HIPERTENSIóN PORTAL . F ISIOPATOLOGíA

1 HIPERTENSIóN PORTAL. F ISIOPATOLOGíA GUSTAVO ROMERO* DAVID KRAVETZ* JULIO ARGONZ** *Médicos clínicos de la Unidad de Hepatología **Jefe del Servicio...
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IV-431

HIPERTENSIóN PORTAL. FISIOPATOLOGíA GUSTAVO ROMERO* DAVID KRAVETZ* JULIO ARGONZ** *Médicos clínicos de la Unidad de Hepatología **Jefe del Servicio de Endoscopía Hospital de Gastroenterología “Bonorino Udaondo”. Buenos Aires, Argentina

DEFINICION

Vena coronaria estomáquica

La hipertensión portal se define como un aumento del gractiente de presión entre la vena porta y la vena hepática o vena cava inferior por encima de 5 a 6 mmHg. El incremento en la presión portal induce el desarrollo de numerosos cambios anatómicos, hemodinámicos y metabólicos conocidos en su conjunto como Síndrome de Hipertensión Portal.

Hígado

Venas pancreáticas

Vena esplénica Bazo

Vena porta

Vena Vena mesentérica gastroepiploica izquierda inferior

Vena mesentérica superior

BREVE RESEÑA ANATóMICA (Fig. 1) La vena porta se forma por la unión de la vena mesentérica superior y la vena espiénica por detrás de la cabeza del páncreas ingresando al hígado en el hilio hepático y dividiéndose en dos ramas derecha e izquierda. La vena mesentérica superior trae sangre del intestino delgado, colon y cabeza de páncreas, mientras que las venas esplénicas se unen con los vasos cortos gástricos formando la vena espiénica primitiva que luego de emerger del bazo recibe a la gastroepiploica izquierda y a la mesentérica inferior antes de unirse con la mesentérica superior para formar el tronco portal. Por lo tanto la vena porta recoge la circulación venosa de todo el abdomen teniendo un flujo de 1000 a 1200 ml/ minuto aportando alrededor del 70% de la oxigenación hepática.

Venas cólicas izquierdas

Vena cólica derecha

Vena Venas intestino hemorroidal delgado superior Fig. 1. Constitución del sistema venoso portal

Por lo anterior la presión portal podría elevarse debido a un aumento de: 1) el flujo portal, 2) la resistencia hepática o 3) de ambos. Aumento de la resistencia

FISIOPATOLOGIA DE LA HIPERTENSION PORTAL

De los dos componentes que participan en la génesis de la presión portal probablemente el más importante, y el que inicia el desarrollo de la hipertensión portal, es el aumento de la resistencia hepática. Debido a que la cirrosis hepática es la causa más frecuente y la mejor estudiada de hipertensión portal, centraremos nuestra discusión en esta patología. La génesis de la resistencia vascular se expresa en la ley de Poiscuille: R= 8.h.L/pr4 Donde h: coeficiente de viscosidad. L: longitud de los vasos. P: es una constante. r = radio del vaso. Del análisis de esta ecuación se puede deducir que la resistencia depen-

Patogénesis de la hipertensión portal La presión en el sistema portal, al igual que en cualquier otro sistema vascular, está regida por la ley de Ohm que establece que la presión entre dos puntos (D P) es igual al producto del flujo sanguíneo que circula por el sistema (F) y la resistencia que se opone al mismo (R) (1,2): DP = F x R ROMEROG, KRAVETZ G y ARGONZ J; Hipertensión portal. Fisiopatología. Cirugía digestiva, F. Galindo, www.sacd.org.ar, 2009; IV-431, pág. 1-12. 1

IV-431 de fundamentalmente del radio de los vasos y que pequeños cambios en el mismo se traducen en significativos cambios en la resistencia. Esto es debido a que en condiciones normales el resto de los componentes de la ecuación raramente se modifican y que en condiciones patológicas los mismos cambian solo en condiciones muy especiales. La longitud de los vasos es prácticamente constante y la viscosidad de la sangre sólo se modifica si se producen grandes cambios en el hematocrito36-35. En el inicio de las hepatopatías crónicas, el hígado es el principal sitio del incremento de la resistencia al flujo sanguíneo portal; con el desarrollo del sistema portocolateral se agrega a este la resistencia producida por este sistema vascular colateral. Clásicamente se aceptaba que la resistencia portal era producida únicamente por la fibrosis hepática y por los cambios en la estructura del hígado, sin embargo este concepto se fue modificando en los últimos años al conocerse que existen 2 grandes componentes de esta resistencia: uno orgánico y el otro funcional siendo este último de posible manipulacion farmacológica36-29.

Contracción Relajación Endotelinas. Angiotensina II Oxido nítrico Trombina. Sustancia P. Tromboxano Monóxido de carbono Cuadro 2. Accion de los agentes vasoactivos sobre las células estrelladas hepáticas

En las formas prehepática y posthepática la causa más frecuente es una obstrucción al flujo sanguíneo de llegada y salída del hígado respectivamente. En cambio en la hipertensión portal intrahepática la patogénia de la obstrucción vascular es mucho más compleja. Posiblemente, las enfermedades hepáticas presentan en su comienzo un único sitio de obstrucción al flujo sanguíneo pero posteriormente se van desarrollando otros puntos de obstrucción. Por ejemplo la esquistosomiasis y las hepatitis crónicas comienzan con un aumento de la resistencia a nivel presinusoidal y luego se agrega un componente sinusoidal que interviene en la génesis de la hipertensión portal3- 29-3-25. En la hepatopatía alcohólica, previo a la aparición de la cirrosis, el mecanismo es aún mas complejo. Existe un aumento de la resistencia a nivel sinusoidal debido a una reducción del lecho vascular por depósito de colágeno en el espacio de Disse, lo que se conoce como capilarización de los sinusoides91-112, a lo que se asocia una compresión sinusoidal por el aumento del tamaño de los hepatocitosl y una obstrucción postsinusoidal por esclerosis de la vena hepática terminal25-91. Una vez desarrollada la cirrosis se agrega a los anteriores factores la compresión del árbol venoso portal se cundario al desarrollo de los nódulos de regeneración.

Componente Orgánico del Aumento de Resistencia Intrahepática En el hígado normal la principal resistencia al flujo sanguíneo portal está en el propio órgano, sin embargo el mecanismo íntimo de su producción no esta bien dilucidado, pudiendo originarse tanto en los sinusoides hepáticos, como en las venas hepáticas terminales y/o las venas portales. Cualquiera sea el sitio donde se genera el aumento de la resistencia, su contribución en el hígado sano es mínima debido a que en condiciones normales este órgano presenta una gran capacidad de distensión (compliance) que le permite soportar grandes aumentos en el flujo sin modificar substancialmente la presión portal34. De esta manera, la presión portal se mantiene prácticamente constante a pesar de los cambios en el flujo portal que se producen en condiciones fisiológicas, tales como la hiperémia postprandial y el ejercicio físico. Este mantenimiento de la presión no se observa en el paciente cirrótico, en el cual estas actividades generan un aumento significativo de la presión portal71-24. El mecanismo de este proceso de autoregulación entre flujo portal y la resistencia hepática no es bien conocido. Posiblemente, para que la presión no varíe con el aumento del flujo sanguíneo, existe una dilatación y un progresivo reclutamiento, con la apertura e inclusión de nuevos sinusoides38-3. En el hígado cirrótico esta distensibilidad se ve impedida debido fundamentalmente a la alteración de la arquitectura normal, que hacen que variaciones del flujo portal se traduzcan en un marcado aumento de la presión portal36-3. El sitio donde se produce el aumento de la resistencia permite clasificar la hipertensión portal como (Cuadro 1) a) prehepática, b) hepática (presinusoidal, sinusoidal y postsinusoidal) y c) posthepática.

