STABILITAS OBAT Dhadhang Wahyu Kurniawan Laboratorium Farmasetika Unsoed @Dhadhang_WK 9/28/2012
1
Stabilitas Obat Stabilitas: adalah kemampuan suatu produk obat untuk menjaga spesifikasi yang sudah dibuat untuk menjamin identitasnya, kualitas kekuatannya, dan kemurniannya Instabilitas dapat menyebabkan - Perubahan performa yang tidak diinginkan, misalnya disolusi/bioavailabilitas - Perubahan substansi dalam penampilan fisik sediaan - Menyebabkan M b bk kegagalan k l produk d k
9/28/2012
2
Faktor-faktor yang Faktormempengaruhi Stabilitas 1- Faktor lingkungan - Temperatur - Oksigen - Karbon dioksida
- Cahaya - Kelembaban
2- Obat atau eksipien di dalam sediaan - Ukuran partikel obat - pH sediaan sediaan//lingkungan 3- Kontaminas Mikroba 4- Kontaminasi logam tertinggal 5 - Pembersihan dari wadah 9/28/2012
3
Jenis--jenis studi Jenis st di stabilitas ۞ Fisika ۞ Kimia ۞ Mikrobiologi
9/28/2012
4
Stabilitas fisika -
-
Stabilitas fisika menyiratkan menyiratkan:: Formulasi tidak berubah secara total sepanjang umur simpannya simpan nya dan belum mengalami perubahan total dalam penampilan, sifat organoleptik, kekerasan, kerapuhan, ukuran partikel, partikel, dll Hal ini penting karena mempengaruhi: mempengaruhi: estetika farmasetik (“pharmaceutical elegance”) keseragaman kandungan obat laju pelepasan obat obat.. 9/28/2012
5
Implementasi p dekomposisi p fisika 1. 2 2.
3 3.
Pembentukan polimorf dan hidrat Hilangnya keseragaman keseragaman:: vaporisasi (sublimasi), sublimasi), adsorpsi obat Hilangnya estetika estetika:: wadah luntur luntur,, wadah sobek/ sobek/pecah pecah,, dll
9/28/2012
6
Stabilitas fisika (Cont.) (Cont ) Formulasi Larutan Oral
9/28/2012
Kemungkinan Masalah instabilitas fisika 1- Kehilangan rasa 2- Perubahan rasa 3- Adanya rasa yang berbeda karena interaksi dengan botol plastik 4- Kehilangan warna g p 5- Pengendapan 6- Perubahan warna
Efek Perubahan bau atau rasa
7
Stabilitas fisika (Cont.) (Cont ) Formulasi l i L t Larutan parenteral
Kemungkinan ki masalah l h instabilitas fisika
Efek f k
1 Perubahan 1. P b h warna karena k reaksi k i fotokimia atau oksidasi 2. Adanya endapan karena interaksi i t k i dengan d wadah d h atau t tutup
P b h Perubahan penampilan dan bioavailabilit as
3. Adanya y “whiskers” ((“ (“cambang cambang”) g”)) 4. Clouds ((langit langit--langit) langit) karena: karena: (i) Perubahan kimia (ii) Bentuk asli dari larutan jenuh 9/28/2012
8
Stabilitas fisika (Cont.) (Cont ) Formulasi Suspensi
Kemungkinan masalah instabilitas fiika 1- pengendapan 2- caking 3- pertumbuhan kristal
Efek 1Kehilangan keseragaman kandungan obat 2- loss of elegance.
9/28/2012
9
Stabilitas fisika (Cont.) (Cont ) Formulasi Emulsi
Kemungkinan masalah instabilitas fisika 1- Creaming 2- coalescence
Efek 1- Kehilangan keseragaman kandungan obat 2- loss of elegance
9/28/2012
10
Stabilitas fisika (Cont.) (Cont ) The image cannot be display ed. Your computer may not hav e enough memory to open the image, or the image may hav e been corrupted. Restart y our computer, and then open the file again. If the red x still appears, y ou may hav e to delete the image and then insert it again.
