PRODUTOS NATURAIS EM QUÍMICA MEDICINAL: HISTÓRICO E ATUALIDADE r
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Angelo C. Pinto Instituto de Química Universidade Federal do Rio de Janeiro www.iq.ufrj.br
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Pré-história
Egito Mesopotâmia Corredor SírioPalestino
Vale do Nilo Planície do Tigre e Eufrates Faixa Mediterrânea
Crescente Fértil
Coleção de receitas empíricas de um “ médico ” Sumério. Este é o texto médico mais antigo que se conhece. Data de aproximadamente 2200 a.C. University Museum, Filadélfia.
Suméria : antiga região da baixa Mesopotâmia (Ásia), entre os rios Tigre e Eufrates.
Escrita cuneiforme.
Papaver somniferum
Fórmulas quantitativas
Papiro de Ebers: 1550 a. C. Descoberto, em Luxor, no Egito
Sanguíneo; colérico; melancólico e fleugmático
Quente; seco; úmido e frio
GALENO (131 – 201 a. C.), médico do imperador Marco Aurélio, sistematizou o trabalho de Dioscórides em um sistema racional de terapêutica medicinal, por meio de extratos de plantas e outros PN. Estes para serem eficientes deveriam restabelecer o equilíbrio rompido pela doença. Origem da doutrina “contraria contraribus curantur”. Drogas quentes como a pimenta seriam boas para calafrios, colapsos ...
Planta
Nome popular Produtos purificados
Papaver somniferum opiáceos Atropa beladona
beladona
Erythroxylon coca
coca
Cinchona ledgeriana cinchona Digitalis purpurea
digitalina
Physostigmina venenosum
fava de Calabar
Ephedra sinica
Ma-huang
Pilocarpus jaborandi ------------Chondrodendron tomentosum Rauwolfia serpentina
curare “snake root”
Análogos sint. ou semisintéticos
morfina,codeína,tebaína heroína,demerol,metadona atropina (hioscina)
sintropan,bantina,diparcol
cocaína
procaína,xilocaína
quinina
cloroquina, pamaquina, mefloquina
digitalina,digitoxina,digoxina eserina (fisostigmina) efedrina
prostigmina anfetamina
pilocarpina d-tubocurarina reserpina
flaxedil
O ENCONTRO COM O NOVO MUNDO
Brasil: Maior floresta equatorial e tropical úmida do planeta.
Copaifera sp
Smilax aspera (Salsaparrilha)
Cephaelis ipecacuanha A. Rich
ALENCASTRO, R. B.; PINTO, A. C.; SANTOS, N. P.; SILVA, S. M. M. A Pesquisa Química no Rio de Janeiro Imperial (1847-1889) In.: ALENCASTRO, R. B.; PINTO, A. C.; SANTOS, N. P. A Monarquia do Brasil: 18081889, reflexões sobre as Artes e as Ciências, Rio de Janeiro: Booklink Publicações Ltda, 2001, 26-61.
Atropina Atropa beladona
Sintropan
Erytroxylum coca
OS PIONEIROS
Bernardino Antonio Gomes dos Santos
José Bonifácio
Ezequiel Correia
Flaxedil
Substâncias isoladas dos curares
Poderoso veneno de flecha dos índios da Amazônia
O GRANDE ACASO OU O COMEÇO DE UMA NOVA ERA ?
Penicilium notatum
Estreptomicina, tetraciclina, cloranfenicol ...
OS GRANDES PROJETOS DE BIOPROSPECÇÃO TERRESTRE
N
N
N H MeO 2C MeO
OAc N Me H2NOC
N
N
N H MeO 2C MeO
OAc O
N H
MeO 2C
OH
OH
O taxol foi isolado em 1971 da casca do teixodo-pacífico (Taxus brevifolia) É a descoberta de maior sucesso da indústria farmacêutica dos últimos anos. Para se obter 25Kg de taxol puro são necessárias cascas de 38000 árvores. O fungo Taxomyces andreanae produz taxol associado a T. brevifolia.
Vincristina, vimblastina, paclitaxel, podofilotoxina, teniposídeo, camptotecina
UM GRANDE ACASO
espongouridina e espongotimidina
A identificação de nucleosídeos a partir da esponja "Cryptotheca Crypta, coletada no mar do Caribe, há cerca de quatro décadas, constituiu a base pra a síntese da citarabina, o primeiro agente anticâncer de origem marinha a chegar à clínica.