Componente Funcional del Aumento Resistencia Intrahepática La hipertensión portal puede desarrollarse antes de que se constituya la cirrosis hepática y no parece existir una correlación estrecha entre el grado de disrupción de la arquitectura hepática y el grado de hipertensión portal91-111. En los últimos años se han producido importantes avances en el conocimiento del llamado componente “funcional” de la resistencia hepática, que es producido por el aumento del tono vascular intrahepático , que sería modulado por sustancias endógenas producidas en el endotelio vascular con propiedades vasodilatadoras y vasoconstrictoras y con su principal sitio de acción sobre las células estrelladas hepáticas (células de Ito o lipocitos). (Cuadro 2)103. En el hígado normal las células estrelladas son fundamentalmente células almacenadoras de vitamina A con mínima actividad contráctil. Sin embargo, en las hepatopatías crónicas sufren modificaciones morfalógicas y estructurales y van adquiriendo propiedades contráctiles que contribuirían a modular la resistencia intrahepática. De esta forma las células estrelladas (pericitos hepáticos) 2

IV-431 PREHEPATICA Compromiso del Eje Esplenoportal Trombosis Compresión Tumoral

Flujo Portal Fístula A-V Espl.Tropical

Hipoplasia Congénita

Mastocitosis

Mixta E. Mieloproliferativa Linforna No Hodking Leucemia

HEPATICA Presinusoidal Esquistosomiasis Cirrosis Biliar Primaria Inicial Hepatitis Crónica Fibrosis Hepática Congénita Granulomas Hipertensión Portal Idiopática Hiperplasia Nodular Regenerativa Toxinas: Arsénico, Cobre Cloruro de Vinilo

Sinusoidal Cirrosis Alcohólica Hepatitis Alcohólica Intoxicación Vit. A

Postsinusoidal Enf. Veno-oclusiva Esclerosis Vena Central (Alcohol)

POSTHEPATICA Cardíacas Pericarditis Constrictiva Insuficiencia Cardíaca Derecha Enfermedad Valvular Mitral Insuficiencia Tricuspídea

Vena Cava Inferior-Venas Hepáticas Sindrome de Budd Chiari Trombosis Membranas

Cuadro 1. Clasificación y principales causas de Hipertensión portal

actuarían en forma similar a los pericitos de otros tejidos, regulando el flujo sanguíneo en los distintos territorios vasculares a través de la contracción pericapilar87. Las mismas se localizan en forma perisinusoidal y sus prolongaciones desarrollan filamentos tipo actina similares a los miofibroblastos. Debido a esta transformación, las sustancias vasoactivas endógenas y exógenas podrían modificar la resistencia vascular intrahepática a través de la relajación y la contracción de las mismas9l. El tono vascular hepático es mantenido por el balance entre los sistemas vasodilatadores y vasoconstrictores por lo que el aumento de la resistencia puede ser el resultado de un aumento de los niveles de los vasoconstrictores, una disminución de los vasodilatadores o una combinación de ambos mecanismos. Las células endoteliales producen numerosos agentes vasoactivos que actúan modulando la contractilidad de las células estrelladas (Cuadro l), siendo los mas estudiados el Oxido Nítrico (CIN) y las Endotelinas (ET).

Oxido Nítrico La existencia de un factor relajante vascular de origen endotelial fue inicialmente propuesta debido a la demostración de que el efecto vasodilatador de la acetilcolina sobre vasos aislados27 dependía de la integridad del endotelio vascular. En 1987 Palmer y colab.86 dermstraron que el ON es el principal vasodilatador derivado del endotelio. El oxido nítrico es un gas altamente difusible, de corta vida media, que se forma a partir del oxígeno molecular y de la guanidina nitrogenada de la L-arginina, siendo uno de sus efectos biológicos más importantes la relajación de la pared vascular. La producción del ON en el endotelio es catalizada por la Sintetasa del Oxido Nítrico (ONS) que existe en tres formas: dos que son constitutivas y calmodulina/ Ca2+ dependientes la ONS I neuronal y la ONS III endotelial y la tercera la ONS II que es inducible y calmodulinal Ca2 + independiente11-70. Las formas constitutivas responden a cambios en el calcio intracelular y típicamente producen pequeñas cantidades de ON, mientras que la inducible produce cantidades relativamente altas de ON76-103. La ONS II 3

IV-431 es inducida por varias sustancias entre ellas los lipopolisacáridos bacterianos, la interletikina lb y el factor de necrosis tamotal a. En la cirrosis hepática la endotoxemia y el aumento de los niveles circulantes de citoquinas podrían inducir la ONS II, y en parte ser los responsables de la vasodilatación sistémica que se observan en los pacientes cirróticos. Este mecanismo está avalado por la estrecha correlación que existe entre los niveles de endotoxina circulante y los niveles plasmáticos de nitratos y nitritos, productos de degradación del oxido nítrico41. Por su parte, la ONS III (endotelial) es activada por una amplia serie de sustancias tales como: acetilcolina, bradiquinina, sustancia P, trombina y adenosina trifosfato que actuarían aumentando el calcio intracelular en las células endoteliales77. Recientemente se ha demostrado que el principal agonista fisiológico para la liberación de ON es la fuerza del rozamiento (shear stress) que ejerce la sangre sobre las células endoteliales de la pared vascular23. Aparentemente la liberación de ON por “shear stress” es independiente del calcio85 y puede ser bloqueada por los inhibidores de la ONS. Las primeras evidencias sobre la importancia del ON en la regulación del tono vascular quedaron demostradas en animales de experimentación y en sujetos normales. Se observó que la administración de inhibidores específicos de la ONS, tales como los análogos de la L-Metil arginina (NMMA), NO-nitro-L-arginina (NNA), NG-monometil-L y NG-nitro-L-arginina metil ester (L-NAME), producían un incremento de la presión arterial, de la resistencia vascular y un descenso del flujo sanguíneo en diferentes territorios vasculares77. A nivel renal se observó un aumento de la resistencia vascular con un concomitante descenso del flujo renal y del filtrado glomerular. Otra evidencia sobre la regulación del tono vascular por el ON proviene de recientes estudios experimentales, en los cuales la disrupción del locus del gen de la ONS endotelial producía una moderada hipertensión arterial en comparación con los animales control y que la respuesta presora a la infusión del inhibidor de la ON sintetasa (L nitro arginina) estaba atenuada46-105. En la cirrosis hepática la concentración de ON se halla aumentada en la circulación sistémica41 y todos los estudios realizados sugieren que el ON juega un rol fundamental en la patogénesis de la vasodilatación arterial presente en los pacientes con hipertensión portal. Esto quedó recientemente demostrado en ratas y en pacientes cirróticos16-14, que presentaron una respuesta presora aumentada al inhibir la producción del ON mediante análogos de la L-Arginina. Sin embargo el incremento de la actividad del ON sobre los vasos sanguíneos no puede ser considerado un fenómeno generalizado48. La influencia del ON sobre la resistencia intrahepática es objeto de intensa investigación no estando, hasta la actualidad, completamente dilucidada. Sin embargo las mayores evidencias indican que la ONS endotelial podría estar reducida en los sinusoides hepáticos con la consiguiente reducción en la producción de ON lo que llevaría a un aumento de la resistencia sinusoidal hepática97.