Coalescence
9/28/2012
11
Stabilitas fisika (Cont.) (Cont ) Formulasi Semisolida (Oi t (Ointment t dan d suppositoria)) suppositoria
Kemungkinan masalah instabilitas fisika
Efek
Perubahan dalam: dalam: Ukuran partikel Konsistensi
1- Kehilangan k keseragaman kandungan obat
1. a) b)
2. Caking or coalescence 3. Mencair
9/28/2012
2- loss of elegance 3- Perubahan dalam laju pelepasan obat12
Stabilitas fisika (Cont.) (Cont ) Formulasi T bl Tablets
9/28/2012
Kemungkinan masalah instabilitas obat P b h dalam Perubahan d l : dalam: a) Waktu disintegrasi b) Profil disolusi c) Kekerasan d) Penampilan (lunak dan jelek atau menjadi sangat keras keras))
Efek P b h Perubahan dalam laju pelepasan p p obat
13
Stabilitas fisika (Cont.) (Cont ) Formulasi
Kapsul
9/28/2012
Kemungkinan masalah instabilitas fisika Perubahan dalam: dalam: a) Penampilan b) Disolusi c)) Kekuatan
Efek
Perubahan dalam laju j pelepasan obat
14
Stabilitas kimia kimia::
Stabilitas kimia berarti berarti:: Terdapat beberapa dekomposisi dalam bahan kimia yang dimasukkan ke dalam formula sebagai obat obat,, pengawet atau eksipien lainnya lainnya.. Dekomposisi ini dapat mempengaruhi stabilitas fisika dan kimia obat
9/28/2012
15
Implementasi p dekomposisi p kimia 1. Hilangnya bahan aktif g y “pharmaceutical p elegance”, g , 2. Hilangnya seperti timbul bau tidak enak enak,, perubahan warna, warna, problema rasa 3. Terbentuknya produk yang toksis
9/28/2012
16
Mekanisme Degradasi
1- Hidrolisis Hidrolisis::
Hidrolisis berarti “pemisahan oleh air’’
9/28/2012
17
Beberapa gugus fungsi yang Mudah mengalami hidrolisis Tipe obat
Contoh
Esters
Aspirin, p , alkaloids a aod Dexmethasne sodium phosphate Nitroglycerin
L t Lactones
Pil Pilocarpine i Spironolactone
Amides
Chloramphenicol
Lactams
Penicillins Cephalosporins
9/28/2012
18
Beberapa gugus fungsi yang mudah mengalami hidrolisis Tipe obat
Contoh
Imides
Glutethimide
Malonic ureas
Barbiturates
9/28/2012
19
Mekanisme Degradasi 2- Oksidasi Oksidasi senyawa organik dan anorganik dijelaskan dengan hilangnya elektron dan hilangnya sebuah molekul hidrogen. hidrogen.
9/28/2012
20
Beberapa p g gugus g fungsi g y yang g mudah mengalami autooksidasi
Gugus fungsi
Contoh
Catechols
Catecholamines (dopamine)
Ethers
Diethylether
Thiols
Dimercaprol (BAL)
Thioethers
Chlorpromazine
Carboxylic acids
Fatty acids
9/28/2012
21
Mekanisme Degradasi 3- Fotolisis berarti:: dekomposisi oleh cahaya berarti misal: Sodium nitroprusside yang diberikan secara misal: infusi intravena untuk terapi hipertensi akut akut.. jika larutan terlindung dari cahaya, cahaya, maka akan stabil selama setidak setidak--tidaknya 1 tahun tahun;; jika terekspos terhadapa cahaya ruangan, ruangan, maka masa simpannya hanya 4 jam. jam. 9/28/2012
22
Mekanisne Degradasi Hubungan antara panjang gelombang dan terkait energi dari beberapa bentuk cahaya
Ti Tipe radiasi di i Panjang P j gelombang l b U.V. 50 – 400
E Energi i
Visible
400 – 750
287 – 72
I.r.
750 – 10,000
36 - 1
Kcal molmol-1
Lampu filamen tungsten konvensional aman dan 9/28/2012 tidak berkontribusi terhadap fotolisis.
23
Mekanisme Degradasi
Fotolisis dicegah dengan: dengan:
1- Kemasan yang cocok dalam botol berwarna 2- outer kardus 3- aluminium foil
9/28/2012
24
Rute degradasi obat 1. 2. 3 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.