BIOPROSPECÇÃO DOS OCEANOS
Mais da metade dos Produtos Naturais marinhos foi isolado após o ano 2000 1965 – 2006 =
18 500 substâncias
Os estudos começam nos anos 50
13 dos novos fármacos relacionados co m PN foram aprovados entre 2005 -2007. Destes 5 representam novas classes de fármacos.
primeiro
Ziconotídeo Trabectedina
Ecteinascidia turbinata
Aprovado em 2007 pela EMEA para tratamento de sarcomas de tecidos moles Fase 3 para câncer de ovário e fase 2 para de próstata e de mama Síntese em 4 etapas a partir de cianosafrina B da bactéria Pseudomonas fluorescens
Conus magnus
Analgésico 1000 X mais potente que a morfina
FDA 2004
O
HO H O
OH O OH
OH (+)-discodermolídeo
NH2 O
Robert Burns Woodward 1917-1979 e a era da síntese orgânica
O DILEMA ATUAL DAS GRANDES INDÚSTRIAS FARMACÊUTICAS
Nos anos 90 do século XX, a média mundial era de 40 novos fármacos descobertos por ano. Neste século, essa média tem variado entre 15 e 18 novos fármacos. Qual a causa desta diminuição se as novas metodologias robotizadas permitem que se testem milhares de moléculas contra novos alvos, e se dispomos hoje de animais transgênicos para os ensaios farmacológicos?
DE CADA 30 MIL COMPOSTOS SINTETIZADOS PELAS INDÚSTRIAS, CERCA DE 2 MIL (6,7%) VÃO PARA ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS. DESSES, 200 (0,67%) ATINGEM A FASE CLÍNICA I E 40 (0,13%) PASSAM PARA A FASE II E 12 (0,004%) CHEGAM A FASE CLÍNICA III. APENAS 8 (0,003%) SÃO APROVADOS E EM GERAL 1 (0,003%) CONSEGUE OBTER MERCADO SATISFATÓRIO.
Calixto, J. B. Cienc. Cult. 2003, 55, 37 -39
POSSÍVEIS RESPOSTAS DOENÇAS NÃO-INFECCIOSAS COMO, POR EXEMPLO, AS CARDIOVASCULARES, METABÓLICAS, CÂNCER OU DIABETES, SÃO EM GERAL MULTIFATORIAIS DECORREM DA INTERAÇÃO DE MUITAS MOLÉCULAS NO ORGANISMO.
Escolha aleatória das quimiotecas Tomada de consciência da biodiversidade
Criatividade X Máquina
UM GRUPO DE SUCESSO NO BRASIL
DAS 5166 AMOSTRAS AVALIADAS PARA ATIVIDADE ANTITUMORAL NO PERÍODO DE 2000 a 2007, PELO GRUPO DO LABORATÓRIO NACIONAL DE ONCOLOGIA EXPERIMENTAL DA UFC, 3 FORAM SELECIONADAS PARA A CONTINUIDADE DOS ESTUDOS COMO ANTITUMORAIS.
Costa-Lotufo, L.V. e cols Rev.Virtual Quim. 2010, 2, 47-58.
Banco com mais de 50 linhagens de células tumorais (NCIUSA) Extratos 50 µg/mL; Frações 20 µg/mL; Substâncias puras 5 µg/mL Três linhagens de tumores sólidos SF-295 (SNC); MDA-MB435 (Melanoma) e HCT-8 (Cólon)
Método MTT
Theodoro Peckolt (1822- 1912)
• 1861-1869: Sapucainha ou chalmoogra brasileira
Carpotroche brasiliensis Endlicher (CH2)12COOH ácido chaulmúgrico - 24,2%
(CH2)10COOH ácido hidnocárpico - 45%
Ezequiel Corrêa dos Santos (1801-1864)
Do grego: Geisson = telha spermum = semente Sinonímias Científicas Geissospermum vellosii Fr. All., Geissospermum laevis Miers, Tabernaemontana laevis Vell. Família: Apocynaceae Localização: Bahia, Minas Gerais, Espírito Santo e Rio de Janeiro.
Alcalóides do Pau-Pereira
Ação anticolinesterásica, depressora do SNC, hipotermizante e antipirética
ação anticolinesterásica, tratamento da AIDS e câncer de próstata.
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C H3 O O C
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N CH3
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H H H G eissovelina3
Terpenes from Copaifera Demonstrated in Vitro Antiparasitic and Synergic Activity Erika Izumi, Tânia Ueda-Nakamura, Valdir F. Veiga, Jr., Angelo C. Pinto, and Celso Vataru Nakamura J. Med. Chem., 2012, 55 (7), pp 2994– 3001 Publication Date (Web): March 22, 2012 (Article) DOI: 10.1021/jm201451h
Otto Gottlieb
Mauro T. Magalhães
Walter B. Mors
CONCLUSÃO
ESTIMA-SE QUE 40% DOS MEDICAMENTOS DISPONÍVEIS NA TERAPÊUTICA ATUAL FORAM DESENVOLVIDOS DE FONTES NATURAIS: 25% PLANTAS, 13% DE MICRO-ORGANISMOS E 3% DE ANIMAIS. ENTRE 1983 – 1994, DOS 520 FÁRMACOS APROVADOS PELO FDA, 220 (39%) FORAM DESENVOLVIDAS A PARTIR DE PRODUTOS NATURAIS. NO CASO DOS FÁRMACOS ANTICANCERÍGENOS E DOS ANTIBIÓTICOS, ESSE PERCENTUAL É DE 70%.
ESTE SUCESSO É RESULTADO DA SELEÇÃO NATURAL DE MILHÕES E MILHÕES DE ANOS