Sin embargo, a pesar de las aparentes bajas concentraciones de ON hepático, la administración del sustrato de la ON sintetasa (L-arginina) en hígados ci-rróticos reduce la reactividad a la infusión de noradrenalina, sugiriendo que la producción endógena de ON tiene importantes efectos hipotensívos en la cirrosis hepática42. Por otro lado estudios en ratas cirróticas por ligadura del colédoco han mostrado que la infusión de un inhibidor del ON, la N-monometil-L-arginina induce un discreto pero significativo aumento de la resistencia vascular hepática y que este incremento también se objetivaba en las ratas controles no cirróticas. Esta acción sobre la resistencia hepática podría ser debido a un efecto directo de la inhibición del ON o a un efecto pasivo sobre la resistencia hepática debido a la caída del volumen minuto y del flujo sanguíneo portal observado en estas ratas108. Asimismo, la producción de ON aumentó en respuesta al incremento del flujo sanguíneo hepático por “shear stress” (fuerza de rozamiento), mientras su bloqueo con derivados de la L-Arginina produce aumento de la presión portal104. En un modelo de injuria hepática por CCL4 se ha demostrado que las células endoteliales del sinusoide hepático serían una importante fuente de producción de ON endotelial. Sin embargo, a pesar de que la concentración de la enzima es similar al hígado normal, la función de la enzima ON sintetasa estaría reducida. Esta disminución se debería a un incremento de la caveolina una proteina inhibidora de la acción catalítica de la eNOS y la disminución de la calmodulina que es una enzima estimuladora. Esto provocaría una importante disminución en la liberación de ON endotelial con la pérdida del efecto relajante sobre las células estrelladas contribuyendo de este modo al aumento de la resistencia intrahepática113-94. Actualmente existe una intensa investigación orientada a lograr un aumento de las concentraciones de ON a nivel intrahepático a través de donantes de ON a nivel hepático y terapia genica. Endotelinas El otro grupo de agentes vasoactivos que juegan un rol importante en la regulación de la resistencia vascular intrahepática son los vasoconstrictores endoteliales (Cuadro 2). Entre ellos los más investigados han sido las endotelinas, que representan un grupo de 3 sustancias producidas por las células endoteliales y que han sido denominadas ET1, ET2 y ET345. Las endotelinas actuarían manteniendo el tono vascular mediante vasoconstricción, que se ejercería a través de las células estrelladas93. Existen 2 tipos de receptores para las endotelinas, el receptor A y el B (ETA y ETB) que mediarían diferentes acciones de las ET. Los receptores ETA median la respuesta vasoconstrictora y se hallan principalmente ubicados en las células del músculo liso vascular. Los receptores ETB mediarían distintas acciones dependiendo de su ubi4

IV-431 cación, los localizados en las células endoteliales producirían vasodilatación por liberación de ON y los ubicados en las células musculares lisas producirían vasoconstricción100-17. Estos receptores de las endotelinas han sido detectados en varios tipos de células hepáticas, sin embargo las células estrelladas son las que presentan mayor concentración de los mismos y además expresan ambos tipos de receptores45 lo que reafirmaría su rol como un sitio de acción de las endotelinas. La concentración plasmática de endotelinas se halla incrementada en los pacientes cirróticos en comparación con sujetos sanos. Las mismas provienen principalmente del hígado donde actuarían en forma paracrina regulando la resistencia intrahepática48. Asimismo estos péptidos también participarían en la homeostasis de la hemodinamia sistémica y esplácnica en pacientes cirróticos5-78.

Vena cava superior

Vena acigos

Várices esofágicas Várices techo gástrico

Vena coronoria estomáquica

Vena esplénica

Vena umbilical

Sistema nervioso simpático El aumento del tono simpático observado en la cirrosis hepática jugaría un rol en el incremento de la resistencia vascular intrahepática31-79. Esto se ve reforzado por el hecho de que la infusión de vasodilatadores antagonistas al adrenérgicos (Prazosin) y agonistas b-adrenérgicos (isoproterenol) reducen la resistencia intrahepática en animales de experimentación, lo que sugiere la participación de receptores adrenérgicos en la modulación de la resistencia vascular intrahepática65-56.

Vena mesentérica inferior Vena mesentérica superior

Venas epigástricas Vena hemorroidales medias o inferiores

Venas de Retzius retroperitoneales Vena Hemorroides hemorroidal superior

AUMENTO DEL FLUJO Y DESARROLLO DEL SíNDROME DE HIPERTENSIóN PORTAL

Fig. 2. Vías colaterales de derivacón en la hipertensión portal

Luego de producido el aumento de la resistencia y la presión portal se producen una serie de cambios que en forma general y para facilitar su descripción podemos dividir en: 1) Formación de colaterales portosistémicas 2) Desarrollo de circulación hiperdinámica 3) Manifestaciones clínicas en los distintos territorios.

sanguíneos79. Tanto la presión como el flujo sanguíneo portal, son factores necesarios para el desarrollo de las mismas. En tal sentido se ha comprobado que es necesario una presión portal mínima de 12 mmHg para la aparición de las colaterales57-58 y que la disminución del flujo portal (con y sin modificación de la presión portal) mediante beta bloqueo56 o inhibición del óxido nítrico,60 produce una reducción del flujo sanguíneo colateral y una reducción significativa del grado de formación de colaterales portosistémicas. Estudios realizados en ratas con hipertensión portal sugieren que el aumento de la actividad del óxido nítrico interviene en la progresiva dilatación de las colaterales portosistémicas65. El desarrollo de este sistema venoso colateral está relacionado con la aparición de la mayoría de las complicaciones asociadas al síndrome de hipertensión portal. Dentro de ellas se destaca la formación de várices esofagogástricas a partir de diferentes colaterales (Cuadro 3), que son responsables de la hemorragia variceal.

1) Formación de colaterales portosistémicas (Fig. 2) El aumento de la presión portal promueve el desarrollo del sistema porto colateral con el objeto de descomprimir el lecho vascular esplácnico. Sin embargo, a pesar de que el flujo sanguíneo que escapa por él puede llegar a ser muy importante, la presión portal en el sistema no se normaliza. Este mantenimiento de la hipertensión portal se debe fundamentalmente al aumento de la resistencia vascular en el sistema colateral. Debido a ello a partir de la formación de las colaterales es más apropiado referirse a resistencia portocolateral que a resistencia hepática La formación de estas colaterales se realiza fundamentalmente por la apertura de vasos sanguíneos preexistentes3635-38-3 y en menor grado por la formación de nuevos vasos 5

IV-431 2) Circulación hiperdinámica

SISTEMA PORTOCOLATERAL

Una vez producido el incremento de la resistencia con hipertensión portal y desarrollo de colaterales se produce una vasodilatación esplácnica y sistémica con un aumento del flujo que se traduce en un estado circulatorio hiperdinámico presente en todas las formas de hipertensión portal y también asociado a la falla hepática, que demuestran la posible existencia de mecanismos fisiopatológicos comunes a todas las formas de hipertensión portal . La fisiopatología de la circulación hiperdinámica está en discusión, sin embargo es probable que el principal mecanismo inicial sea una vasodilatación inducida por el aumento de la producción de vasodilatadores derivados del endotelio vascular37-38-2-113. Los mecanismos responsables de las modificaciones hemodinámicas presentes en este síndrome son de gran complejidad, y se ha podido comenzar a entender la secuencia de hechos en su conjunto a través de estudios en modelos experimentales. El más utilizado es el de la ligadura parcial de la vena porta; este modelo de hipertensión portal prehepática, reproduce en forma homogenca toda la secuencia de hechos que se desencadenan, desde el aumento inicial de la resistencia portal hasta el desarrollo total del estado de circulación hiperdinámica, permitiéndonos de esta manera conocer la historia natural de la evolución del síndrome de hipertensión portal36-37-3-56-107. En este modelo se pudo comprobar que después del 2do día del aumento de la resistencia portal (producida por la ligadura parcial de la misma), se observa un marcado aumento de la presión portal. En los días siguientes, se producen importantes cambios circulatorios y para el octavo día se alcanza un nuevo estado hemodinámico caracterizado por: a) Significativa disminución de la resistencia arteriolar esplácnica, hecho que produce un marcado aumento del flujo sanguíneo en este territorio y el consiguiente incremento del flujo sanguíneo portal. b) Vasodilatación arteriolar a nivel sistémico con desarrollo de circulación hiperdinámica caracterizada por un marcado aumento del gasto cardíaco y una disminución de la presión arterial secundaria a la disminución de la resistencia vascular sistémica. c) Desarrollo de un sistema porto colateral que deriva la mayoría del flujo sanguíneo portal a la circulación general, produciendo de esta manera un marcado descenso de la resistencia portocolateral y una disminución de la presión portal que sin embargo se mantiene muy por encima de los valores normales107. (Cuadro 4). Es importante remarcar que el flujo sanguíneo portal aumenta por 2 mecanismos: a) por un incremento del flujo sanguíneo esplácnico secundario a la intensa vasodilatación arteriolar y b) por el aumento y una nueva redistribución del gasto cardiaco, que hace que un mayor porcentaje del mismo, y por ende un mayor volumen sanguíneo, se dirija al territorio esplácnico. Este aumento del flujo sanguíneo portal contribuye en forma significativa al mantenimiento