S l li i Solvolisis Oksidasi Fotolisis Pirolisis Dehidrasi Rasemisasi Hidrasi Dekarboksilasi Inkompatibilitas R Rearrangement t
9/28/2012
25
Faktor-faktor y Faktoryang g mempengaruhi laju degradasi 1- pH
keasaman atau kebasaan suatu larutan mempunyai pengaruh besar terhadap dekomposisi senyawa obat Larutan dapar aspirin stabil maksimum pada pH 2,4, di atas pH 10 laju dekomposisi meningkat tajam. tajam. pH juga dapat mempengaruhi laju oksidasi
9/28/2012
26
Faktor Faktora to -faktor a to ya yang g mempengaruhi laju degradasi 2- Kompleksasi Pembentukan kompleks menurunkan laju hidrolisis dan oksidasi. oksidasi. Misal:: kompleks kafein dengan anestesi lokal Misal lokal,, seperti benzokain,, prokain, benzokain prokain, dan tetrakain dapat menyebabkan suatu penurunan laju degradasi hidrolisisnya.. hidrolisisnya
9/28/2012
27
Faktor-faktor y Faktoryang g mempengaruhi laju degradasi 3- Surfaktan
Surfaktan nonionik nonionik,, kationik, kationik, dan anionik ketika ditambahkan dalam larutan yang mengandung obat membentuk misel dan partikel obat menjadi terperangkap di dalam misel Gugus hidrolisis seperti OH tidak dapat mempenetrasi tutup misel ini dan tidak dapat mencapaii partikel tik l obat obat, b t, sehingga hi l j hidrolisis laju hid li i menurun 9/28/2012
28
Faktor-faktor yang Faktormempengaruhi laju degradasi 4- Keberadaan logam berat Logam berat berat,, seperti tembaga tembaga,, besi besi,, kobal kobal,, dan nikel meningkatkan laju pembentukan radikal bebas dan meningkatkan dekomposisi oksidatif
5- Cahaya y dan kelembaban Cahaya, terutama sinar ultraviolet meningkatkan Cahaya, fotolisis dan kelembaban meningkatkan dekomposisi hidrolitik 9/28/2012
29
Stabilisasi obat terhadap p hidrolisis hidrolisis,, oksidasi,, dan fotolisis oksidasi 1- Temperatur Semua produk obat disimpan pada temperatur yang sesuai untuk mencegah percepatan dekomposisi karena panas panas.. 3 jenis temperatur yang disarankan untuk penyimpanan obat obat,, yaitu temperatur ruangan ruangan,, penyimpanan dingin, dingin, dan gudang penyimpanan yang didinginkan.. didinginkan
2- Cahaya h Material sensitif cahaya disimpan di dalam botol berwarna 9/28/2012
30
Stabilisasi obat terhadap p hidrolisis hidrolisis,, oksidasi,, dan fotolisis oksidasi 3- Kelembaban Material kemasan dipilih (biasanya kaca dan plastik plastik)) untuk mencegah terpaparnya produk obat terhadap kondisi lembab yang tinggi. tinggi. 4- Oksigen Kemasan yang tepat menjaga kandungan oksigen dari larutan dan menyisakan y ruang g yyang g sangat g kecil di botol di atas produk obat merupakan metode untuk melawan oksidasi. oksidasi. 9/28/2012
31
Stabilisasi obat terhadap p hidrolisis hidrolisis,, oksidasi,, dan fotolisis oksidasi Antioksidan umumnya digunakan untuk Sistem berair Sistem berminyak Sodium metabisulfite Sodium thiosulfate Ascorbic acid
9/28/2012
Ascorbyl palmitate Butylaled hydroxy toluene Butylated hydroxy anisole
32
Stabilisasi obat terhadap p hidrolisis hidrolisis,, oksidasi,, dan fotolisis oksidasi 5- Agen pengkelat Agen pengkelat membentuk kompleks dengan ion logam berat dan mencegahnya dari dekomposisi oksidatif yang terkatalisis Misal:: turunan ethylenediamine tetracetic acid (EDTA) Misal d garamnya, dan garamnya, asam sitrat sitrat,, dan d asam tartrat tartrat..
6- Pelarut Dengan penambahan pelarut yang cocok mungkin dapat menurunkan laju hidrolisis. hidrolisis. 9/28/2012
33
Stabilitas Mikrobiologi
Stabilitas mikrobiologi menunjukkan bahwa: bahwa:
Formulasi tidak mengalami beberapa serangan mikrobiologi dan memenuhi standar sehubungan dengan berkurangnya kontaminasi//sterilitas. kontaminasi ste ilitas. sterilitas
9/28/2012
34
Degradasi g atau kontaminasi mikroba dapat terjadi pada: pada: 1. 2 2. 3. 4.
