Objetivos ■
Anti-Histamínicos Marcos Moreira
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Autacoides: definição Anti-histamínicos (AHs) ■ ■ ■ ■ ■ ■
Autacoides
História Síntese e Liberação MOA Indicações Clínicas Efeitos Adversos Perspectivas
História dos Anti-Histamínicos 1910
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Mediadores endógenos de curta duração que fazem parte da resposta inflamatória. ■ ■ ■ ■ ■
Histamina. Bradicinina. Eicosanoides (PGs, TXs, leucotrienos). Fator ativador de plaquetas (PAF). 5-Hidroxitriptamina.
Descoberta da Histamina
1937
Primeiro anti-histamínico (AH) sintetizado
1942
Anti-histamínicos introduzidos para uso clínico
1943
Primeiros efeitos sobre SNC são relatados
1955
Efeitos antialérgicos dos AHs são descritos
1981
2ª geração de AHs é introduzida
1986
Efeitos cardiotóxicos dos AHs são relatados
1991
Receptor H2 humano é clonado
1993
Receptor H1 humano é clonado
1998 Modified from Simons FER. Antihistamines, Chapter 51, in Middleton's Allergy: Principles and Practice, Mosby, 6th Edition, 2003
Polimorfismo do receptor H1 é descrito
1999 2000
Receptor H3 humano é clonado Receptor H4 humano é clonado
1910-11: Histamina
1937: Modelos Animais
Henry Dale & Patrick Laidlaw
Etienne Fourneau
identificaram as propriedades da histamina (histos = tecido, com uma amina constituinte).
sintetizou o 1º AH (timo-etildietilamina); Era muito fracamente ativo e muito tóxico para uso clínico.
1942: Aplicações Clínicas
Histamina
Bernard N. Halpern
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1º
introduz o AH na medicina humana: Fenbenzamina (Antergan). Indicações: rinite alérgica & asma; urticária; conservação de sangue.
Amina biogênica encontrada em tecidos. ■
sintetizada a partir do aminoácido histidina.
Síntese da histamina ■
Ocorre nos mastócitos e basófilos do sistema imune, nas células enterocromafimsímile (ECL) da mucosa gástrica e em neurônios histaminérgicos.
Ações Fisiológicas da Histamina ■
↓ resistência vascular periférica mediada por receptores H1 e H2 (eritema, cefaleia!). ■ ■ ■
Ações Fisiológicas da Histamina ■
↑ permeabilidade vascular, especialmente pós-capilar - edema local (H1). ■
Contração e separação das células endoteliais.
Dilatação das vênulas pós-capilares. Dilatação das arteríolas terminais. Venoconstrição.
Efeito da Histamina IV na PA
• Amplo espectro depor ações envolvendo numerosos Mediado receptores H1 no endotélio órgãos e sistemas orgânicos
Mediado receptoresvascular, H2
– Ações sobre o músculo liso,por o endotélio as no músculo liso vascular terminações nervosas aferentes, o coração, o TGI e o SNC
Ações Fisiológicas da Histamina ■ ■ ■ ■
Estimulação de terminações nervosas aferentes (dor!). Taquicardia, direta (H2) e reflexa. ↑ secreção de ácido gástrico (H2) e motilidade GI (H1). Broncoconstrição (H1).
Receptores de Histamina
Ações da Histamina no SNC ■ ■
Atua como neurotransmissor no SNC. Histidina descarboxilase quanto receptores de histamina estão expressos no hipotálamo ■ ■
Receptores H1 ■
Expressos primariamente nas células endoteliais vasculares e musculares lisas. ■
Golan D e cols. Princípios de farmacologia, 2009.
manutenção do estado de vigília. supressor do apetite.
medeiam reações inflamatórias e alérgicas.
Receptores H1 ■
Respostas teciduais específicas incluem: edema, broncoconstrição e sensibilização da terminações nervosas aferentes primárias.
Receptores H1 ■
Expressos em receptores histaminérgicos pré-sinápticos no núcleo túbero-mamilar do hipotálamo. ■ ■
Mecanismo de Ação
controle dos ritmos circadianos. estado de vigília.