a) Gastroesofágico b) Umbilical c) Rectal -Vena Coronaria -VenasParaumbilicales-Hemorroidal Superior Gástricas Cortas d) Esplénico Esplenorenal

e) Retroperitoneal

Cuadro 3. Sistema portocolateral

MECANISMO DE LA CIRCULACION HIPERDINAMICA CIRROSIS RESISTENCIA FLUJO PORTAL HIPERTENSION PORTAL CIRCULACION COLATERAL FALLO HEPATICO VASODILATACION VOLUMEN PLASMATICO CIRCULACION HIPERDINAMICA Sistémica Resistencia Y sistémica Tensión Arterial Gasto Cardiaco

Esplácnica Resistencia Y Esplácnica Flujo Portal Presión Portal

Cuadro 4. Mecanismos de la circulación hiperdinámica en cirróticos.

de la hipertensión portal. Además, el mismo adquiere importancia clínica debido a que es uno de los factores que es modificado farmacológicarnente en el tratamiento de los pacientes con hipertensión portal36-37-3-56-107. En el desarrollo de este síndrome, la vasodilatación periférica es el primer fenómeno que se observa en las primeras 24 hs de producido el aumento de la resistencia portal36-37-3-107. Sin embargo, la vasodilatación no es suficiente para desarrollar la circulación hiperdinámica y posiblemente se necesite de un aumento del volumen plasmático para que la misma se manifieste plenamente. En este sentido, es bien conocido que los pacientes cirróticos y animales de experimentación con hipertensión portal53 presentan un aumento de la volemia. La vasodilatación es el primer fenómeno que se produce después de la inducción de la hipertensión portal y precede al incremento de la volemia y 6

IV-431 del gasto cardiaco20. Esta vasodilatación provoca una hipovolemia funcional, debido a un aumento significativo del continente vascular, que produce una disminución del volumen plasmático efectivo. Esto desencadena la estimulación de los baroreceptores y receptores de volumen, del sistema renina angioterisina aldosterona y del sistema nerviosos simpático20-21. Estos cambios estimulan el aumento de la reabsorción de sodio y agua con la consiguiente expansión del volumen plasmático. En este contexto el gasto cardíaco y los flujos regionales van aumentando progresivamente y en paralelo al aumento del volumen sanguíneo, llegando a su máxima expresión con la expansión completa del este último. Asimismo, la importancia de la expansión de la volemia en el desarrollo de la circulación hiperdinámica a sido puesto de manifiesto en un estudio en el que se demostraba que una dieta baja en sodio32 limitaba la expansión del volumen plasmático y a pesar de que estos animales presentaban vasodilatación, la circulación hiperdinámica no se desarrollaba. Estos cambios en la volemia podrían tener importancia en el tratamiento farmacológico de la hipertensión portal habiéndose demostrado que la disminución de la volemia a través de dieta hiposódica y/o diuréticos disminuye la presión portal. Sin embargo, el beneficio terapéutico de estas medidas está en discusión debido a que existen resultados contradictorios sobre su eficacia clínica30-1.

TRACTO G1 Y PANCREAS

HIGADO

Péptidos Vasoactivos Sustancias Vasoactivas Glucagon Polipéptido Vasoactivo Intestinal Reflejo Hepato Esplácnico Prostaciclinas.Endotoxinas Shunts Intrahepáticos Sustancia P. Péptido relacionado con la Calcitonina OXIDO NITRICO FISTULA ARTERIOVENOSA Cuadro 5. Factores relacionados con la patogénesis de la hipertensión portal

con hipertensión portal prehepática como así también en ratas cirróticas y pacientes con hipertensión portal54-6-7-52. Otra evidencia que sugiere que el glucagon podría estar implicado en la patogenia de la hipertensión portal proviene del hecho que la inhibición del mismo38-110, con un antisuero específico o la inhibición de su síntesis mediante la infusión de somatostatina reduce en forma significativa el flujo sanguíneo portal. Otra evidencia sobre el efecto vasodilatador del glucagón proviene de que su infusión a animales con hipertensión portal previene la reducción del flujo sanguíneo esplácnico producido por la administración de somatostatina88. Sin embargo, el glucagón no es el único responsable de la vasodilatación observada en la hipertensión portal y probablemente él mismo provocaría aproximadamente el 40% de la vasodilatación observada en estos animales54-7. Otros factores humorales endógenos han sido investigados como posibles mediadores de estas modificaciones hemodinámicas6-66. En tal sentido, se ha demostrado que los ácidos biliares circulantes, potentes vasodilatadores, se hallan aumentados en la hipertensión portal. Sin embargo la participación de los mismos en la génesis de la circulación hiperdinámica es controvertida32-109. La circulación hiperdinámica también se ha observado en la falla hepática demostrandose que la severidad de la misma está muy relacionada con el grado de la alteración circulatoria. Asimismo, existe cierta correlación entre el grado de suficiencia hepática, evaluada mediante la clasificación de Chile Pugh, y la magnitud de la circulación hiperdinámica. Este síndrome es más severo en los pacientes con Child C que tienen presión portal y gasto cardíaco más alto con una resistencia vascular sistémica más baja que los pacientes Child A.36-38-3

Patogenia de la Circulación Hiperdinámica A pesar de que la circulación hiperdinámica es conocida desde hace décadas, su patogenia no a sido debidamente aclarada. Muchas teorías sobre la patogénesis de la circulación hiperdinámica han sido postuladas. La más estudiada y que cuenta con mayores evidencias, es la que postula que a medida que se van desarrollando las comunicaciones portocolaterales, funcionales o anatómicas, intra o extrahepáticas36-38-107-33 parte del flujo sanguíneo esplácnico pasa directamente a la circulación general. Como consecuencia, esta derivación del flujo sanguíneo portal permite que un número importante de toxinas y péptidos vasoactivos esplácnicos eludan el metabolismo hepático y actúen directamente sobre la circulación general. Estas sustancias43-66 provocarían vasodilatación arteriolar ya sea por acción directa o por estimulación de la síntesis y liberación de otras sustancias vasodilatadoras tales como el óxido nítrico (Cuadro 5). Péptidos Vasoactivos

Hiposensibilidad vascular a los vasoconstrictores

Dentro de las sustancias más estudiadas y la que cuenta con mayores evidencias como mediadora de la circulación hiperdinámica es el glucagon, que actuaría en forma directa como vasodilatador51 y también disminuyendo la sensibilidad vascular a los vasoconstrictores circulantes92-89. Se ha demostrado que este péptido se halla aumentado en ratas

Estudios clínicos y experimentales en hipertensión portal crónica89-67-98 han demostrado la existencia de una respuesta vascular disminuida al estímulo de vasoconstrictores tales como noradrenalina, vasopresina y angiotensina II. Se han 7

IV-431 postulado diferentes mecanismos para explicar esta hiposensibilidad. En un principio se atribuyó esta respuesta a un defecto en los receptores vasculares, sin embargo estudios en animales no apoyan esta hipótesis106-81. Otro de los mecanismos sugeridos fue el aumento circulante de vasodilatadores. En tal sentido se demostró que el glucagon reduce la sensibilidad vascular al estímulo con vasopresina y norepinefrina89-74. Sin embargo este mecanismo también a sido en parte cuestionado debido a que estudios experimentales de perfusión in vitro del lecho vascular esplácnico, sin la presencia de vasodilatadores en el líquido de perfusión, también demostraron la existencia de hiporespuesta vascular. Recientes investigaciones demostraron que el óxido nítrico sería el mediador principal de la hiposensibilidad vascular a los vasoconstrictores endógenos. Cuando vasos mesentéricos fueron incubados con un inhibidor especifico, el Nw-Nitro-L-Arginina, respondieron al estímulo de los vasoconstrictores36-35-38 reafirmando la importancia del óxido nítrico como mediador final de esta hiposensibilidad vascular.