Obat-obat injeksi ObatProduk obat mata Produk kosmetika AlatAl t-alat Alat l t bedah b d h
9/28/2012
35
Stabilitas Mikrobiologi Sumber kontaminasi Mikroba: Mikroba: Air
gramgram g a -negative egat e g groups: oups Pseudomonas, seudo o as, Xanthamonas,, Flavobacterium Xanthamonas
Udara
Spora jamur jamur:: Penicillium Penicillium,, Aspergillus Bacterial spores: Bacillus spp. Yeasts
Raw materials Starches Pigments
Micrococci
9/28/2012
Coliforms Salmonella 36
Sumber kontaminasi mikroba Gums
Actinomyces
Animal products Salmonella, Coliforms Personnel
9/28/2012
Coliforms Coliforms,, Staphylococci, Streptococci
37
Untuk mencegah kontaminasi terhadap formulasi selama penyimpanan p y p (1) (2)
(3)
(4)
Merancang wadah yang sesuai Biasanya menggunakan wadah dosis tunggal Menuliskan kondisi penyimpanan yang tepat pada label Menambah M b h suatu t senyawa antimikroba sebagai pengawet
9/28/2012
38
Pengawet yang biasa digunakan dalam sediaan farmasi:: farmasi Sediaan
Pengawet
Konsentrasi (% w/v)
Injections
Phenol Cresol Chlorocresol
0.5 0.3 01 0.1
Eye drops
Chlorhexidine acetate Benzalkonium chloride
0.01 0.01
Mixtures
Benzoic acid Methyl paraben Alcohol
0.1 0.1 12--20 12
9/28/2012
39
Pengawet yang biasa digunakan dalam sediaan farmasi:: farmasi Sediaan
Pengawet
Konsentrasi (% w/v) / )
Creams
Parabens Chlorocresol
0.1-0.2 0.10.1
Tablets
Methylparaben
0.1
9/28/2012
40
Pengemasan g dan Stabilitas:: Stabilitas
Wadah langsung (kemasan primer) dan penutupan p p sangat g penting p g dalam pengaruhnya terhadap stabilitas p produk.
9/28/2012
41
Pengemasan g dan Stabilitas:: Stabilitas
Kaca Kaca tahan terhadap perubahan kimia dan fisika dan merupakan bahan yang paling umum digunakan. digunakan. Keterbatasan
1. Permukaannya basa
Cara mengatasi Menggunakan kaca Borosilicate
2 Ion dapat mengendapkan 2. M Menggunakan k buffers b ff kristal yang tidak larut dari kaca 3. Memungkinkan transmisi cahaya yang dapat 9/28/2012 mempercepat dekomposisi dekomposisi..
Menggunakan kacar berwarna 42
Pengemasan g dan Stabilitas:: Stabilitas Plastik plastik adalah: adalah: Permasalahan p 1. Migrasi obat melalui plastik ke lingkungannya lingkungannya.. a s e uap lembab e bab lingkungan, lingkungan g u ga , o oksigen, oksigen s ge , 2. Transfer dan elemen lain ke produk farmasi. farmasi. y kandungan g wadah ke obat 3. Tercucinya 4. Adsorpsi obat atau eksipien oleh plastik
9/28/2012
43
Pengemasan g dan Stabilitas:: Stabilitas
Logam
-
Beberapa tube campuran logam dan alumunium d dapat t digunakan di k sebagai b i wadah d h untuk t k emulsi emulsi, l i, ointment, krim krim,, dan pasta. pasta.
-
Keterbatasan: Logam dapat menyebabkan korosi Keterbatasan: dan presipitasi di dalam produk obat
-
Cara mengatasi: mengatasi: menyalut tube dengan polimer yang dapat mengurangi kecenderungankecenderungank kececenderungan d ini. i i. ini
9/28/2012
44
Pengemasan g dan Stabilitas:: Stabilitas -
-
Karet Karet juga mempunyai masalah tertariknya kandungan obat dan tercucinya kandungan wadah.. wadah Perlakuan awal dari tutup vial karet dan penutupan dengan air dan uap mengurangi potensial tercuci tercuci..
9/28/2012
45
UJI STABILITAS
Studi real time: 0, 6, 12 12,, 24 dan 36 bulan atau lebih S d dipercepat Studi d : 0, 1, 2, 3, 6 bulan b l atau lebih Uji jangka panjang : 25° 25°C ± 2°C/ C/60 60% % RH ± 5%/12 %/12 bulan Uji dipercepat 40 40°°C ± 2°C/ C/75 75% % RH ± 5%/ 6 bu bulan a
