TOMAT (SOLANUM LYCOPERSICUM L

TOMAT (Solanum lycopersicum L.) SEBAGAI AGEN KEMOPREVENTIF POTENSIAL

Rifki Febriansah*, Luthfia Indriyani, Kartika Dyah Palupi dan Muthi’ Ikawati Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta Korespondensi : e-mail : [email protected]

Abstrak Jumlah penderita kanker terus mengalami peningkatan dari waktu ke waktu. Eksplorasi bahan alam untuk menemukan agen kemopreventif menjadi suatu alternatif untuk mengurangi jumlah penderita kanker di dunia. Agen kemopreventif merupakan agen yang dapat mencegah dan menghambat proses perkembangan kanker serta membantu memulihkan kondisi kesehatan penderita kanker. Likopen merupakan senyawa karotenoid yang terdapat pada sayuran dan buah-buahan berwarna merah kekuningan. Beberapa studi in vitro likopen menunjukkan adanya aktifitas antioksidan yang poten sehingga dapat disimpulkan bahwa likopen merupakan salah satu senyawa yang dapat dimanfaatkan sebagai agen kemopreventif potensial. Sumber likopen terbesar dapat diperoleh dari buah tomat. Beberapa studi epidemiologi memperlihatkan adanya penurunan resiko kanker prostat pada pria yang mengkonsumsi likopen dari buah tomat. Selain likopen, polifenol yang terdapat dalam tomat ternyata juga memiliki kemampuan antioksidan yang dapat memadamkan radikal bebas. Hasil penelitian ini memberi kemungkinan bahwa konsumsi tomat dapat memberikan proteksi terhadap kerusakan oksidatif yang secara potensial mencegah mutasi pada fase inisiasi dan progresi dari kanker. Sangat disayangkan penggunaan dan konsumsi tomat di masyarakat Indonesia masih rendah, sehingga diperlukan sosialisasi kepada masyarakat tentang manfaat yang diperoleh dengan mengkonsumsi tomat. Untuk meningkatkan konsumsi masyarakat terhadap tomat dilakukan dengan memodifikasi tomat menjadi sediaan yang menarik dan diminati masyarakat. Kata kunci: Solanum lycopersicum L., likopen, polifenol, antioksidan, kemopreventif

1

PENDAHULUAN Tomat (Solanum lycopersicum) merupakan salah satu tanaman yang sangat dikenal oleh masyarakat Indonesia. Namun pemanfaatannya hanya sebatas sebagai lalap dan bahan tambahan dalam masakan. Kandungan senyawa dalam buah tomat di antaranya solanin (0,007 %), saponin, asam folat, asam malat, asam sitrat, bioflavonoid (termasuk likopen, α dan ß-karoten), protein, lemak, vitamin, mineral dan histamin (Canene-Adam, dkk., 2005). Likopen merupakan salah satu kandungan kimia paling banyak dalam tomat, dalam 100 gram tomat rata-rata mengandung likopen sebanyak 3-5 mg (Giovannucci, 1999). Dalam beberapa penelitian menyebutkan bahwa tomat dapat bermanfaat sebagai obat diare, serangan empedu, gangguan pencernaan serta memulihkan fungsi liver (Fuhramn, 1997). Beberapa studi in vitro menemukan bahwa likopen memiliki aktivitas antioksidan yang poten. Levy et. Al. (1995) menyebutkan bahwa likopen mampu menghambat pertumbuhan kanker endometrial, kanker payudara dan kanker paru-paru pada kultur sel dengan aktivitas yang lebih tinggi dibandingkan

dengan

α

dan

β-karoten.

Likopen ditemukan mampu menginaktifkan hidrogen peroksida dan nitrogen peroksida (Bohm, dkk., 1995). Dengan penghambatan senyawa radikal bebas tersebut maka kemungkinan terjadinya kanker dapat diturunkan.