Esplácnica

CIRCULACION Pulmonar Renal Cerebral

Flujo Portal

Arterial O2

Presión Portal

Sind.Hepato

H20 y Na

Pulmonar

Sind.Hepato.

Várices esofágicas

Retención

Renal

Sistémica

Edema?

Gasto Cardíaco

Coma?

Pres. Arterial

Utilización O2 Insuf. Cardíaca?

Cuadro. 6. Efectos de la vasodilatación y circulación hiperdinámica en el organismo. Modificado de: Groszmann RJ. Hepatology 1994; 20: 1359 1363.

Por otro lado, se sabe que los pacientes con hepatopatía crónica y los animales con hipertensión portal, con y sin enfermedad hepática, pueden presentar una función cardíaca alterada47-18-44. El mecanismo por el cual se produce esta alteración funcional cardíaca es complejo y no completarnente dilucidado, sin embargo una serie de factores han sido implicados en el desarrollo de esta anormalidad. Las principales alteraciones relacionadas con el mal funcionalismo cardíaco son: a) disminución de la precarga cardíaca, b) anormalidad en la contracción cardíaca, c) aumento crónico del gasto cardíaco, d) factores humorales que actuarían sobre el miocardio, tales como el factor de necrosis tumoral alfa, y e) en los alcohólicos habría que agregar a los factores previamente mencionados la cardiomiopatía alcohólica18-44.

3) Manifestaciones clínicas de la circulacion hiperdinámica El desarrollo del estado de circulación hiperdinámica y la vasodilatación general asociada al mismo tiene expresión en la mayoría de los órganos, produciendo en su estadio avanzado un estado crónico de fallo orgánico multisistémico (Cuadro 6).

Sistema Nervioso. La derivación del flujo portal a través de las colaterales contribuye al deterioro de la función hepática y al paso de toxinas a la circulación general, ambos mecanismos están implicados en el desarrollo de la encefalopatía hepática. Asimismo la vasodilatación a nivel del sistema nervioso central aumentaría la superficie capilar, favoreciendo de esta manera la difusión de las toxinas circulantes (ej. amonio) al tejido nervioso61. Se ha sugerido que la circulación hiperdinámica junto con los factores antes descriptos tendrían un papel importante en la fisiopatología del coma hepático a través de la alteración de la barrera hemato-encefálica que contribuiría al desarrollo del edema cerebral y a la hipertensión intracraneana22.

Circulación Esplácnica. La vasodilatación esplácnica produce un marcado aumento del flujo en todos los órganos abdominales. El aumento del flujo sanguíneo esplácnico produce un significativo aumento del flujo sanguíneo portal que es uno de los principales factores del mantenimiento de la presión portal aumentada107-115-10. Asimismo, debemos tener en cuenta que este aumento de la presión y del flujo sanguíneo portal son factores primordiales en la formación del sistema portocolateral, especialmente en la formación de las várices gastroesofigícas, que son las responsables de producir una de las complicaciones más frecuentes y severas del síndrome de hipertensión portal que es la hemorragia por ruptura de las várices.

Función Renal. El estado de vasodilatación produce hipotensión arterial y un estado de hipovolemia relativa, que como describimos previamente produce la activación de los baroreceptores y de los receptores cardiopulmonares de baja presión, del sistema nervioso simpático, del sistema reninaangiotensina aldosterona y de la secreción hormonal no osmótica de la Arginina vasopresina. Todo ello produce un aumento de la retención de agua y sodio, un aumento importante de la volemia y la formación de ascitis75-83-102. Con el empeoramiento de la hepatopatía las alteraciones hemodinámicas generales y renales se van acentuando hasta llegar a la producción del síndrome hepatorenal, estadio final de un námero importante de pacientes cirróticos.

Circulación Sistémica. En los pacientes con hipertensión portal el estado de circulación hiperdinámica se manifiesta clínicamente por: taquicardia y pulso amplio, piel caliente y rosada, pulsación capilar en el lecho ungueal y arañas vasculares. Estos signos clínicos están relacionados fundamentalmente con los cambios circulatorios sistémicos que presentan estos enfermos, tales como: a) intensa vasodilatación periférica, b) aumento del gasto cardíaco y del volumen sistólico y c) disminución de la presión arterial38-3-10. 8

IV-431 Circulación Pulmonar. Las alteraciones pulmonares presentes en el cirrótico constituyen el Síndrome Hepato pulmonar que se define como: enfermedad hepática, dilatación vascular pulmonar y arterial e hipoxemia2-57. Debido a ello, parte de los cirróticos presentan dedos en “palillo de tambor” y el 80% de los pacientes con este síndrome presentan disnea y cianosis2-58. La vasodilatación se produce difusamente cerca de los alvéolos a nivel precapilar y pequeñas arterias. La fisiopatología de la vasodilatación es similar a la observada en otros órganos, a ello se agrega la pérdida del reflejo vasoconstrictor pulmonar a la hípoxia, presente en sujetos normales. Además, existen fístulas arteriovenosas y venovenosas que hacen que la sangre escape

al normal intercambio alvéolo capilar. Estos pacientes también pueden presentar hipertensión pulmonar63. La hipoxemia arterial es consecuencia de anormalidades a nivel del mecanismo de difusión perfusión. Esta hipoxemia puede llegar a ser muy severa (Pa 02 < 50 mmHg), con una respuesta impredecible cuando se hace respirar a los enfermos oxígeno al 100%, teniendo esta respuesta valor pronóstico en términos de morbilidad y mortalidad58. Asimismo la oxigenación pulrnonar puede empeorar progresivamente cuando el paciente pasa de posición supina a sentada y al ponerse de pie (ortodeoxia), debido a la predominancia de la vasodilatación y mayor flujo sanguíneo en las bases pulmonares63-96.

BIBLIOGRAFíA 1.

2. 3.

4.

5. 6.

7.

8.

9. 10.

11.

12.

13.

14.

