ottenuto con il placebo. Conclusioni Le terapie biologiche possiedono un grande potenziale per il miglioramento della terapia delle MICI. Il loro ruolo nella terapia a lungo termine non è chiaro; inoltre, il costo è elevato e la maggior parte di esse richiede di essere somministrata per via parenterale. Per entrare a far parte dell’armamentario terapeutico standard, il loro uso deve essere giustificabile dall’elevata efficacia e da un ottimo indice terapeutico. In ogni caso, l’impiego di questi agenti biologici è in grado di determinare nuovi progressi nell’individuazione di meccanismi patogenetici e dei targets ottimali per la terapia medica delle MICI.

Capitolo 6 L’approccio terapeutico nella colite ulcerosa LA TERAPIA MEDICA DELLA CU NELLE FASI DI ATTIVITÀ La terapia medica della CU si articola in due momenti ben distinti. 1. Controllo del processo infiammatorio durante la fase di acuzie, ossia quando la patologia è in fase di attività clinica. In questo caso le varie strategie terapeutiche dovranno tenere conto del grado di severità dell’attacco (attività lieve, moderata, severa) e dell’esatta estensione del processo patologico (proctite, proctosigmoidite, colite sinistra o pancolite). 2. Prevenzione delle possibili ricadute, una volta raggiunta la remissione: terapia di mantenimento (Figura 1). Malattia attiva (prima manifestazione, recidiva) Terapia di base (5-ASA, corticosteroidi)

Remissione

Refrattaria alla terapia, recidive ripetute

Mantenimento della remissione (5-ASA)

Azatioprina

Recidiva

Mantenimento della remissione

Refrattaria alla terapia, recidive multiple

Tentativo di interruzione Complicanze Effetti collaterali della terapia conservativa Carcinoma, displasia

Figura 1 - Terapia della CU: malattia attiva, recidive, complicanze.

Colectomia

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Tabella 1 - I farmaci più utilizzati nella CU Terapia standard

• Corticosteroidi • 5-ASA

Farmaco di seconda scelta

• Azatioprina

Nell’ambito di studi clinici o in singoli casi

• Metotrexate • Ciclosporina A • Fattore XIII

Nella Tabella 1 sono elencati i farmaci più utilizzati nella terapia della CU attiva, che si orienta a seconda della gravità della patologia. In particolare è importante distinguere fra forme di coliti distali (due terzi dei casi) e di coliti totali o sub-totali e fra attacchi severi e lievi-moderati (Tabella 2). Tabella 2 - Indicazioni per la terapia della CU nelle fasi di attività Quadro patologico grave (colite ulcerosa totale) • Ripristino del quadro idro-elettrolitico • Nelle gravi anemie, trasfusione di sangue • Alimentazione parenterale • Corticosteroidi per via ev (a scalare fino a sospensione) • Terapia antibiotica (metronidazolo) Uso sperimentale: • Ciclosporina ev • Eparina ev Dopo 10 giorni, in mancanza di miglioramenti significativi: • Colectomia totale (intervento d’urgenza, in caso di megacolon tossico o emorragia rilevante) Quadro patologico lieve (trattamento ambulatoriale) • Terapia topica – 5-ASA – Corticosteroidi – Acidi grassi a catena corta (SCFA) – Bismuto-carbomero – Anestetici locali – Nicotina • Corticosteroidi per os in combinazione con terapia topica Terapia di mantenimento • SASP per os • Diazoderivati (5-ASA) per os • Formulazioni a lento rilascio (5-ASA) per os

L’approccio terapeutico nella colite ulcerosa

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Attacchi severi Più di 40 anni fa Truelove e Witts proposero una definizione di attacco severo, tuttora utilizzata nella pratica clinica, che prevede la presenza di: " > 6 scariche muco-ematiche/die " febbre > 37,5 °C " frequenza cardiaca > 90/mm " emoglobina < 10,5 g/dl " VES > 30 mm/h. In questi casi è opportuno seguire il paziente in ambiente ospedaliero, potendo così garantire assistenza medica continuativa e tempestività nelle decisioni terapeutiche, sia mediche che, eventualmente, chirurgiche. L’approccio medico trova ancora, come presidio terapeutico principale, alte dosi di corticosteroidi, somministrati per via parenterale. Rimane quindi ancora valido il concetto, proposto da Truelove più di vent’anni fa, del “trattamento intensivo di cinque giorni”. Durante il periodo di attività severa è buona norma quindi: " Sospendere l’alimentazione orale ed eventualmente attuare una nutrizione parenterale (NPT, specie nei pazienti con alterazioni gravi dello stato nutrizionale), anche se gli studi controllati non hanno dimostrato un miglioramento dei risultati. " Alte dosi di corticosteroidi per via ev (0.7-1 mg/ kg/die di prednisolone). " Ripristinare l’equilibrio idro-elettrolitico, reintegrare la volemia, se necessario anche mediante emoderivati. L’esperienza di questi ultimi anni ha permesso di stabilire che tale trattamento può essere praticato fino a dieci giorni. Con tale protocollo, si osserva un sostanziale miglioramento in una percentuale di paziente oscillanti dal 50% al 70%, con riduzione delle scariche, scomparsa della febbre, normalizzazione della frequenza cardiaca, riduzione delle alterazioni degli indici di flogosi. In questi casi di successo la terapia viene proseguita utilizzando dosi scalari del corticosteroide usato, fino alla sua sospensione. Resta ancora da chiarire se è utile la terapia antibiotica. In effetti i risultati degli studi sono contrastanti. È tuttavia nostra opinione che la terapia antibiotica con metronidazolo, ciprofloxacina e rifaximina, impie-

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gati da soli o in associazione, possa essere molto utile per ridurre il carico antigenico in una situazione di particolare gravità. Nel caso che non si assista ad un miglioramento significativo durante tale trattamento (38% dei casi), o che invece si presentino complicanze locali (megacolon tossico, emorragia) o sistemiche, è necessario prendere in considerazione l’intervento chirurgico d’urgenza (colectomia totale). In questi ultimi anni ha acquisito interesse l’utilizzazione della ciclosporina per via ev nei pazienti che non rispondono o rispondono parzialmente alla terapia steroidea standard. L’uso ev della ciclosporina è consigliato alla dose di 2-5 mg/kg/die ed ha fornito risultati positivi nel 60-80% dei pazienti; questo beneficio non sembra, tuttavia, permanere a lungo e solo circa un terzo dei pazienti trattati può effettivamente evitare l’intervento chirurgico. Non deve essere inoltre mai dimenticata la potenziale tossicità della terapia con la ciclosporina, soprattutto nei casi in cui la si dovesse impiegare per lunghi periodi di tempo. I principali effetti collaterali di tale farmaco sono la nefrotossicità, l’insorgenza di infezioni opportunistiche dovute alla immuno-soppressione, nonché episodi di epatopatia ad impronta colestatica. È interessante il fatto che di recente alcuni lavori abbiano segnalato l’uso della ciclosporina quale approccio terapeutico relativamente maneggevole in caso di episodi di colite severa in donne gravide e in bambini, affetti da colite fulminante refrattaria (a dosaggi oscillanti tra i 4.6-9.6 mg/kg/die). Uno dei vantaggi determinati dall’impiego della ciclosporina consiste, in una buona percentuale di casi, nel concedere al team medico che segue il malato un maggior lasso di tempo per potere affrontare l’intervento chirurgico, senza che questo divenga una scelta terapeutica con il carattere dell’emergenza. Recentemente, alcuni studi non controllati hanno suggerito un possibile ruolo benefico per l’impiego di eparina (30.000-36.000 U/die) per via ev o con dosi di 10.000 U sc due volte al dì, con risultati incoraggianti nell’arco di 6 settimane; il meccanismo d’azione dell’eparina nelle MICI non è ancora comunque chiaro e la sua efficacia clinica necessita di studi controllati.