SIFAT KIMIA DAN METABOLISME LIKOPEN Likopen merupakan pigmen alami yang disintesis oleh tanaman dan mikroorganisme, merupakan senyawa karotenoid, bentuk isomer asiklik dari β-karoten dan tidak memiliki aktivitas sebagai vitamin A (Agarwal dan Rao, 1999). Likopen mempunyai rumus molekul C40H56 dengan berat molekul 536,85 Da dan titik cair 172°C – 175°C. Struktur kimia likopen merupakan rantai tak jenuh dengan rantai lurus hidrokarbon terdiri dari tiga belas ikatan rangkap, duabelas diantaranya ikatan rangkap terkonjugasi, sementara dua ikatan rangkap sisanya tidak terkonjugasi (Agarwal dan Rao, 2000). Sifat kimia likopen lainnya adalah bentuk kristalnya yang seperti jarum, panjang, dalam bentuk tepung berwarna kecoklatan. Likopen bersifat hidrofobik kuat dan lebih mudah larut dalam kloroform, benzena, heksana, dan pelarut organik lainnya. Degradasi likopen dapat melalui proses isomerisasi dan oksidasi karena cahaya, oksigen, suhu tinggi, teknik pengeringan, proses pengelupasan, penyimpanan dan asam. Studi lain menyatakan bahwa bioavaibilitas likopen dipengaruhi dosis konsumsi dan adanya karotenoid lain seperti misalnya β-karoten (Johnson dkk.,1997).

2

Ketersediaan biologi (bioavailability) likopen dipengaruhi oleh bentuk molekul, jumlah likopen dalam makanan, kandungan matriks bahan makanan, medium lemak atau minyak, efek serat makanan dan interaksi dengan karotenoid lain. Metabolisme likopen terjadi bersamaan dengan metabolisme lemak. Di dalam duodenum misel yang mengandung likopen masuk ke dalam mukosa sel usus melalui difusi pasif setelah dicerna oleh lipase pankreas dan diemulsi garam empedu. Selanjutnya dibawa ke dalam aliran darah melalui system limfatik. Likopen didistribusikan ke jaringan terutama melalui LDL. Likopen paling banyak kandungannya pada beberapa jaringan antara lain testis, kelenjar adrenal, hati dan prostat (Clinton, 1998). MEKANISME LIKOPEN TERHADAP PENGHAMBATAN KARSINOGENESIS

Gambar 1. Mekanisme kemopreventif likopen secara umum

Mekanisme antioksidan sebagai blocking agent Sebagai blocking agent likopen mengeliminasi zat karsinogenesis dari luar (virus, polusi, radiasi, xenobiotik) dengan mekanisme antioksidan sehingga stress oksidatif yang terjadi tidak membuat kerusakan seluler atau genetik. Dalam pencegahan inisiasi tumor, aktivitas antioksidan memiliki peran penting dalam meredam radikal-radikal bebas. Senyawa radikal bebas merupakan senyawa elektrofilik reaktif yang dapat bereaksi membentuk ikatan kovalen dengan makromolekul sel termasuk protein-protein dan asam nukleat. Mortensen dkk. (1997) dengan

memakai

teknik

radiolisis

mendemontrasikan

kemampuan

likopen

untuk

membersihkan radikal nitrogen dioksida (NO2*), thiyl (RS*) dan sulfonil (RSO2*). Likopen 3

dengan sifatnya yang sangat lipofil dan umumnya terdapat di dalam membran sel dan komponen lipid lainnya. Oleh karena itu dalam lingkungan yang lipofil, likopen memiliki kemampuan maksimum sebagai anti spesies oksigen reaktif atau radikal bebas. Likopen juga ditemukan dapat mencegah kerusakan membran dan kematian sel limfosit oleh serangan NO2* dua kali lebih efisian dibanding β-karoten (Bohm dkk. dan Tinkler dkk., 1995). Boileau dkk. (1999) dan Birt dkk. (2001) menyatakan baik karotenoid maupun polifenol yang terdapat dalam tomat memiliki kemampuan antioksidan yang dapat memadamkan radikal bebas. Likopen sebagai antioksidan nonenzimatis, secara signifikan dapat menurunkan enzim fase I seperti cytochrome p450-dependent enzymes dan meningkatkan enzim detoksifikasi fase II seperti hepatic quinone reductase (Breinholt dkk., 2000). Enzim-enzim metabolisme ini penting dalam penghilangan substansi asing dan karsinogen dari dalam tubuh. Enzim tersebut akan mendetoksifikasi senyawa-senyawa elektrofilik yang dapat berikatan kovalen dengan protein maupun asam nukleat sehingga kerusakan sel dan inisiasi terjadinya mutasi dapat dicegah.