ABECASSIS R, KRAVETZ D, FASSIO E, AMEIGEIRAS B, GARCIA D, ISLA R, LANDEIRA G, TERG R: Nadolol plus spironolactone Vs nadolol alone in the prophylaxis of the first variceal bleeding in non ascitie cirrhotic patients. Preliminary resuits of a multicenter, double blind and randomized trial. Hepatology 1997; 26: 135 A. ABELMANN WH: Hyperdynamic circulation in cirthosis: A historical perspectives. Hepatology 1994; 20: 1356-1358. ALBILLOS MARTINEZ A: Fisiopatología del síndrome de hipertensión portal: patogénesis del estado de circulación hiperdinámica. Gustro Hepato 1993; 16: 505-513. ALBILLOS A, COLOMBATO LA, LEE FY, GROSZMANN RJ: Chronic octreotide treatment ameliorates peripheral vasodilatation and prevents sodium retention in portal hypertensive rats. Gastroenterology 1993; 104,568-572. ASBERT M, GINES A, GINES P y colab.: Circulating levels of endothelin in cirrhosis. Gastroenterology 1993; 104:1485-1491. BENOIT JN, BARROWMAN JA, HARPER SL. y colab.: Role of humoral factors in the intestinal hyperernia associated with chronic portal hypertension. Am J Physiol 1984; 247: 486-493. BENOIT JN, ZIMMERMAN B, PREMEU AJ y colab.: Role of glucagon in splanchnic hyperemia of chronic portal hypertension. Am J Physiol 1986; 251: 674-677, BION E, BRENARD R, PARIENTE EA y colab.: Sinusoidal portal hypertension in hepatic arnyloidosis. Gut 1991; 32:227230. BOMZON A, BLENDIS LM: Vascular reactivity in experimental portal hypertension. Am J Physiol 1977; 252:158-162. BOSCH. J, MASTAI. R. KRAVETZ. D, NAVASA. M, RODES. J: Hemodynamic evaluation of the patíent with portal hypertension. Sem Liv Dis. 1986; 6:309-317. BREDT DS, HWANG PM, GLATT CG, LOWESTEIN C, REED RR, SNIDER SH: Cloned and expressed nitric oxide syntethase structurally resembles cytocromo P 450 reductasa. Nature 1991; 351: 714-718. BRUIX. J, BOSCH. J, JIMENEZ. W, MASTAI. R, ARDERIU. MT, KRAVETZ. D, PIERA. C, RODES. J: Alteraciones hemodinámicas en ratas con hipertensión portal intrahepática y prehepática. Gastroenterología y Hepatología 1984; 3:131-135. BRUIX. J, BOSCH. J, KRAVETZ. D, MASTAI. R, RODES. J: Eflects of prostaglandin inhibition on systemic and hepatic hemodynamics in patients with cirrhosis of the fiver. Gastroenterology 1985; 88: 430-435. CAMPILLO B, CHABRIER PE, PELLE G y colab.: Inhibition

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22. 23. 24.

25.

26.

27.

28. 9

of nitric oxide synthesis in the forearm arterial bed of patients with advanced liver cirrhosis. Hepatology 1995; 22: 1423-1429. CHU CJ, LEE FY, WANG SS, LU RH, TSA1 YT, LIN FIC, HOU MC, CHAN CC, LEE SD: Hyperdynamic: circulation of cirrhotic: rats; with ascites: role of endotoxin, tumor necrosis factor alpha and nitric oxide. Clin Sci 1997; 93:219-225 CLÁRIA J, JIMÉNEZ W, ROS J y colab.: Pathogenesis of arterial bypotension in cirrhotic: rats with ascites: rol of endogenous nitric oxide (ON). Hepatology 1992; 15: 342-349. CLOZEL M, GRAY GA, BREU V, LOFFLER BM, OSTERWALDER R: The endothelin ETB receptor mediates both vasodilatation and vasoconstriction in vivo. Biochem Bíophys Res Commun 1992. COHN JN, KHATRI IM, GROSZMANN RJ, KOTELANSKI B: Hepatic blood flow in alcoholic liver discase measured by an indicator dilution techaique. Am J Med 1972; 5 3:704-714. COHN JN: Hepatocirculatory failure. Med Clin North Am 1975; 59:995 962.108 Femandez Sola J, Estruch R, Grau JM, Pare JC, Rubin E, Urbano Marquez A. The relation of alcoholic rnyopathy to cardiomyopathy. Ann Int Med 1994; 120:529-536. COLOMBATO LA, ALBILLOS A, GROSZMANN RJ: Temporal relationship of peripheral vasodilatation, plasma volume expansion and Hypertlynamic circulatory state in portal hypertensive rats. Hepatology 1992; 15: 323-328. COLOMBATO LA, ALBILLOS A, GROSZMANN RJ: The role of central blood volume in the development of sodium retention in portal hypertensive rats. Gastroenterology 1996; 110: 193-198. CORDOBA J, BLEI AT. Brain edema and hepatic encephalopachy. Sem Liv Dis 1996; 16:271-280. DAVIES PF: Flow mediated endotelial mechanotransduction. Physiol Rev 1995; 75: 519-560. DE VRIES PJ, DE HOOGE P, HOEKSTRA JBL, VAN HATTUM J.: Blunted postprandial reaction on portal venous flow in chronic fiver disease assessed with duplex Doppler: significance and prognosis. J Hepatol 1994;21:966-973. EDMONSON HA, PETERS RL, KRANKEL HH y colab.: The early stage of liver injury in the alcoholic. Medicine 1967; 46:119129. ESLER M, DUDLEY F, JENNINGS G y colab.: Increased sympathetic nervous activity and the effects of inhibition its with clonidine in alcoholic cirrhosis. Ann Intern Med 1992; 116: 446-455. FURCHGOTT RF, ZAWADZKI JV: The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acefficholine. Nature 1980; 288: 373-376. GARCIA-PAGAN JC, BOSCH J, RODES J: The role of vasoactive mediators in portal hypertension. Semin Gastrointest Dis

IV-431 1995; 6: 140-147 29. GARCIA-PAGAN JC, ESCORSELL A, MOITINHO E, BOSCH J: Influence of pharmacological agents on portal hemodynamics: Basis for its use in the treatment of portal hypertension. Sem Liv Dis 1999; 19: 427-438. 30. GARCíA PAGÁN JC, SALMERON JM, FEU F, LUCA A, GINÉS P, PIZCUETA P, CLARIA J y colab.: Effects of low sodium diet and spironolactone on portal pressure in patients with compensated cirrhosis. Hepatology 1994, 5: 1095-1099. 31. GARCIA-TSAO G, GROSMANN RJ, FISCHER RI, CONN HO y colab.: Portal pressure, presence of gastroesophageal varíces and variceal bleeding. Hepatology 1985; 5:419-424. 32. GENECIN P, POLIO J, GROSZMANN RJ. Na restriction blunts expansion of pluma volume and ameliorates Hyperdynamic circulation in portal hypertension. Am J Physiol 1990; 259: 498-503 33. GENESIN P, POLIO J, COLOMBATO LA, FERRAIOLI G, REUBEN A, GROSZMANN RJ: Bile acids do not mediate the hyperdynarnic circulation in portal hypertensive rats. Am J Physiol 1990; 259: G21-G25. 34. GREENWAY CV, STARK RD: Hepatic vascular bed. Physiol Rey 1971; 51:23-65. 35. GROSSMAN HJ, GROSSMAN VL, BATHAL PS: Intrahepatic Vascular Resistance in Cirrhosis. In: Bosch J and Groszmann Rj cds..Portal hypertension. Pathophysiology and treatment. Blackwell Scientific Publications 1994; 1-17 36. GROSZMANN RJ.: The pathophysiologícal basis of therapy in portal hypertension and ascites: an Overview. In: Arroyo V, Bosch J, Bruguera M, Rodes J, cds. Therapy in Ever díseases. The pathophysiological basis of therapy. Masson 1997; 13-19. 37. GROSZMANN RJ: Vasodilatation and hyperdynarnir circulatory state in chronic liver disease. In: Bosch J and Groszmann Rj cds. Portal hypertension. Pathophysiology and treatment. Blackweil Scientific Publications 1994; 17-26. 38. GROSZMANN RJ.: Hyperdynamic circulation of liver disease 40 years later. Pathophysiology and clinical consequences. Hepatology 1994; 20: 1359-1363. 39 GROSZMANN RJ, KRAVETZ. D, PARYSOW. O: Intrahepatic arteriovenous shunting in cirrhosis of the liver. Gastroenterology 1977; 73:201-205. 40. GROSZMANN RJ: Hyperdynamic state in chronic liver diseases. J Hepatol 1993; 17 (suppl 2): S38-S40. 41. GUARNER C, SORIANO G, TOMAS A y colab.: Increased serum nítrite and nitrate levels in patients with cirrhosis: relationship to endotoxemia. Hepatology 1993; 18: 1139-1143 42. GUPTA TK, GROSZMAN RJ: Administration of L argentine, the physiological precursor of nitric oxide, reduces portal perfusion pressure and ameliorates hepatic hypereactivity in experimental cirrhosis. (Abstract). Hepatology 1994; 20:200A 43. HENRIKSEN JH. RING LARSEN H, KANSTRUP H, CHIRSTENSEN NJ: Splanchaic and renal elimination and release of catecholamine in círrhosis. Evidence of enhanced sympathetic nervous activity in patients with descompensared cirrhosis. Gut 1984; 25:1034-1043. 44. HOLLEMBERG SM, CUNNION R, LAWRENCE M:. Tumor necrosis factor depr~ myocardial function: results using in vitro assay of myocyto performance, Clin Res 1989; 37:528A. 45. HOUSSET C, ROCKEY DC, BISSEL DM: Endothelín receptors in rat fiver lipocytes as a contractile target for endothelin 1. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 9266-9270. 46. HUANG PL, HUANG Z, MASHIMO H y colab.: Hypertension in mice lacking endothelial nitric oxide syntethasa. Nature 1995;