L’approccio terapeutico nella colite ulcerosa

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Forme lievi e moderate È importante in questo caso distinguere tra forme estese e distali. In genere le forme cliniche lievi e moderate si manifestano più frequentemente in pazienti con colite distale. Numerosi trials clinici nel corso degli ultimi decenni hanno ormai consolidato il fatto che la terapia topica rappresenti la prima scelta terapeutica: essa presenta due vantaggi fondamentali, quali la possibilità di somministrare alte dosi del principio attivo direttamente sulla mucosa sede delle lesioni, e la riduzione dell’assorbimento sistemico del farmaco. Generalmente, in Italia vengono particolarmente utilizzate le preparazioni contenenti acido 5-aminosalicilico (5-ASA) sotto forma di: " supposte, più indicate per i pazienti con proctite, poiché raggiungono il sigma distale (500 mg x due per 4-6 settimane) " clismi, schiume e gel rappresentano il trattamento più idoneo, grazie alla omogenea retroprogressione fino alla flessura splenica, per i pazienti con proctosigmoidite e colite sinistra. Due recenti meta-analisi – che hanno confrontato l’efficacia della terapia topica con 5-ASA versus placebo o steroidi tradizionali – hanno confermato che il 5-ASA per via rettale è la terapia di scelta per i pazienti con colite distale attiva. Negli anni più recenti si è dato comunque anche grande risalto all’uso dei corticosteroidi ad azione prevalentemente locale. Si tratta di formulazioni che contengono molecole con elevata affinità per i recettori specifici e che vengono rapidamente inattivate a livello epatico evitando così gli effetti collaterali sistemici degli steroidi tradizionali. I due composti più conosciuti sono il beclometasone dipropionato (3 mg/die) e la budesonide (2 mg/die); entrambi, somministrati come clismi, hanno dimostrato un’efficacia simile a quella dei corticosteroidi tradizionali, senza averne gli effetti collaterali sistemici, dovuti alla soppressione dell’asse ipofisi-surrene. Attualmente in Italia è disponibile solamente il beclometasone dipropionato sotto forma di clisma o schiuma rettale. Altre forme di terapia topica sono rappresentate da SCFA (acidi grassi a catena corta), bismuto-carbomero (la sua efficacia pare dovuta all’attività antibatterica del bismuto e all’inibizione dell’attività delle

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proteasi fecali del carbomero), anestetici locali (lidocaina e rapivacaina), nicotina, mentre ha fallito la ciclosporina in clismi. Gli steroidi per os si utilizzano in genere in combinazione con la terapia topica nei pazienti con forme estese o che non rispondono al 5-ASA. Lo stesso dicasi per i salicilati per os a dosi elevate (3-4 g/die). Un’entità clinica particolare è rappresentata dalla colite distale refrattaria, cioè una forma di colite che, pur essendo localizzata nel tratto distale del colon, non risponde alla terapia topica comunemente utilizzata nell’arco di 4-6 settimane. In questa situazione, nella pratica clinica, è importante escludere la presenza di sovrainfezioni batteriche o di altre patologie interessanti il canale alimentare (per esempio alcune enteriti). I pochi studi controllati effettuati hanno suggerito l’impiego dei corticosteroidi sistemici, oppure l’uso prolungato del 5-ASA topico, da solo oppure in associazione con corticosteroidi per via topica. Capitolo a parte è rappresentato dai pazienti cortico-dipendenti, cioè che necessitano di dosi variabili (10-20 mg) di steroidi per mantenere la remissione. In questi pazienti è consigliabile l’uso di farmaci immunosoppressori, quali l’azatioprina (2-2.5 mg/kg/die) o la 6-mercaptopurina (1.5 mg/kg/die). Prevenzione delle riacutizzazioni Da anni è dimostrata l’efficacia dell’uso a lungo termine della salazopirina o sulfasalazina (SASP) nel ridurre il numero e la severità delle ricadute. Sfortunatamente, in circa il 20% dei casi il suo utilizzo comporta effetti collaterali sia di tipo dose-dipendente che di tipo allergico, prevalentemente dovuti alla sua componente sulfamidica (sulfapiridina). Per ovviare al problema degli effetti collaterali, è stata creata una seconda generazione di molecole orali simili alla SASP, capaci cioè di liberare l’acido 5-ASA, la parte attiva della SASP, nella parte distale dell’ileo e del colon. Due principali tipi di composti sono stati realizzati: " diazoderivati in cui il 5-ASA è legato o ad un’altra molecola di 5-ASA o ad un carrier inerte, tramite un legame diazidico che viene scisso ad opera dei batteri del colon (come nel caso della SASP); " composti “slow-release” con sistema di liberazione pH dipendente o tempo-dipendente, in cui il 5-ASA è rivestito da resine (v. Cap. 5: Figura 3).

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Dall’analisi di diversi studi controllati emerge che tutte queste formulazioni presentano un’efficacia simile a quella della molecola madre, con una significativa tendenza verso la comparsa di un numero minore di effetti collaterali. Il maggior vantaggio, tuttavia, di questa seconda generazione di preparati è rappresentato dal possibile impiego anche nei pazienti con precedenti anamnestici di intolleranza o allergia alla SASP. Il dosaggio di mantenimento per le formulazioni di 5-ASA per os è compreso fra 2 e 3 g/die. Nelle proctiti, la terapia di mantenimento si può effettuare con uso di supposte di 5-ASA: 500 mg x 2/die è il dosaggio consigliato da un recente studio multicentrico italiano, anche se nella pratica clinica è spesso usata la singola somministrazione. Nelle coliti distali è utile l’uso di clismi a giorni alterni, da soli o in associazione al 5-ASA orale. Fra le possibili novità terapeutiche potrebbero ricoprire un ruolo importante i tentativi di modificare la microflora intestinale tramite terapia antibiotica e/o con l’uso di probiotici, preparazioni contenenti lattobacilli e bifidobatteri, potenzialmente in grado di modificare l’equilibrio della flora batterica intestinale in senso protettivo. Risultati preliminari sembrano essere incoraggianti. LA TERAPIA CHIRURGICA DELLA CU Possiamo dividere, tenendo conto del contesto clinico, il tipo di intervento chirurgico per il paziente affetto da RCU in due eventualità: " intervento d’urgenza " intervento d’elezione. Intervento d’urgenza. È necessario quando il paziente è affetto da una forma severa di CU, non ha risposto alle terapie mediche (usate secondo le modalità descritte in precedenza). Il paziente è in condizioni critiche, anemico, con un grave squilibrio idro-elettrolitico. Come abbiamo già spiegato in precedenza, la "regola dei cinque giorni" di terapia intensiva proposta da Truelove non è più vista come una regola ferrea; una stretta collaborazione tra il medico ed il chirurgo, con la comune valutazione del paziente critico, è l’elemento più importante per una corretta gestione del problema.

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Qualora l’evoluzione clinica dovesse infatti tendere al peggioramento, il paziente potrebbe essere sottoposto ad intervento chirurgico anche immediatamente. Nell’intervento d’urgenza si deve: " asportare il colon (colectomia) " ridurre al minimo i rischi operatori per il paziente " consentire un intervento chirurgico ricostruttivo in tempi successivi. L’intervento in urgenza è considerato oggi il primo tempo demolitivo di una serie di tappe volte al recupero della normale via di evacuazione. L’intervento di scelta in urgenza è quindi la colectomia sub-totale, che lascia in sede un moncone rettale che verrà trattato eventualmente per via topica, in previsione dell’intervento ricostruttivo. Intervento d’elezione. Diventa indispensabile (Tabella 3) quando la colite, nonostante la terapia farmacologica, pur non essendo severa, presenta manifestazioni continue, tali da inficiare la qualità di vita del paziente, oppure quando in pazienti che soffrono di CU da lungo tempo si sono individuate, in una colonscopia di controllo, alcune aree di displasia (v. Cap. 9: Rischio di cancro e MICI). La colectomia totale con ileo-retto anastomosi è stata utilizzata per decadi e presenta notevoli vantaggi rispetto alla proctocolectomia totale con ileostomia definitiva, che per anni era stato l’intervento di scelta: asporta quasi tutto il colon ma, preservando il plesso pelvico, non determina disfunzioni sessuali e vescicali e, aspetto fondamentale, consente la normale via di evacuazione. Questo intervento è stato, fino agli anni ’80, l’unico in grado di garantire la normale via di evacuazione, evitando il cosiddetto "ano artificiale". Tabella 3 - Indicazioni all’intervento nella CU Indicazioni assolute • • • •

Perforazione Sanguinamento non controllabile Megacolon tossico Carcinoma, displasia grave

Indicazioni relative • Stenosi • Fallimento della terapia conservativa • Evidenti effetti collaterali della terapia conservativa • Frequenti recidive • Displasia lieve

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Oggi l’indicazione alla ileo-rettostomia è limitata a: " pazienti anziani " pazienti con funzione sfinteriale compromessa " pazienti obesi. Tale tecnica contiene in sé una contraddizione: per offrire buoni risultati funzionali occorrerebbe lasciare un moncone rettale lungo; in tale modo, però, il rischio di una riaccensione rettale della patologia di base risulta essere elevato, e permane il rischio di displasia e cancro del moncone rettale. Si è quindi giunti alla messa a punto dell’intervento di ileo-ano anastomosi con reservoir ileale (IPAA), proposto per la prima volta da Parks nel 1978. Tale intervento consiste in due fasi: la prima, demolitiva, descritta in precedenza che può essere una proctocolectomia sub-totale (con residuo moncone rettale che verrà poi in seguito rimosso) o totale; la seconda, ricostruttiva, che consiste nella ricostruzione dell’anastomosi ileo-anale. La caratteristica di questo intervento che, in elezione, può essere anche eseguito in un tempo (fase demolitiva+fase ricostruttiva) è il confezionamento di un "neo retto", utilizzando il tenue (il reservoir o pouch), che ha il compito di mantenere l’effluente fecale così a lungo da ridurre, progressivamente, il numero di evacuazioni giornaliere. La pouch ileale può essere a forma di "J" (la più utilizzata), di "W", di "S" (Figura 2).

Figura 2 - Costruzione di una pouch.