Receptores H2 ■
Expresso nas células parietais da mucosa gástrica. ■ ■
medeiam secreção de ácido gástrico. histamina atua de modo sinérgico com a gastrina e a acetilcolina regulando a secreção ácida.
Receptores H3 ■
Receptores H4
Localizados em neurônios histaminérgicos pré-sinápticos no SNC e células ECL no estômago.
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nas terminações nervosas, receptores H3 ativados suprimem descarga neural e liberação da histamina.
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Urticária
Encontrados nas células de origem hematopoiéticas, principalmente mastócitos, eosinófilos e basófilos. Compartilham homologia de 40% com receptores H3.
Manifestações Clínicas
1. Circunscritas 2. Coalescentes 3. Halo de eritema inicial 4. Progressão para coloração uniforme com edema central
angioedema
angioedema de pálpebras
Kaplan, A. Urticaria and Angioedema. Middleton's Allergy: Principles and Practice, [S.I.], 2003
Agentes Farmacológicos ■
Primeira estratégia: ■
Agentes Farmacológicos ■
Administrar anti-histamínicos, que tipicamente são agonistas inversos ou antagonistas competitivos seletivos de receptores.
Segunda estratégia: ■
consiste em impedir a desgranulação dos mastócitos induzida pela ligação de um antígeno ao complexo IgE/receptor Fc nos mastócitos. ■
Agentes Farmacológicos ■
Terceira estratégia: ■
consiste em administrar um fármaco capaz de neutralizar funcionalmente os efeitos da histamina. ■
adrenalina como agonista adrenérgico induz broncodilatação (β2) e vasoconstrição (α1).
Cromoglicato dissódico na asma.
Histamina e Anafilaxia ■
Condição potencialmente fatal, causada pela desgranulação maciça de mastócitos sistêmicos.
Manifestações Clínicas
Anti-Histamínicos ■
AH de 1ª e de 2ª gerações.
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Podem ser denominados clássicos ou sedantes e não-clássicos ou não-sedantes.
Efeito imediato da adrenalina Kaplan A. Urticaria and Angioedema. Middleton's Allergy: Principles and Practice, [S.I.], 2003
AH H1 de Primeira Geração
AH H1 de Segunda Geração
Etilenodiaminas
Etanolaminas
Alquilaminas
Talazinonas
Piperazinas
Alquilaminas
Pirilamina (mepiramina) Tripelenamina
Difenidramina Clemastina Carbinoxamina Dimenidrinato
Bronfeniramina Dexclorferniramina Clorfeniramina
Azelastina
Cetirizina Levocetirizina
Acrivastina
Fenotiazinas
Piperazinas
Piperidinas
Prometazina
Ciclizina Hidroxizina Meclizina
Ciproeptadina Fenindamina
Piperidinas Loratadina Desloratadina Levocabastina Ebastina Mizolastina Fexofenadina Rupatadina
Desenvolvimento Tendência Geral: melhorar tolerabilidade e segurança (menor sedação; reduzir efeitos colinérgicos) Classe
Moléculas alvos para aperfeiçoamento
Piperidina
Loratadina
Desloratadina
Piperazina
Hidroxizina
Cetirizina
Piperidina
Terfenadina
Fexofenadina
Piperidina
Astemizole
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Altamente lipofílicos. ■
Objetivo
Tipo de Aperfeiçoamento Metabólito ativo
AH H1 de Primeira Geração
Purificação isômero
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PK, menores interações
Levocetirizina
atravessam BHE ligando-se facilmente aos receptores H1 cerebrais causando SEDAÇÃO. são rapidamente absorvidos e metabolizados exigindo 3-4 tomadas diárias.
afinidade e seletividade, eficácia + seguro, menor cardiotoxicidade
Nenhuma melhoria possível
Nem mesmo concebido como AH; descoberto em pesquisas de antagonistas de canais de cálcio
AH H1 de Segunda Geração ■
Alta afinidade e seletividade pelo H1R. ■
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após administração oral nas doses habituais, ação se inicia em 1-2 horas. efeito mantido por 24h (dose única diária).
AH H1 de Segunda Geração ■
Loratadina (Claritin®).
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Cetirizina (Zyrtec®).
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Desloratadina (Desalex®).
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Levocetirizina (Zyxem®; Zina®).
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Fexofenadina (Allegra®).