377: 239-242. 47. INGLES AC, HERNANDEZ Y, GARCIA-ESTAN J, QUESADA T, CARBONELL LF: Increased total vascular capacity in conscious cirrhotic rats. Gastroenterology 1992; 103: 275-281. 48. JIMÉNEZ W, ROS J, MORALES RUIZ M, LEIVAS A: Nirtic oxide synthases, nitric oxide, prostaglandins, and endothelins in chronic liver diseases: their contribution to portal hypertension and ascítes. In: Arroyo V, Bosch J, Bruguera M, Rodes J, eds. Therapy in Liver Diseases. The pathophysiological basis of therapy. Mason 1997; 27-33 49. KATSUTA Y, ARAMAKI T. SEK1YAMA T. SATOMURA K, OKUMURA K: Pluma volume contraction in portal hypertension. J Hepatol 1993; 17 (suppl 2): S19-S23. 50. KIEL JW, PITTS V, BENOIT JN, GRANGER DN, SHEPHERD AP: Reduced vascular sensitivity to norepinephrine in portal hyPertensive rats. Am J Physiol 1985; 248:192-195. 51. KOCH NG, TIBBLIN S, SCHENK WG: Hemodynamic: responses to glucagon: an experimental study of central, visceral and peripheral effects. Ann Surg 1970; 171: 373-379. 52. KRAVETZ. D, ARDERIU. MT, BOSCH. J, FUSTER. J, VISA. J, CASAMITJANA. R, RODES. J: Hyperglucagonemia and hyperkinetic circulation following porrocaval shunt in the rat. Amer. J. Physiol. 1987; 252: G257-G261. 53. KRAVETZ. D, ARDERIU. MT, BOSCH. J, PIERA. C, RODES. J: Increased plasma volume in two models of portal hypertension in the rat: cirrhosis of the liver and partial portal vein ligation. RmEsp.Fisiol. 1987; 43:181-186. 54. KRAVETZ. D, BOSCH. J, ARDERIU. MT, PIZCUETA. P, CASAMITJANA. R, RIVERA. F, RODES. J: Effects of somatostatin infusion on splanchnic hemodynamics and plasma glucagon levels in portal hypertensive rats. Amer. J. Physiol. 1988; 254: 6322-328. 55 KRAVET2 D, ROMERO G, BILDOZOLA M, ABECASIS R, ARGONZ J, GONZALEZ B, CALCAGNO J, TERG R: Nadolol plus spironolactone isnot more effective than nadolol alone in decreasing portal pressure in cirrhotic patients. Hepatology 1996; 24: 206A. 56. KROEGER RJ, GROSZMANN RJ: Increased portal venous resistance hinders portal pressure reduction during the administration of b adrenergic blocking agents in portal hypertensive rats model. Hepatology 1985; 5:97-101. 57. KROWKA MJ: Hepatopulmonary Syndrome: What are we learning from intervencional radiology, liver transplantation, and other disorders? Gastroenterology 1995; 109:1009-1013. 58 KROWKA MJ, DICKSON ER, CORTESE DA: Hepatopulmonary syndrome clinical observations and lack of therapeutic response to somatostatin analogue. Chest 1993; 104: 515-521. 59. KUO PC, PLOTKIN JS, JOHNSON LB, HOWEI.J. CD, LAURIN JM, BARTLETT y colab.: Distintive clinical features of portopulmonary hypertension. Chest 1997; 112: 980-986. 60. KUO PC, PLOTKIN JS, JOHNSON LB, HOWEI.L CD, LAURIN JM, BARTLETT 61. LACKWOOD AH, YAP EWH, WONG W: Cerebral ammonia metabolism in patients with severe fiver discase and minimal hepatic encephalopathy. j Cerebr Blood Flow Latab 1991; 11:337341. 62. LAMAS S, MARSDEN PA, LI GK, TEMPST P, MICHEL T. Endothelial nitric oxide syntethase: Molecular cloning and characterization of a distinct constitutive enzyme isoform. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 6348-6652. 63. LANGE PA, STOLLER JK: The hepatopulmonary syndrome. 10

Ann Int Med 1995; 122:521-529. 64. LAUTT WW, GREENWAY CV, LEGARE DJ: Effects of hepatic nerves, norepinephrine, angiotensin, elevated central venous pressure on postsinusoidal resistance sites and intrahepatic presisures. Microcirculation 1987;33: 50-61. 65. LEE FY, COLOMBATO LA, ALBILLOS A, GROSZMANN RJ: Administration of N omega Nitro L arginine ameliorates portal systemic shunting in portal hypertensive rats. Gastroenterology 1993; 105:1464-1470. 66. LEE FY, LIN HC, TSAI YT, CHANG FY y colab.: Pluma substance P levels in patients with fiver cirrhosis: relationship to systemic and portal hemodynamics. Am j Gastroenterol 1997; 92:2080-2084. 67. LEE FY, ALBILLOS A, COLOMBATO LA, GROSZMANN RJ: The role of nitric oxide in the vascular hyporesponsiveness to methoxamine in portal hypertensive rats. Hepatology 1992; 16:1043-1048. 68. LEE FY, COLOMBATO LA, ALBILLOS A, GROSZMANN RJ: Nitro L Arginina administration corrects peripheral vasodilatation and systernic capillary hypotension, and ameliorates plasma volume expansion and sodium retention in portal hypertensive rats. Hepatology 1993; 17:84-90. 69. LIEBER CS, ZIMMON DS, KESSLER RE: Portal bypertension in experimental alcoholic liver injury. Clin Res 1976; 24: 478 (a). 70. LOWENSTEIN CJ, GLATT CS, BREDT DS, SNYDER S.: Cloned and exp~d macrophage nitric oxide synthetase contrast with the brain enzyme. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 67116715. 71. LUDWIG D, SCHWARTING K, KORBEL CM, BRÜNING A y colab.: The postprandial portal flow is related to the severity of portal hypertension and liver cirrhosis. J Hepatol 1998, 28:631638. 72. MARCO J, DIEGO M, VILLANUEVA J, DIAZ-FIERRAS GUT, VALVERDE G, SEGOVIA JM: Elevated plasma glucagon levels in cirrhosis of the liver. N Eng1 J Med 1973; 289: 11071111. 73. MARTEAU P, BALLET F, CHAZOUILLÉRES 0 y colab.: Effects of vasodilators on hepatic microcirculation in cirthosis: a study in the isolated perfused rat liver. Hepatology 1989; 9: 820823. 74. MESH CI, JOH T, KORTHUIS RJ, GRANGER DN, BENOIT JN: Intestinal vascular sensitívity to vasopressin in portal hypertensive rats. Gastroenterology 1992; 100:916-921. 75. MOLLER S, GULBERG V, HENRIKSEN JH, GERBES AL: Endothelin 1 and endothelin 3 in cirrhosis: relations to systemic and splanchinc haemodynarnics. J Hepatol 1995; 23:135-144. 76. MONCADA S, HIGGS A: The L Arginine nitric oxide pathway. N Eng1 j Med 1993; 329: 2002-2012. 77. MONCADA S, PALMER RMJ, HIGGS EA: Nitric Oxide: Physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Rev 199 1; 43: 109-138. 78. MOORE K, WENDON J, FRAZER M, KARANI J, WILLIAMS R, BADR K: Plasma endothelin inmunorcactiviry in plasma of patients with cirrhosís of the liver. N Eng j Med 1992; 327:1774-1778. 79. MOSCA P, LEE FY, KAUMANN AJ, GROSZMANN RJ: Pharmacology of portal systemic collaterals in portal hypertensive rats: role of endothelium. Am j Physiol 1992; 263:G544-G550. 80. MURRAY BM, PALLER MS: Pressor resistance to vasopressin in sodium depletion, potassium depletion and cirrhosis. Am j Physiol 1986; 251:525-530. 81. MURRAY BM, PALLER MS: Decreased pressor reactivity to

82. 83.