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I risultati di questo tipo di intervento sono eccellenti, nel senso che il numero delle evacuazioni nelle 24 ore dopo un anno varia da 3 a 6, e viene a mancare la caratteristica della urgenza parossistica alla evacuazione. La cosa più importante da ricordare è che con questo tipo di intervento tutto il colon viene asportato e la malattia viene così eliminata. La "pouchite" La “pouchite” è la più frequente delle complicanze a lungo termine all’intervento di IPAA, nei pazienti operati per CU. Essa è una infiammazione aspecifica, del reservoir ileale. La sua frequenza è variabile a seconda delle casistiche ed è attualmente stimata essere circa il 50% dopo 10 anni, nei maggiori centri di riferimento. Clinicamente si ha aumento del numero delle evacuazioni e della fluidità delle feci con emissione di muco e sangue, urgenza, dolori addominali, talora incontinenza, e sporadicamente segni sistemici quali febbre, artralgie, calo ponderale, malessere generale. L’eziopatogenesi non è ancora ben conosciuta ed è probabile che sia multifattoriale: sembra che l’alterazione della flora batterica reciti un ruolo piuttosto importante, come suggerito dalla notevole efficacia della terapia antibiotica, prima scelta terapeutica per le fasi di attività (metronidazolo, ciprofloxacina, rifaximina). • In meno del 10% dei casi il paziente presenta solamente sporadici attacchi, mentre nella maggior parte dei casi il decorso clinico è caratterizzato da frequenti ricadute e pertanto i pazienti necessitano di ripetuti cicli di terapia antibiotica. In circa il 55% dei casi i pazienti presentano una forma cronica refrattaria in cui è spesso necessaria una terapia antibiotica più prolungata o combinata. • Altri farmaci utilizzati sono il 5-ASA e gli steroidi per via topica, gli immunosoppressori. Una nostra esperienza ha suggerito il possibile utilizzo del bismuto per via rettale. • Recentemente abbiamo sperimentato l’uso di sostanze probiotiche (batteri lattici vivi ad alte concentrazioni) con ottimi risultati nel mantenimento.

Capitolo 7 L’approccio terapeutico nella malattia di Crohn LA TERAPIA MEDICA DELLA MC Con la terapia medica ci si propone di " favorire la remissione clinica durante una fase di acuzie " prevenire le riaccensioni sintomatologiche " prevenire la ricomparsa delle lesioni intestinali dopo una resezione chirurgica. Indicazioni per la terapia nella fase di acuzie Distinguiamo alcune situazioni cliniche paradigmatiche. a) Pazienti con diarrea e dolore addominale di moderata entità, con esami di laboratorio non alterati. In tal caso deve essere presa in considerazione la possibilità che tali sintomi siano accreditabili a compromissione funzionale dell’intestino (sindrome da malassorbimento post-resezione, sindrome dell’ansa stagnante, diarrea da sali biliari). Il trattamento è pertanto basato sull’utilizzazione di antidiarroici, antibiotici e probiotici per riequilibrare la flora batterica, o da resine a scambio ionico, a seconda dei casi specifici. b) Pazienti con sintomi subocclusivi, con indici di flogosi nella norma. In tal caso la clinica rispecchia una situazione anatomica intestinale stabilizzata, vale a dire una stenosi consolidata, fibrotica, con scarsa componente infiammatoria e pertanto poco sensibile al trattamento farmacologico. Il digiuno, instaurato spesso dal paziente stesso, e l’adozione di una dieta priva di scorie possono risolvere le crisi dolorose. Talvolta è necessario l’intervento chirurgico (resezione o stritturoplastica). c) Pazienti con importante sintomatologia associata ad evidente alterazione degli indici di flogosi. In questa fase parte dei sintomi sono correlabili al processo infiammatorio, per cui è fondamentale la terapia medica (Tabella 1). Corticosteroidi. Sono i farmaci più efficaci e più comunemente utilizzati nei pazienti con malattia attiva moderata o severa. Studi storici quali il National Cooperative Crohn’s Disease Study e l’European Coopera-

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Tabella 1 - Indicazioni per la terapia della MC nelle fasi di attività Quadro patologico grave-moderato • Corticosteroidi per via ev • Nutrizione parenterale totale • Azatioprina o 6-Mercaptopurina (in pazienti resistenti agli steroidi) • Metotrexate • Ciclosporina ev Quadro patologico lieve • Aminosalicilati per os • Metronidazolo o altri antibiotici Remissione • 5-ASA per os • Azatioprina o 6-Mercaptopurina (in pazienti resistenti agli steroidi)

tive Crohn’s Disease Study ne hanno evidenziato la superiorità sia rispetto al placebo che ad altri preparati. Negli anni più recenti uno studio, anche se non controllato, ha dimostrato come l’uso di corticosteroidi alla dose di 0.7-1 mg/kg/die può produrre risultati clinicamente significativi nel 90% dei soggetti così trattati. La dose giornaliera viene progressivamente ridotta fino alla sospensione, nell’arco di 7-10 settimane. Tuttavia i corticosteroidi producono effetti collaterali (incremento ponderale, facies lunaris, strie rubre, cataratta, irritabilità, acne, ipertensione, iperglicemia, osteoporosi, necrosi ossea, ritardo di crescita nei bambini), e la loro sospensione si associa ad una percentuale piuttosto alta di ricadute (30-45%) che si verificano anche durante la riduzione della posologia (12-15%). Per ovviare al primo di questi problemi, sono stati utilizzati recentemente dei corticosteroidi ad azione prevalentemente locale, che vengono scarsamente assorbiti o che subiscono, una volta assorbiti, un processo di degradazione (first passage) a livello epatico, evitando così gli effetti di interazione sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Il più promettente e studiato fra questi composti è la budesonide (9 mg/die). Studi di farmacocinetica hanno evidenziato come una formulazione gastro-protetta sia utile per liberare il prodotto a livello dell’ileo terminale con un assorbimento sistemico limitato al 10-15%.

L’approccio terapeutico nella malattia di Crohn

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Benché il numero degli studi controllati contro placebo sia limitato, vi è evidenza dell’efficacia dei salicilati orali ad alte dosi (4 g/die), dopo un periodo di almeno 6 settimane di terapia. Recentemente, inoltre, nelle forme più lievi, i salicilati sono risultati simili ai corticosteroidi. Nelle forme di MC ad interessamento prevalente colico e con importante sintomatologia articolare è ancora utilizzata la salazopirina (2-3 g/die). Per il controllo delle fasi di acuzie della malattia sono stati utilizzati anche gli antibiotici. Il metronidazolo, il più studiato, ha mostrato nell’arco di settimane una maggiore riduzione dell’attività clinica della malattia rispetto al placebo. Di recente, in particolare nei pazienti con malattia localizzata al colon, è stata suggerita l’utilità dell’associazione di ciprofloxacina e rifaximina. I risultati, seppur preliminari, sono incoraggianti. In alcuni casi la malattia tende a recidivare, non appena si riduce o si sospende il trattamento steroideo (condizione di cortico-dipendenza); in altre circostanze la terapia steroidea non è in grado di indurre una completa remissione (malattia cronicamente attiva, detta cortico-resistente). In tali circostanze è consigliabile utilizzare i farmaci immunosoppressori. L’azatioprina (2-2.5 mg/kg/die) e la 6-mercaptopurina (1.5 mg/kg/die) hanno determinato risultati inizialmente positivi, ed una recente metaanalisi degli studi controllati ha evidenziato un’efficacia di questi 2 farmaci rispetto al placebo; in particolare i benefici maggiori sono stati evidenziati negli studi con maggiore durata (> 17 settimane). In effetti l’attività di questi farmaci inizia dopo un periodo di circa due-tre mesi. Nonostante la potenziale tossicità questi farmaci sono relativamente ben tollerati. Tra gli effetti collaterali più importanti vanno ricordati l’inibizione del midollo osseo con relativa leucopenia e la pancreatite. A tale proposito va ricordata la necessità di controlli emato-chimici serrati. La terapia viene in genere protratta per almeno 1-4 anni. Un altro farmaco immunosoppressore promettente è il metotrexate, tuttavia, anche se sono stati evidenziati risultati clinici incoraggianti, gli effetti tossici non sono meno rilevanti di quelli riscontrati con altri immunosoppressori. Per contro l’uso della ciclosporina, dopo gli iniziali risultati promettenti, non ha fornito indicazioni univoche.

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Un capitolo completamente nuovo è rappresentato dall’approccio con le tecniche di tecnologia biologica. Il più promettente appare essere l’anticorpo anti-TNF-α. Il TNF-α è una citochina prodotta prevalentemente dalle cellule macrofagiche e la sua inibizione ha fornito dati incoraggianti negli animali da esperimento. Fino ad oggi i dati più significativi vengono dagli studi in doppio cieco nei quali l’anticorpo anti-TNF-α (infliximab) è stato somministrato a diversi dosaggi. La dose di 5 mg/kg/ ev è risultata la più idonea a produrre effetti significativi superiori al placebo in termini clinici (65% vs 16%). Gli effetti collaterali descritti sono soprattutto circoscritti ad azioni legate a fenomeni di ipersensibilità. Un altro aspetto interessante è legato all’uso dell’anti-TNF-α nelle malattie fistolizzanti: in effetti tale trattamento è risultato più efficace del placebo nella chiusura delle fistole (Figura 1). Il problema attualmente più aperto è quello di valutare l’opportunità di ripetere la terapia d’attacco, in quanto non è a tutt’oggi chiaro il ruolo degli anticorpi che si formano in conseguenza dell’infusione.