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Ebastina (Ebastel®)
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Rupatadina (Rupafin®).
Efeitos Anti-Inflamatórios ■
Expressão e/ou liberação de citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão e mediadores inflamatórios.
Efeitos Antialérgicos ■
Relacionados à sua atividade em mastócitos e basófilos. ■
inibe liberação de mediadores pré-formados, como a histamina, triptase, leucotrienos ...
Usos Clínicos ■
Distúrbios alérgicos para aliviar sintomas de RA, conjuntivite, urticária e prurido. ■
Bloqueiam fortemente a aumento da permeabilidade capilar necessária para formação de edemas e pápulas
Usos Clínicos ■
Os anti-H1, são ineficazes como medicação única na asma, na anafilaxia ou angioedema grave com edema de laringe.
Usos Clínicos ■
Pizotifeno: fármaco baseado em benzocicloepteno. ■
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Usos Clínicos ■
Os anti-histamínicos H1 podem ser usados no tratamento de cinetose, vertigem, náusea e vômitos associados à quimioterapia, parkinsonismo e insônia.
efeito inibitório polivalente sobre aminas biogênicas, como histamina e 5-HT. profilaxia da enxaqueca.
Usos Clínicos ■
Ao inibir sinais histaminérgicos para o centro do vômito, mostram-se úteis como agentes antieméticos. ■
hidroxizina, dimenidrinato, difenidramina, meclizina e prometazina.
Efeitos Adversos ■ ■ ■
Toxicidade do SNC. Toxicidade cardíaca. Efeitos anticolinérgicos. ■
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Efeitos sedativos. ■
Anti-H1 de primeira geração antagonizam efeitos neurotransmissores da histamina sobre receptores H1 no SNC (hipotálamo) e na periferia.
Não há estudos de segurança de longo prazo dos AH H1 de primeira geração a despeito de seu uso por mais de 60 anos.
Efeitos Adversos no SNC ■
Efeitos Adversos no SNC
Risco de toxicidade: baixa massa corporal; disfunção hepática ou renal graves e uso concomitante de drogas, como álcool, que comprometem a ação do SNC.
Efeitos Adversos no SNC ■
Devido aos efeitos sedativos limitados, antiH1 de segunda geração são preferidos para uso prolongado. ■
Loratadina, desloratadina e fexofenadina são os únicos aprovados para uso por pilotos de aeronaves.
Efeitos Adversos Anticolinérgicos ■
Praticamente todos AH H1 de 1ª geração se ligam também a receptores muscarínicos. ■
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taquicardia, dilatação da pupila, xeroftalmia, xerostomia e retenção e hesitação urinária.
Antagonistas dos Receptores H2 ■
Antagonistas competitivos e reversíveis da ligação da histamina aos receptores H2 nas células parietais gástricas. ■
reduzem secreção de ácido gástrico.
AH H1 de 2ª geração parecem isentos.
Estimulação & Secreção da Célula Parietal
Antagonistas dos Receptores H2 ■
Histamina
Glândula Gástrica
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ol ilc t ce
Indicações clínicas: doença do refluxo gástrico (pirose) e a doença ulcerosa péptica. ■
disponíveis para venda livre no tratamento sintomático da pirose.
Anti-H2
Gas
trina
A
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Illustrations from LifeART, MediClip, © Williams & Wilkins, a Waverly Company.
Antagonistas dos Receptores H2 ■
Cimetidina e a ranitidina são antagonistas H2 mais comumente utilizados. ■
Clonagem do gene para a codificação do receptor H1 aprimorou o conhecimento sobre as interações do ligante com o receptor em nível molecular. ■
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famotidina e nizatidina: mais recentes.
Perspectivas ■
Antagonistas dos Receptores H2
desenvolvimento de novos AH H1 com maior potência, segurança e seletividade.
EA significativo da cimetidina envolve inibição do sistema citocromo P450. ■
elevações indesejáveis dos níveis plasmáticos de certos fármacos: anticoagulantes orais, fenitoína, carbamazepina, quinidina, nifedipina, teofilina e ADTs.
Perspectivas ■
Antagonistas H3 têm potencial para aumentar estado de vigília e melhorar atenção e aprendizagem.
Até a próxima semana!
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