84.

85. 86.

87.

88.

89.

90 91

92

93.

94.

95.

96.

97.

98.

99.

100.

angiotensin 11 in cirrhotic rats: evidence for a post receptor defect in angiotensin action. Cir Res 1985; 57:424-431. MURRAY JF, DAWSON AM, SHERLOCK S: Circulatory changes in chronic liver dísease. Amj Med 1958; 24:358-367. NIEDBERGER M, SCHRIER RW. Pathogenesis of sodium and water retention in liver disease. In Boyer JI., Ockner RK eds. Progress in liver disease. Volume X. Saunders, 1992; 329-347. ORREGO H, MEDLINE A, BLENDIS LM y colab.: Collagenization of the disse space in alcobolic liver disease. Gut 1979; 20:673-679. O’NEILL WC: Flow mediated NO release from endothelial cells is independent of K channel activation or intracellular C2 +. PALMER RM, FERRIGE AG, MONCADA S: Nitric Oxide release accounts for the biological activiry of endothelium derived relaxing factor. Nature 1987; 327: 524-526. PINZANI M, FAILLI P, RUOCCO C, y colab.: Fat storing cefis as liver specific pericytes spacial dynamics of agonist stimulated intracellular calcium transients. j Clin Invest 1992; 90(2): 642-646. PIZCUETA MP, GARCIA-PAGAN JC, FERNANDEZ M, CASAMITJANA R, BOSCH J, RODES J: Glucagon hinders the effects of somatostatin on portal hypertension. A study in rats with portal vein ligation. Gastroenterology 1991; 101: 1710-1715. PIZCUETA MP, CASAMITJANA R, BOSCH J, RODES J: Decreased systernic vascular sensitivity to norepinephrine in portal hypertensive rats: role of hyperglucagonism. Am j Physiol 1990; 258::191- 195. POPPERH, ZAK FG. Pathological aspects of cirrhosis. Am J Med 1950; 24:593-625. REYNOLDS TB, HIDMURA R, MITCHELL H, PETERS R: Portal hypertension without cirrhosis in alcoholic liver discase. Ann Int Med 1969 ,70: 497-506. RICHARDSON PDI, WITHRINGTON PG: The inhibition of glucagon of the vasoconstrictor action of noradrenaline, angiotensin and vasopressin on the hepatic vascular bed. Br J Pharmacol 1976; 57: 93- 102. ROCKEY DC: The cellular pathogenesis of portal hypertension: Stellate cell contractility, endothelin, and nirric oxide. Hepatology 1997; 25: 2- 5. ROCKEY DC, CHUNG JJ: Reduced nitric oxide production by endothelial cells in cirrhotic rat fiver: endothelial dysfunction in portal hypertension. Gastroenterology 1998;114: 344-351. ROCKEY DC, HOUSST CN, FRIEDMAN SL: Contractility of hepatic lipocytes: implications for the pathogenesís of portal hypertension. Heparology 1992; 16:123A. RODRIGUEZ ROISIN R, AGUSTI A, ROCA J: The hepatopulmonary syndrome: new name, old complexities. Thorax 1992; 47:897-902. ROSKAMS T, VAN DE CASTEEL M, NEVENS F, FEVERY J: Different expression of NO synthase in human cirrhotic liver specimens may related to different mechanisms of portal hypertension. Hepatology 1996; 24: 314A. RYAN J, SUDHIR K, JENNING G, ESLER M, DUDLEY F: Impaired pressor response of peripheral vasculature in cirrhosis. Hepatology 1991; 14:87-92. SABBA C, FERRAIOLI G, GENECIN P, COLOMBATO LA, BUONAMICO P, LERNER E, TAYLOR KJW, GROSZMANN RJ: Evaluation of postprandial hyperemia in superior mesenteric artery and portal vein in healthy and cirrhotic humans in an operator blind echo Doppler study. Hepatology 1991; 13:714-718. SAKURA1 T, YANAGISAWA M, MASAKI T: Molecular characterization of endothelin receptors. Trends Pharmacol Sci 1992; 13:103-108.

IV-431 sion. Digest Dis Sci 1991; 36:1243-1248. 110. VALLA D, POYNARD T, BERCOFF E, BATAILLE C, GOLDFARB G, LEBREC D: Le syndrome d'hypercinésie circulatoire systimique chez les matades atteints de cirrhose: relations avec: I'insuffisance h¿patocellulaire et I'hypertension portale. Gastroenterol Clin Biol 1984; 8:321- 324. 111. VAN LEEUWEN DJ, HOWE SC, SCHEUER PJ, SHERLOCK S.: Portal hypertension in chronic hepatitis: relationship to morphological changes. Gut 1990; 31: 339-343 112. VILLENEUVE JP, HUET PM: Microcirculatory abnormalities in liver diseases. Hepatology 1987; 7:186- 187 113. VIJAY S, TORUNER M, HADDAD F, CADELINA G, PAPAPETROPOULOS A, CHOO K, SESSA W, GROSZMANN RJ: Impaired endothelial nitric oxide synthase activity associated with enhanced caveolin binding in experimentá cirrhosis in the rat. Gastroenterology, 1999;117:1222- 1228. 114. VOROBIOFF J, BREDFELDT JE y GROSZMANN RJ: Hyperdynamic circulation in portal hypertensive rat model: a primary factor for maintenance of chronic portal hypertension. Am J Physiol 1083; 244: G52- G57. 115. VOROBIOFF J, BREDFELDT JE y GROSZMANN RJ: Increased blood flow through the portal system in cirrhotic rats. Gastroenterology 1984; 87:1120-1126.

101. SCHAFFNER F, POPPER H: Capilarization of hepatic sinusoids in man. Gastroenterology 1963;44:239-242 102. SCHRIER RW, NIEDBERGER M, WEIGERT A, GINES P: Peripheral arteria¡ vasodilatation: determinants of functional spectrum of cirrhosis. Sem Liver Dis 1994; 14:14-22. 103. SESSA WC: The nitric oxide synthetase family of proteins. J Vasc Res 1994; 31: 131-143. 104. SHAH V, HADDAD FG, GARCIA-CARDENA G y colab.: Liver sinusoidal endothelial cefis are responsible for nitric oxide modulation of resistance in the hepatic sinusoids. J Clin Invest 1997; 100: 2923-2930. 105. SHESELY EG, MAEDA N, KIM HS, y colab.: Elevated blood pressures in mice lacking endothelial nitric oxide syntethase. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 13176-13181 106. SIEBER CC, GROSZMANN RJ: Nitric oxide mediates hyporeactivity to vasopressors in mesenteric vessels of portal hypertensive rats. Gastroenterology 1992; 103:235-239. 107. SIKULER. E, KRAVETZ. D, GROSZMANN. RJ: Evolution of portal hypertension and the mechanism involved in its maintenance in a rat model. Am. J. Physiol. 1985; 248 G618- G625. 108. SOGNI P, MOREAU R, OHSUGA M y colab.: Evidence for normal nitric oxide mediated vasodilatador tone in conscious rats with cirrhosis. Hepatology 1992; 16: 980-983 109. THOMAS SH, JOH T, BENOIT JN: Role of bile acids in splanchnic hemodynamic response to chronic portal hyperten-

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