Figura 1 - Clisma opaco a doppio contrasto che mostra fistole intraparietali (frecce) successive ad un’anastomosi colon ascendente-sigma, nel quadro di una MC recidiva.

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Prevenzione delle riacutizzazioni Due recenti meta-analisi, pubblicate nel 1994, hanno riassunto i risultati dei farmaci a base di acido 5-aminosalicilico (5-ASA) per os nella prevenzione delle ricadute; questi due studi hanno riportato un’efficacia nell’84% dei pazienti rispetto al 60% ottenuto nei soggetti di controllo. Tuttavia, studi successivi hanno fornito risultati conflittuali. Le conclusioni che si possono trarre al riguardo sono che gli aminosalicilati orali non hanno fornito risultati così soddisfacenti come si sperava; essi hanno un moderato effetto nel ridurre la frequenza delle ricadute, ma devono essere utilizzati ad alte dosi. Il dosaggio idoneo di 5-ASA sembra essere di circa 4 g/die. Alcuni studi controllati hanno dimostrato l’inefficacia degli steroidi tradizionali nella terapia di mantenimento della malattia di Crohn, inoltre l’importanza degli effetti collaterali ne sconsigliano l’uso protratto. La budesonide si è dimostrata non superiore al placebo come entità delle ricadute annue, ma ha protratto l’intervallo libero da malattia. L’azatioprina è sicuramente utile nella prevenzione delle ricadute, soprattutto nei pazienti cortico-dipendenti, come è stato confermato di recente da una meta-analisi, che ha mostrato un’efficacia complessiva di questo farmaco nel 67% dei pazienti. Di recente un preparato contenente l’acido eicosapentanoico (EPA), estratto dall’olio di pesce, ha fornito risultati significativamente superiori al placebo nel mantenimento della remissione, e dati preliminari sembrano suggerire un ruolo anche nella prevenzione delle recidive post-chirurgiche. Prevenzione post-chirurgica Sicuramente oggi prevale l’orientamento clinico di trattare tutti i pazienti subito dopo un intervento chirurgico per MC. Il farmaco dimostratosi utile in questo caso è il 5-ASA alla dose di 3.24 g/die. Assunto per almeno un anno, tale terapia si è dimostrata utile nel ridurre la gravità della recidiva endoscopica e la riduzione della frequenza delle recidive cliniche.

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LA TERAPIA CHIRURGICA DELLA MC Nella MC si ricorre all'intervento chirurgico " in urgenza " in elezione. Tempi e modalità dell'intervento sono subordinati ovviamente all’estensione della flogosi e soprattutto alla sua localizzazione. Terapia chirurgica d'urgenza Le indicazioni alla terapia d'urgenza sono piuttosto rare nella MC. Per ciò che concerne la localizzazione ileo-colica, l'intervento d'urgenza si rende necessario solo in condizioni di perforazione in peritoneo libero o nei casi di emorragia massiva (rare evenienze). Ricordiamo che talora, all'esordio, la MC si presenta con il carattere di una sintomatologia simile alla appendicite acuta. Il paziente viene spesso sottoposto all’intervento chirurgico con l’indicazione di appendicectomia. Nella colite di Crohn l’intervento chirurgico d’urgenza si esegue in caso di megacolon tossico o colite severa non rispondente alla terapia medica. Terapia chirurgica d’elezione Le più importanti indicazioni alla terapia chirurgica d’elezione nella MC sono: " fallimento della terapia medica " stenosi intestinale sintomatica " comparsa di complicanze (fistole, ascessi, malattia perianale) non rispondenti alla terapia medica " in alcuni casi di complicanze extraintestinali (artrite, uveite, pioderma, ecc.) " ritardo di crescita e della maturazione sessuale, in casi particolarmente gravi in età pediatrica. Lo scopo attuale della chirurgia è quello di rimuovere la sintomatologia e assicurare una buona qualità di vita, riducendo al minimo l’exeresi di intestino malato. Ovviamente tale atteggiamento, detto appunto di "chirurgia minima" varia in rapporto alla sede della malattia.

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Nella localizzazione a livello dell’ultima ansa l’intervento di scelta è l’asportazione dell’ultima ansa e del cieco. La recidiva compare di solito nella parte prossimale di un’anastomosi intestinale e quindi, salvo particolari indicazioni, non è necessaria un’ampia exeresi del grosso intestino. Nei casi di localizzazione digiuno-ileale si adotta un programma estremamente conservativo: in caso di stenosi, che è il pattern più frequente di complicanza a lungo termine di MC a carico di questi segmenti, si evita, quando possibile, la resezione del segmento interessato (Figura 2).

Figura 2 - MC: stenosi ileale.

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Figura 3 - Dilatazione endoscopica di una stenosi anostomotica di MC.

È invece sempre più indicata l’esecuzione di una stritturo-plastica. In questo modo si riesce ad ovviare alla sintomatologia legata alla stenosi senza depauperare il paziente di alcuni segmenti del suo intestino (Figura 3). Inoltre si è documentata endoscopicamente la regressione morfologica delle lesioni nella sede delle plastiche. Per piccole stenosi si eseguono di solito una sezione della stessa in senso longitudinale e una resutura in senso trasversale (secondo Mikulicz). Per stenosi lunghe si eseguono una sezione longitudinale del segmento e una resutura latero-laterale (cosiddetta side to side). Con questi interventi si risolve la sintomatologia legata alla stenosi senza alcuna resezione. La percentuale di recidive gravi a carico dei segmenti operati di plastica è molto bassa.

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Nei casi di localizzazione colica si esegue la colectomia totale con anastomosi ileo-rettale in caso di retto risparmiato. Se invece la malattia è estesa anche al retto, si esegue una proctocolectomia totale con ileo-stomia definitiva. Doverosi risultano comunque i tentativi di risparmiare la zona sfinteriale con interventi di colectomia subtotale e ripetuti tentativi di terapia medica del retto residuo. L’intervento di proctocolectomia con ileo-ano anastomosi, previsto per la colite ulcerosa non trova indicazione, poiché la probabilità di malattia dell’ileo a monte renderebbe inutile tale intervento. In caso di stenosi segmentarie del colon è giustificato l’approccio con resezioni parziali ed anastomosi. Nel caso, relativamente raro, di interessamento duodenale, la MC si evidenzia con quadro clinico, ed anche endoscopico, piuttosto simili a quelli della malattia peptica. Tale patologia risponde anche piuttosto soddisfacentemente alla terapia medica antipeptica. L’intervento chirurgico risulta a volte necessario a causa di stenosi. In questo caso un intervento di duodeno-digiuno-stomia con ansa alla Roux, senza asportare alcun tratto intestinale, ha ottimi risultati. Anche in presenza di fistole entero-enteriche, l’atteggiamento è tutt’oggi estremamente conservativo, intervenendo solo nei casi in cui la terapia medica ha fallito o nei casi in cui un’ampia comunicazione crei una vera e propria sindrome da intestino corto funzionale, o nei casi in cui si formi una raccolta ascessuale di entità rilevante, non rispondente alla terapia medica, con segni e sintomi sistemici (astenia, febbre, elevazione persistente indici di flogosi, ecc.). Anche nei casi di malattia perianale, il problema verrà affrontato in maniera conservativa. Solo nei rari casi di malattia grave, deturpante, resistente alla terapia medica e chirurgica minima, con importanti stenosi rettali, è indicato un intervento aggressivo di amputazione rettale con colostomia definitiva.

Capitolo 8 Manifestazioni extra-intestinali delle MICI Le malattie infiammatorie croniche intestinali sono spesso accompagnate da manifestazioni cliniche che interessano altri distretti ed apparati. Si può affermare che circa il 25% dei pazienti con MICI presentino nell’arco della vita almeno una di queste manifestazioni. Le manifestazioni extra-intestinali delle MICI possono essere essenzialmente suddivise in tre gruppi: 1) manifestazioni strettamente correlate all’attività della patologia di base; 2) patologie il cui decorso clinico è indipendente da quello della malattia di base; 3) eventi patologici secondari alla durata dell’evento infiammatorio stesso. Nella Tabella 1 sono elencate le principali complicanze locali ed extraintestinali delle MICI. MANIFESTAZIONI CORRELATE ALL’ATTIVITÀ DELLA PATOLOGIA DI BASE Si tratta di fenomeni reattivi, cioè secondari al processo infiammatorio intestinale, che coinvolgono soprattutto la cute, le articolazioni e l’occhio. Esse includono varie patologie. • Eritema nodoso: eruzione cutanea, localizzata prevalentemente agli arti inferiori, con aspetto di nodulo simil-ecchimotico, dolente alla pressione, che scompare in 10-20 giorni, lasciando un'area di pigmentazione (Figura 1). Si ha riacutizzazione di questa dermatosi in concomitanza di riesacerbazione delle MICI. • Pioderma gangrenoso: più spesso localizzato agli arti inferiori, anche se può comparire ovunque; insorge con l'aspetto di pustola o nodulo che ulcera in breve tempo ed emette materiale purulento; la risoluzione è molto lenta e lascia reliquati quali esiti cicatriziali atrofici (Figura 2). Talvolta, in caso di mancata risposta alla terapia steroidea e immunosoppressiva, si può rendere necessario l’intervento di colectomia nella CU.

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Tabella 1 - Pincipali complicanze delle MICI 1. COMPLICANZE LOCALI • Megacolon tossico • Perforazione • Emorragia • Carcinoma • Stenosi • Ascesso • Fistola (MC) 2. COMPLICANZE EXTRA-INTESTINALI • ARTICOLAZIONI – Artrite delle grosse articolazioni1 – Sacroileite/Spondilite anchilosante (HLA-B27) • MUSCOLO-CUTANEE – Ulcere aftoidi1 – Eritema nodoso1 – Pioderma gangrenoso1 • OCULARI – Congiuntivite/Episclerite1 – Uveite/Irite1 • EPATO-BILIARI – Steatosi epatica1 – Colangite sclerosante – Epatite cronica attiva – Colangiocarcinoma – Cirrosi micronodulare (CU) – Litiasi biliare (MC) – Epatite granulomatosa (MC) – Amiloidosi (MC) • EMATOLOGICHE – Deficit di ferro (perdita di sangue)1 – Deficit di folati (scarsa assunzione; sulfasalazina) – Deficit B12 (MC; ileite terminale; sovraccrescita batterica) – Anemia emolitica (autoimmune; da farmaci) – Trombosi (disidratazione; allettamento; aumento del piastrinocrito; aumentati livelli dei fattori II e VIII)1 • ALTRE – Calcolosi renale (ossalati: nella MC) – Patologie renali (amiloidosi nella MC; idronefrosi o idrouretere) – Ritardo di crescita 1

Decorso clinico correlato all’attività della malattia di base.

Manifestazioni extra-intestinali delle MICI

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Figura 1 - Eritema nodoso: infiltrazioni granulose di colore rosso mattone, dolenti al tatto ed estese nello strato sottocutaneo, localizzate nell’area pre-tibale degli arti inferiori.

a

b

Figura 2 - Pioderma gangrenoso: a) le papule eritematose, formanti pustole e vesciche, si addensano in una larga bolla emorragica dal contono irregolare; b) la localizzazione più comune è sulle gambe.

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• Lesioni aftoidi e granulomi a livello del cavo orale (Figura 3). • Manifestazioni articolari aspecifiche di natura flogistica: interessano in modo asimmetrico sia le grosse che le piccole articolazioni, in particolare degli arti inferiori, che risultano arrossate, tumefatte e dolenti, sia a riposo che sotto sforzo, determinando una limitazione funzionale. Tali artriti sono di tipo migrante e transitorie.

Figura 3 - Ulcere aftose del cavo orale.

• Lesioni oculari (congiuntiviti, scleriti, uveiti): hanno il minor grado di correlazione con la patologia intestinale di base; nella maggior parte dei casi sono a decorso benigno (Figura 4).

Figura 4 - Irite acuta, con pupilla irregolare o festonata per la formazione di sinechie (freccia) sulla capsula lenticolare. Il quadro è caratteristico di un pregresso processo uveitico in paziente con MC.

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• Lesioni polmonari: i pazienti affetti da MICI possono presentare, anche se raramente, interessamento flogistico dell'albero bronchiale, varie forme di polmonite interstiziale, sierositi e noduli parenchimali necrotici, questi ultimi da differenziare dalle lesioni proprie della granulomatosi di Wegener.

PATOLOGIE A DECORSO CLINICO INDIPENDENTE DA QUELLO DELLA PATOLOGIA DI BASE Si tratta di patologie che, dal punto di vista epidemiologico, hanno un’incidenza più elevata nei pazienti con MICI, rispetto alla popolazione generale. Ma il meccanismo patogenetico e il preciso nesso fisiopatologico di queste manifestazioni con la malattia infiammatoria sottostante restano ancora sconosciuti. Si tratta di malattie relativamente più rare, come incidenza e prevalenza, rispetto alle patologie descritte precedentemente. • Spondilite anchilosante: processo infiammatorio cronico che interessa prevalentemente il rachide e soltanto occasionalmente le articolazioni distali. Questa flogosi può avere decorso variabile, presentandosi con quadri clinici che vanno da una modesta rigidità a livello delle articolazioni sacro-iliache, con irrilevante compromissione delle normali attività, alla completa anchilosi del rachide in toto, con importante compromissione dell’attività motoria del paziente. Questa patologia interessa prevalentemente gli individui di sesso maschile ed è correlata alla presenza dell’antigene di istocompatibilità HLA B27. A differenza delle artriti periferiche, essa non dipende dalle esacerbazioni dell’infiammazione intestinale. • Colangite sclerosante: malattia dei dotti biliari, extra- o intraepatici, che vengono interessati da un processo infiammatorio evolvente in fenomeni cicatriziali, e in una progressiva obliterazione del lume, con segni clinici di colestasi cronica e, da ultimo, di cirrosi biliare ed ipertensione portale (Figura 5). È relativamente rara, associata più spesso alla colite ulcerosa, in particolar modo in un sottogruppo di pazienti che presentano l’antigene di istocompatibilità HLA B8 e autoanticorpi contro il citoplasma dei neutrofili a

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stenosi con «rosario» interposto

stenosi duodenoscopio

Figura 5 - Colangite sclerosante, caratterizzata da stenosi biliari complete o parziali con aspetto a “rosario”.

pattern perinucleare (p-ANCA); affligge principalmente i giovani maschi. I pazienti possono essere asintomatici o mostrare ittero, prurito, nausea, vomito, dolore addominale e febbre per diversi anni prima della diagnosi. Il laboratorio evidenzia alterazioni dei valori di fosfatasi alcalina, transaminasi e bilirubina. Per la corretta diagnosi è necessaria la colangiopancreatografia retrograda perendoscopica (ERCP) e/o la biopsia epatica. • Altre patologie epatiche: molto più frequenti della colangite, sono la steatosi epatica, la colelitiasi, l’epatite cronica attiva e la pericolangite aspecifica. EVENTI PATOLOGICI SECONDARI ALLA DURATA DELL’EVENTO INFIAMMATORIO • Malassorbimento: più frequente nella MC ad interessamento ileale, dovuto alla riduzione quantitativa della superficie assorbente, in caso di resezione o alla compromissione della superficie assorbente stessa.

Manifestazioni extra-intestinali delle MICI

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• Calcolosi reno-ureterale: più frequente nella MC, per la presenza di lipidi indigeriti nel lume intestinale, secondaria alla condizione di malassorbimento. A tale condizione consegue un sequestro dello ione calcio per formare saponi, e un impedimento del suo legame con l’ossalato per formare ossalato di calcio che non viene riassorbito. La ridotta disponibilità di calcio porterebbe ad un maggiore riassorbimento di acido ossalico e quindi all'iperossaluria osservata sovente in questi pazienti. • Amiloidosi: più frequente nella colite ulcerosa, ma estremamente rara. Si tratta di un processo patologico costituito dall'accumulo di materiale amorfo, secondario al persistere di una condizione di flogosi cronica, nei vari organi (rene, fegato, cute, cuore). La sintomatologia di tale processo risulterà ovviamente correlata agli organi coinvolti e alla entità di tale coinvolgimento da parte del processo patologico. • Dermatiti da stati carenziali: distrofia degli annessi cutanei, acrodermatite da deficit di zinco, porpora da deficit di Vit. C, pellagra da deficit di acido nicotinico con un quadro eritemato-desquamativo al dorso delle mani e al volto.

Capitolo 9 Rischio di cancro e MICI Il concetto che le MICI rappresentino delle condizioni precancerose ha subito negli ultimi anni un netto ridimensionamento. Le statistiche elaborate negli anni ‘70 e ‘80 erano effettuate in centri di riferimento altamente specialistici, dove venivano seguiti pazienti con forme di MICI estremamente severe. Attualmente, alla luce di studi epidemiologici più recenti, si può considerare che l’evoluzione in cancro è fenomeno raro. Il rischio di cancro nei pazienti affetti da CU è da considerare più elevato nelle seguenti condizioni: " nei pazienti che presentano una malattia estesa a tutto il colon (pancolite) " nei casi di malattia di lunga durata (> 10 anni) " nei casi di precocità dell’età d’esordio della patologia. Nelle coliti estese, si calcola che la probabilità di insorgenza di cancro aumenti di anno in anno, passando dallo 0.6-3% nel primo decennio di malattia fino al 12-13% dopo 25 anni. La più elevata percentuale di intervento chirurgico – soprattutto nei casi di malattia particolarmente refrattaria alla terapia medica – che si è registrata negli ultimi decenni alla luce dello sviluppo recente di tecniche chirurgiche che consentono al paziente un’ottima qualità di vita post-operatoria, è sicuramente in grado di ridurre notevolmente il rischio di cancro. Nei casi in cui non sia indicato l’intervento chirurgico, è necessario effettuare una stretta sorveglianza endoscopica ed istologica. La sorveglianza va anche effettuata nei pazienti sottoposti a colectomia subtotale con ileo-retto-anastomosi, tuttavia il moncone rettale è semplice da “sorvegliare” mediante rettoscopia e biopsia. La presenza di displasia, considerata lesione precancerosa, è in grado di identificare una categoria di pazienti a particolare rischio di sviluppare un carcinoma del colon. La displasia consiste nella presenza di alterazioni citologiche nelle cellule dell’epitelio cilindrico di rivestimento, in senso marcatamente neoplastico. Mentre il cancro colo-rettale sporadico insorge per lo più su lesioni adenomatose, nella CU la displasia si manifesta su mucosa piatta.

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Dal punto di vista della gestione clinica, è importante: " identificare, fin dall’inizio, i pazienti affetti da colite estesa, ossia quelli che presentano segni macroscopici di malattia che si estendono in più della metà del colon (in pratica un processo infiammatorio che raggiunge la parte distale del colon trasverso); " considerare che un paziente affetto da CU può mostrare negli anni un ampliamento dell’estensione del processo patologico. È quindi appropriato che un paziente che abbia avuto un esordio di malattia interessante le sezioni sinistre esegua dopo qualche anno una colonscopia totale con biopsie, per valutare un’eventuale estensione del processo patologico. Lo stesso dicasi dopo un episodio di riacutizzazione severa. Un programma di sorveglianza endoscopica con periodici rilevamenti bioptici multipli per la ricerca di displasia appare un valido approccio, anche se, dal punto di vista statistico-clinico, non si è riusciti ancora a quantificarne la rilevanza. Le stesse raccomandazioni possono essere applicate nei casi di colite di Crohn. In questo caso le indicazioni e le modalità per la prevenzione del carcinoma del colon sono sovrapponibili a quelle applicabili ai pazienti con CU. Il rilevamento inequivocabile di displasia, in un paziente affetto da malattia infiammatoria del colon, rappresenta un’indicazione per l’intervento chirurgico (particolarmente nel caso di displasia severa), anche in assenza di segni e sintomi di riacutizzazione della patologia di base.

Capitolo 10 Terapia nutrizionale nelle MICI I pazienti affetti da MICI, soprattutto in rapporto a particolari condizioni di severità del processo, possono presentare dei deficit nutrizionali di entità variabile, in genere più evidenti nei malati affetti da MC. Essi si manifestano talora con espressioni cliniche ben determinate; altre volte, nella maggior parte dei pazienti, si osservano manifestazioni di entità più modesta, evidenziabili solo attraverso la valutazione di alcuni parametri laboratoristici e metodologie di valutazione nutrizionale specifiche. La loro patogenesi è multifattoriale (Tabella 1). Entrano in gioco una riduzione dell’apporto calorico globale (dieta inadeguata, condizioni di anoressia, ecc.), il malassorbimento e la perdita di alcuni nutrienti attraTabella 1 - Cause di malnutrizione nelle MICI Ridotto apporto calorico • Anoressia, gusto alterato, atteggiamento di rifiuto • Dolori addominali, diarrea, nausea, vomito • Consigli dietetici restrittivi Malassorbimento • Limitata funzione digestiva come conseguenza della perdita di sali biliari e della sovraccrescita batterica • Ridotta superficie assorbitiva come conseguenza della malattia intestinale e/o di interventi chirurgici di resezione • Malassorbimento condizionato dai farmaci (steroidi, calcio, SASP, folati, colestiramina, vitamina A, D, E, K) Aumentata perdita intestinale • Enteropatia essudativa • Sanguinamento gastrointestinale • Perdita di elettroliti e sali minerali Accresciuto fabbisogno nutrizionale • Febbre, fistole, infezioni • Terapia corticosteroidea • Sostituzione delle riserve corporee perdute

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verso il canale alimentare per resezioni intestinali, flogosi, anomalie del metabolismo del pool degli acidi biliari, protido-dispersione, (queste ultime due evenienze sono caratteristiche nei pazienti affetti da MC). In condizioni di manifestazioni cliniche di particolare gravità, un ruolo importante viene giocato inoltre dall’aumento delle richieste del fabbisogno calorico giornaliero (causato dalla presenza di febbre elevata e dall’entità del processo infiammatorio stesso), dalla liberazione di alcuni mediatori (citochine) ad effetto anoressizzante diretto a livello ipotalamico, nonché dal manifestarsi degli aspetti negativi di una terapia intensiva medica (per esempio, alte dosi di corticosteroidi) e della terapia chirurgica. Nella Figura 1 è proposta una rappresentazione schematica dei fattori che possono condurre ad un deficit nutrizionale. Dieta

Alterata redistribuzione

Citochine infiammatorie

Assorbimento Resezione

Infiammazione Tessuti

Sangue

Secrezione

Pool endogeno Figura 1 - Origine dei deficit nutrizionali nelle MICI.

Diarrea

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ANOMALIE NUTRIZIONALI PIÙ FREQUENTI IN CORSO DI MICI • Malnutrizione calorico-proteica. Si manifesta, nei bambini, con un ritardo dell’accrescimento nonché dei processi di sviluppo puberale, mentre nell’adulto si evidenzia una condizione di malnutrizione globale, caratterizzata da variabili gradi di decremento ponderale. In alcuni casi, peraltro meno frequenti, può essere documentabile un deficit nutrizionale del tipo kwashiorkor, con minime variazioni del peso corporeo e della cosiddetta massa grassa (componente adiposa) ed una sostanziale riduzione sia della massa muscolare che del patrimonio proteico. L’entità della condizione di malnutrizione è, generalmente, strettamente correlata alla gravità della malattia. • Deficit di sali minerali. Le turbe dell’equilibrio idro-elettrolitrico ed acido-base rappresentano un evento molto frequente e sono dovute alla perdita intestinale di acqua e di elettroliti associata alla diarrea, in particolar modo nei pazienti affetti da CU in fase di attività moderata o severa. Gli esami ematochimici del paziente potranno quindi mostrare ipokaliemia ed ipomagnesiemia; potrà coesistere, inoltre, un quadro di acidosi metabolica, anch’essa dovuta a perdita intestinale di bicarbonati. Tali deficit vengono inoltre aggravati da una riduzione dell’apporto orale di liquidi ed elettroliti. I pazienti affetti da MICI possono presentare ridotti livelli di calcio ematico, sia della componente ionizzata, a causa del ridotto apporto di vitamina D, secondario a fenomeni di malassorbimento, sia del calcio totale, a causa della concomitante condizione di ipoalbuminemia. Questi meccanismi fisiopatologici vengono inoltre potenziati dagli effetti di una terapia corticosteroidea protratta (azione inibente dei corticosteroidi sull’assorbimento intestinale del calcio). Le suddette anomalie del metabolismo calcico si evidenziano con numerosi quadri di gravità, che potranno variare da semplici reperti laboratoristici ad importanti condizioni di osteopenia (v. oltre: Il problema dell’osteopatia metabolica nelle MICI). • Deficit di micronutrienti. Un deficit di ferro è una condizione assai frequente nei pazienti con patologia in fase florida; esso è soprat-

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tutto legato alla perdita dal lume intestinale; in presenza di processi patologici di grave entità potranno sussistere quadri di anemizzazione acuta. Più subdola risulta la condizione di anemizzazione cronica secondaria ad eventi flogistici protratti nel tempo. In questo caso si assiste, dal punto di vista laboratoristico, ad un’anemia microcitica con lieve iposideremia e livelli relativamente bassi di TIBC (total ironbinding capacity). Nei pazienti affetti da MICI possono anche documentarsi deficit di zinco, di selenio, di rame e di altri oligoelementi. I dati clinici conseguenza di tali carenze sono ancora poco chiari. Un interesse del tutto particolare viene attribuito al deficit di zinco, in quanto questo elemento partecipa come cofattore a numerosi processi metabolici. Nel caso di gravi deficit di zinco sono stati evidenziati ritardo di crescita ed ipogonadismo, durante le fasi di sviluppo corporeo e maturazione sessuale, nonché acrodermatite e alopecia nei pazienti adulti. • Deficit di vitamine. Ridotti livelli di folati e di vitamina B12 sono stati documentati in malati affetti sia da CU che da MC. Il deficit dei suddetti elementi può essere secondario ad una loro ridotta introduzione, nei casi di malattia infiammatoria in fase di attività particolarmente severa oppure, più di frequente, può essere dovuto ad un malassorbimento (MC). Il riscontro clinico più evidente correlato ai suddetti stati carenziali è la progressiva anemizzazione. Il paziente potrà presentare un’anemia macrocitica, nei casi in cui prevarrà il deficit di B12 e folati, oppure di tipo misto, nell’eventualità in cui sia concomitante un’importante condizione di sideropenia. Un deficit di vitamina D è piuttosto comune nei malati affetti da MC. Potranno inoltre coesistere dei deficit di tutte le vitamine liposolubili; piuttosto frequente e spesso sottostimato è lo stato carenziale di vitamina A, causa di un quadro caratterizzato da emeralopia ed atrofia degli annessi cutanei. LA TERAPIA NUTRIZIONALE NEI PAZIENTI AFFETTI DA MICI La correzione di eventuali deficit nutrizionali in un paziente affetto da MICI rappresenta parte integrante del trattamento.

Terapia nutrizionale nelle MICI

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Il concetto più nuovo che è emerso in questi ultimi anni è che la terapia nutrizionale non soltanto svolge un ruolo circoscritto, seppure importante, nel miglioramento delle condizioni generali del malato, ma anche un'azione terapeutica primaria, diretta sul processo infiammatorio e quindi sul decorso della patologia di base. • Colite ulcerosa. Per quello che concerne la CU, è ormai stato appurato che un incremento calorico mediante regime di nutrizione enterale o di nutrizione parenterale, nelle fasi di malattia con attività severa, non incide né sul decorso della patologia di base né sull’efficacia della terapia corticosteroidea. Ovviamente una reintegrazione dell’equilibrio idroelettrolitico mediante la somministrazione di liquidi ev ed un supporto calorico, nei casi di grave compromissione delle condizioni generali, sono utili a limitare le condizioni di decadimento generale, soprattutto in vista di un eventuale intervento chirurgico. • Malattia di Crohn. Più complesso appare il ruolo svolto da un regime di nutrizione enterale o parenterale nei malati affetti da MC. L’uso della terapia nutrizionale nella MC si è basato sull’impiego di " terapia enterale " terapia parenterale. Ambedue gli approcci sono in grado di fornire al paziente un adeguato introito calorico, bilanciando la composizione della dieta a seconda delle necessità metaboliche. La nutrizione parenterale permette di fornire nutrienti anche a pazienti che non sono in grado, provvisoriamente (per esempio, a causa di stenosi organiche in pazienti con MC) oppure cronicamente (sindrome da intestino corto, da resezioni multiple) di usufruire delle funzioni motorie, di assorbimento o di trasporto del tubo digerente. Gli effetti collaterali più frequenti di questo tipo di approccio sono: infezioni derivanti dall'uso di un catetere venoso centrale e sovraccarico acuto di liquidi. La nutrizione enterale, con sondino naso-gastrico o naso-duodenale, ha la capacità di fornire la quantità necessaria di nutrienti mantenendo la via fisiologica.

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Peraltro è ormai appurato che l’introduzione di sostanze nutritive per via enterica svolge un’azione trofica diretta a livello della mucosa intestinale. Le tendenze in campo di terapia nutrizionale, anche negli ambienti di cura intensiva, sono quelle di praticare, quando le condizioni anatomiche del tubo digerente lo consentono, il trattamento enterale. L’uso di nuovi tipi di sondino siliconato permette un maggior conforto per il paziente nonché un semplice nursing da parte del personale paramedico. La nutrizione parenterale nella MC è stato l’approccio da più tempo impiegato. Come orientamento generale, i risultati appaiono inferiori a quelli ottenibili con la terapia steroidea, ma non dissimili da quelli della dieta enterale. I risultati più incoraggianti si sono tuttavia ottenuti in pazienti steroido-resistenti e/o steroido-dipendenti, con risultati modesti nei pazienti con la malattia limitata al colon o con fistole. Per molti anni si è cercato di interpretare l’efficacia di questi risultati con il cosiddetto riposo intestinale, ma nessun dato supporta questa ipotesi. Peraltro, che il riposo intestinale non sia la soluzione è dimostrato dal ruolo benefico della terapia con diete enterali (polimeriche/elementari). NUOVE PROSPETTIVE In questi ultimi anni si è accentuato l’interesse verso possibili approcci basati sull’assunzione di sostanze che rientrano nell’ambito dei cosiddetti “nutrienti ad azione terapeutica”. • Un’esperienza interessante viene dall’uso degli acidi grassi polinsaturi omega-3. Il nostro gruppo in passato ha messo a punto un preparato contenente acido eicosapentanoico (EPA), ad alta concentrazione, liberabile nell’ileo, favorendo così una maggiore concentrazione di tali sostanze fra i costituenti della membrana cellulare, rispetto ai normali preparati commerciali. Si è evidenziata, dal punto di vista laboratoristico, con la somministrazione di queste sostanze, una riduzione percentuale quantitativa dell’acido arachi-

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donico, il principale substrato per la genesi degli agenti flogogeni che si liberano in corso di processi infiammatori, quali il leucotriene B4. In effetti, questo preparato derivato dall’olio di pesce a base di EPA è stato somministrato nell’arco di un anno a pazienti affetti da MC con alto rischio di ricaduta: il gruppo che ha ricevuto la terapia attiva ha conseguito risultati clinici migliori del gruppo trattato con placebo. Appare quindi probabile che l’uso di queste sostanze possa aprire un'importante possibilità di terapia nutrizionale nei pazienti con MICI. • Un'altrettanto attraente ipotesi è quella che prende in considerazione l’uso di alcune sostanze nutrizionali chiamate probiotici. Si tratta di sostanze in grado di favorire la presenza all’interno del canale alimentare di una flora batterica di tipo protettivo. Una preparazione di probiotici è costituita da uno o più ceppi batterici il cui incremento, a livello intestinale, è in grado di produrre effetti benefici. La somministrazione di sostanze probiotiche si è dimostrata in grado di produrre, infatti, a livello del milieu intestinale, un incremento d acidi grassi a catena corta, il cui ruolo protettivo e trofico sulla mucosa è fondamentale. Si è assistito inoltre ad un incremento delle IgA secretorie, nonché ad una diminuzione del pH luminale, eventi tutti in grado di contrastare la proliferazione di batteri patogeni. Sono stati condotti di recente i primi studi controllati nei pazienti con MICI. In particolare abbiamo ottenuto risultati più che incoraggianti nella terapia di mantenimento della remissione in pazienti con colite ulcerosa e “pouchite” e nella prevenzione dell’esordio della pouchite e nella prevenzione delle recidive post-chirurgiche nella malattia di Crohn. IL PROBLEMA DELL'OSTEOPATIA METABOLICA NELLE MICI I pazienti affetti da MICI hanno un importante aumento dell'incidenza e della prevalenza di osteopatia metabolica: osteoporosi o osteomalacia nei soggetti adulti, oppure rachitismo nei bambini in fase di accrescimento. La patogenesi di tale evento è multifattoriale.

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Uso protratto di corticosteroidi. È sicuramente uno dei più importanti fattori di rischio. Essi sono infatti in grado di: " influenzare negativamente, con effetto diretto, la differenziazione, la proliferazione e l'attività degli osteoblasti; " ridurre l'assorbimento intestinale del calcio, con conseguente aumento della secrezione di paratormone (PTH); quest'ultimo aumenta l'attività degli osteoclasti, per mantenere nella norma i livelli della calcemia; " inibire la produzione gonadica e surrenalica di ormoni sessuali con conseguente inibizione dei processi di osteosintesi e aumento del riassorbimento del tessuto osseo. Oltre all'uso dei corticosteroidi, un già citato deficit nutrizionale e di vitamina D o un ridotto assorbimento del calcio a livello del lume intestinale possono senz'altro concorrere nei meccanismi patogenetici di questa complicazione. Inoltre ricordiamo che alcuni mediatori dell'infiammazione (IL-1, IL-6, TNF e TGF) sono in grado di stimolare direttamente gli osteoclasti ed inibire gli osteoblasti. LA DIETA DEL PAZIENTE AFFETTO DA MICI Il paziente affetto da MICI non deve essere sottoposto a restrizioni dietetiche particolari. Nel caso della CU risulta ovvio che il paziente che presenta una patologia in fase di attività moderata-severa debba ridurre l’apporto di alimenti ricchi in fibre o che possano in qualche modo incrementare il numero delle evacuazioni. È importante sottolineare che nessun tipo di alimentazione si è dimostrata in grado, mediante serie osservazioni scientifiche, di modificare il corso della malattia infiammatoria cronica intestinale. Il paziente che risulterà intollerante a qualche tipo di alimento, condizione che non necessariamente è causata dalla malattia infiammatoria, dovrà eliminarlo dalla propria dieta, come ogni paziente affetto da tale problema. L'assunzione di tale alimento non comporterà comunque un aumento della probabilità della riattivazione o un peggioramento dell’infiammazione in corso; probabilmente il disagio clinico sarà dovuto alla sintomatologia determinata dall’in-

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tolleranza alimentare in sé e non alla MICI (meteorismo, diarrea, dolori addominali). Nella MC il discorso è sovrapponibile a quello già esposto. Le uniche proscrizioni alimentari, in caso di MC, sono limitate alla presenza di stenosi con sintomatologia sub-occlusiva. In questo caso risulta ovvio che sarà necessaria l’astensione dall'introduzione di scorie alimentari. Tale regime dietetico non inciderà comunque in nessuna maniera sui meccanismi di base dell’infiammazione e sul decorso della malattia.

Capitolo 11 Le MICI in gravidanza Alcuni studi hanno dimostrato una lieve riduzione della fertilità nelle pazienti affette da MICI, soprattutto nella MC. Tali studi statistici, che non davano però una sicura spiegazione fisiopatologica di tale evento, sono stati eseguiti in grossi centri di riferimento (cosiddetti centri terziari). In tali strutture sono studiati prevalentemente pazienti con MICI severe o complicate, che possono presentare le seguenti problematiche: " incremento dei provvedimenti anticoncezionali per timore di affrontare una gravidanza in condizioni poco favorevoli a causa della gravità della malattia infiammatoria intercorrente " riduzione dell’attività sessuale a causa della presenza di grave malattia perianale " presenza di fistole entero-genitali. Per ciò che riguarda gli uomini è stata dimostrata: " una lieve oligospermia in pazienti con MC " effetti negativi, reversibili, relativamente rari, sulla funzionalità degli spermatozoi in pazienti trattati con salazopirina. Considerando un campione di popolazione più ampio, comprendente indistintamente tutti i pazienti affetti da MICI, la maggior parte dei quali presenta una patologia con caratteristiche di scarsa aggressività, la fertilità sembra assolutamente sovrapponibile rispetto a quella della popolazione di controllo non affetta. L'85% delle pazienti affette da MICI porta a termine la gravidanza senza problemi. Le pazienti con MC in fase di attività durante il concepimento, sono quelle più a rischio di un aborto spontaneo (soprattutto precoce). I bambini nati da questo sottogruppo di pazienti presentano un peso corporeo leggermente ridotto rispetto alla norma. Sono estremamente importanti le condizioni cliniche della paziente al momento del concepimento, per la possibile influenza sul decorso della gravidanza. Quando la malattia è in remissione clinica, la probabilità di una riacutizzazione è simile a quella degli altri pazienti affetti da MICI.

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Se l'inizio della gravidanza coincide con una riacutizzazione clinica è probabile che la patologia infiammatoria rimanga attiva per tutta la gravidanza. In ogni caso è bene ricordare che una MICI non costituisce di per sé un’indicazione all'aborto terapeutico. È buona norma comunque programmare il concepimento durante un periodo in cui la patologia infiammatoria è in fase di remissione. Anche le pazienti che hanno già subito un intervento di proctocolectomia con ileo-ano-anastomosi per CU hanno, nella maggior parte dei casi, una gravidanza e un parto naturale. Il parto cesareo si rende necessario in percentuali che si aggirano attorno al 20-30% nei casi di ileostomia (temporanea o definitiva), a causa di complicanze quali disfunzione o prolasso della stomia o ostruzione intestinale. Per quanto riguarda le pazienti affette da MC, pregressi interventi di resezione intestinale non interferiscono con l'espletamento del parto. USO DEI FARMACI IN GRAVIDANZA • Corticosteroidi. L'uso degli steroidi non sembra essere gravato da una maggiore incidenza di anomalie congenite fetali, parti prematuri e aborti spontanei rispetto a pazienti non trattate. L'uso degli steroidi, quando reso necessario da una patologia in fase di attività, non è controindicato né in gravidanza né durante l'allattamento. • Salicilati. Possono essere usati con tranquillità sia durante la gravidanza sia durante l'allattamento. • Immunosoppressori, metronidazolo, antidiarroici. Alcuni reports hanno mostrato casi di gravidanze condotte senza problemi in madri che stavano assumendo azatioprina o ciclosporina. Non sussistono comunque dati sicuri e controllati relativi all'impiego di tali farmaci in gravidanza e perciò in genere se ne sconsiglia l'uso. Per quanto riguarda le pazienti in trattamento con azatioprina o 6-MP è opportuno sospenderne l'assunzione almeno tre mesi prima del tentativo di concepimento, oltre che effettuare una efficace terapia anticoncezionale durante il trattamento. Uno studio recente ha dimostrato che le complicanze in gravidanza sono significativamente più elevate nel caso di padri in terapia con 6-MP.

Appendice I diritti del malato e la legislazione italiana PROBLEMATICHE DI ORDINE SANITARIO, ASSISTENZIALE E PREVIDENZIALE, DAL PUNTO DI VISTA DELLA FEDERAZIONE A.M.I.C.I. Quali sono le esigenze prioritarie del paziente affetto da MICI, sul piano della qualità dei servizi offerti dal sistema sanitario? All’esordio della malattia, il cittadino malato segnala il proprio disagio in relazione: • alla necessità di conoscere in modo dettagliato, comprensibile e non allarmistico la propria condizione di portatore di malattia cronica, le modalità di approccio alla malattia, le forme della convivenza con essa; • alla necessità di avere a disposizione personale e centri specialistici in grado, per localizzazione, specializzazione ed agibilità, di seguirlo costantemente, sia nelle fasi acute sia in quelle di remissione della malattia, nell’evoluzione della diagnosi e nella individuazione delle terapie migliori. In una logica di riconoscimento del ruolo delle associazioni dei malati e di tutela dei loro diritti – logica che, dalle affermazioni di principio contenute negli atti d’indirizzo ministeriali e regionali, deve ancora trovare piena pratica attuativa – la Federazione Nazionale di A.M.I.C.I. Italia, (Associazione per le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali), cui aderiscono quindici associazioni regionali, svolge una funzione, insostituibile nei confronti dei malati, di informazione, di crescita della consapevolezza della loro condizione, di agibilità delle loro aspettative e di risposta ai loro diritti. Dalla nostra azione associativa emerge una domanda: • di assistenza qualificata, sia sul piano della professionalità sia su quello della strumentazione; • di tempi e orari di erogazione delle prestazioni più adeguati alle esigenze del malato;

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• di costanza di rapporto con lo specialista curante; • di maggiore tutela economica, attraverso una politica di esenzioni per patologia che attualmente non è ancora giudicata adeguata. La richiesta di competenza specifica nell’assistenza è particolarmente forte nei confronti della chirurgia. Inoltre l’andamento cronico della malattia induce il cittadino malato a riporre particolari speranze nel progresso della ricerca. A questo proposito, il ruolo dell’associazione è decisivo ai fini di un incremento complessivo – sia in termini finanziari sia in termini di ambiti applicativi di ricerca – della qualità della ricerca italiana nel contesto europeo e mondiale. Il ruolo che, a questo fine, esercitano le scelte di politica della ricerca di base nel nostro Paese ci inducono a rapporti costanti con le sedi istituzionali, sanitarie e della ricerca farmacologica, affinché allo studio sulle MICI vengano affidate risorse crescenti, anche tenendo conto dell’emergente impatto sociale della malattia. Quali risultati sono stati ottenuti? La Federazione A.M.I.C.I. svolge, per conto dei malati iscritti alle associazioni regionali aderenti, una funzione di stimolo nei confronti del legislatore e del Governo centrale: negli anni scorsi, ha ottenuto l’esenzione del ticket sui farmaci necessari alla patologia e sulle prestazioni diagnostiche e strumentali. Più recente è il vantaggio ottenuto dai malati, con DM Sanità n. 329/99, di esenzione dal ticket anche per un numero esteso di esami di laboratorio, costantemente necessari per poter monitorare lo stato clinico della malattia. Quali proposte dovranno essere elaborate per il futuro? La Federazione ha raccolto alti livelli di attenzione da parte dei medici specialisti, sia universitari sia ospedalieri, e dei medici di medicina generale. Promuovere il coordinamento e, se possibile, l’azione congiunta con gli Ordini e le categorie rappresentative di medici è utile per svolgere un’azione più efficace nei confronti degli organi istituzionali.

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La nostra azione si rivolgerà al legislatore: • per ottenere l’esenzione dal ticket di altri farmaci, tra cui quelli necessari all’alimentazione elementare enterale e parenterale domiciliarizzata, particolarmente importante in pediatria. La crescita delle diagnosi di MICI in pediatria, dovuta all’aumento della patologia in età evolutiva e ad una migliore diagnosi precoce, apre un fronte di intervento associativo nei confronti delle istituzioni che ha bisogno, nell’interesse delle famiglie coinvolte, di risposte concrete e il più possibile immediate; • per ottenere un registro nazionale dei centri specializzati e informazioni aggiornate sui malati, indispensabili per conoscere l’evoluzione socio-sanitaria della malattia e le sue conseguenze sul piano dell’organizzazione ed erogazione dei servizi; • per fare dello sviluppo della ricerca in questo settore l’arma a lungo termine vincente, al fine di ottenere progressi duraturi e significativi per un sensibile miglioramento della qualità di vita del malato; • per ottenere interventi urgenti nell’ambito lavorativo, non specificamente per ammalati di MICI ma per tutti i portatori di malattie croniche. Si tratta di un tema di stringente interesse per il malato, di cui spesso egli fa carico all’associazione di trovare interlocutori e risposte. Si tratta di intervenire – secondo modalità da precisare tecnicamente – all’atto dell’ingresso nel mercato del lavoro, per evitare discriminazioni dovute alla patologia ed al conseguente rischio di diminuzione della capacità lavorativa; al mantenimento del lavoratore nel mercato del lavoro, salvaguardandolo dai rischi contrattuali di possibili prolungate assenze causate dalla malattia; al momento dell’uscita dal mercato del lavoro, garantendo livelli previdenziali che tengano conto della condizione di cronicità e di invalidità determinate dalla malattia. Infine è necessario ricordare che sempre più le Regioni sono l’interlocutore privilegiato dell’affermazione dei diritti del malato e per la definizione di standard qualitativi avanzati nell’offerta di servizi e prestazioni. Su questa modifica istituzionale irreversibile, frutto della stagione del federalismo che ha caratterizzato i rapporti tra i poteri pub-

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blici in questi ultimi anni, dovrà rilanciarsi la nostra azione associativa nel territorio nazionale, per meglio tutelare e rappresentare gli interessi del malato e del cittadino-utente.

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