Mekanisme antioksidan sebagai blocking agent Sementara itu aktivitas likopen sebagai suppresing agent, faktor mekanisme non oksidatif likopen menjadi kunci utama meskipun peran antioksidan tidak dapat dipisahkan dalam menghambat kerusakan seluler/genetik lebih jauh. Mekanisme non-oksidatif dilakukan melalui pengaturan fungsi gen, memperbaiki gap-junction communication, modulasi hormon tumbuh IGF-I dan respon imun atau pengaturan metabolisme.  Sies dan Stahl (1995) menemukan tingginya konsentrasi likopen dalam tomat memiliki kemampuan menghambat oksidasi pada tahap progresi dalam karsinogenesis. Tahap progesi merupakan perbuahan genetik lebih lanjut menuntun pada terbentuknya koloni sel yang lebih besar. Timbulnya keistimewaan-keistimewaan lain seperti peningkatan mobilitas dan angiogenesis juga muncul pada fase ini. Studi in vitro juga

menyampaikan berbagai

mekanisme

likopen

sebagai

kemopreventif. Zhang dkk. (1991) dalam percobaannya pada sel fibroblas embrio tikus, melaporkan bahwa likopen dapat meningkatkan regulasi komunikasi gap junction melalui peningkatan ekspresi gen connexin43 yang mengkode sebagian besar protein gap junction. Formasi dari gap junction dapat memberikan jalan bagi komunikasi dari sel ke sel yang penting dalam pengaturan pertumbuhan sel yang tidak terkontrol. Penelitian lain menyebutkan bahwa likopen mampu menghambat ekspresi cyclin D1 pada G0/G1 (Obermuller dkk., 2003). Penelitian lain juga melaporkan bahwa likopen 4

menekan progresi cell cycle pada sel kanker payudara melalui penghambatan ekspresi cyclin D1 sehingga menghambat proliferasi sel dan menginduksi apoptosis (Nahum A., dkk., 2001). Cyclin merupakan protein yang berperan dalam progresi siklus sel dan mengaktivasi cyclin dependent kinase untuk mengeluarkan sel dari fase G0 memasuki fase G1 (Foster dkk., 2001). Sel dalam keadaan istirahat, atau berada pada fase G0, dapat menginisiasi daur sel kembali jika sel merespon faktor pertumbuhan. Untuk mengawali kembali fase G1, sel memerlukan aktivasi berbagai kompleks cyclin-CDK dan faktor transkripsi yang akan memicu ekspresi protein-protein yang diperlukan untuk replikasi DNA. Dengan adanya penghambatan kompleks cyclin-CDK, sel tidak dapat menyelesaikan daur selnya sehingga pertumbuhannya juga akan terhenti. Dengan penghambatan aktivitas daur sel tersebut maka likopen memiliki sifat antiproliferatif yang dapat menekan pertumbuhan sel kanker.

Gambar 2. Penghambatan siklus sel kanker oleh likopen

Likopen mampu menjadi blocking agent maupun suppressing agent yang memungkinkan penerapannya bagi masyarakat luas sebagai bentuk pencegahan inisiasi kanker, bahkan mampu dikembangkan secara klinis untuk menjadi pencegah keganasan sel malignan bagi penderita kanker.

5

METODE

PENGOLAHAN

TOMAT

UNTUK

MENGOPTIMALKAN

MANFAATNYA Dalam kehidupan sehari-hari konsumsi tomat masih sangat minim dan belum menjadi kebutuhan yang penting bagi kesehatan di masyarakat. Selain itu pemanfaatannya juga masih secara sederhana dan tanpa pengetahuan pengolahan yang tepat terhadap tomat sehingga diperoleh hasil kandungan tomat yang tidak optimal. Selama ini pemakaiannya hanya sebatas dimakan secara langsung sebagai lalap dan sayuran, belum melalui pengolahan yang baik dan tepat. Penerapan tomat sebagai kemopreventif sejalan dengan pola konsumsi likopen seharihari. Berdasarkan penelitian Agarwal dan Rao (1999) bahwa masyarakat disarankan untuk mengkonsumsi rata-rata 1,86 mg likopen per hari dan dibawah angka tersebut dinyatakan kekurangan likopen. Oleh karena itu, jika dalam setiap 100 gram tomat mentah rata-rata mengandung likopen 3-5 mg, maka dalam sehari idealnya mengkonsumsi 200 gram tomat agar mampu mengurangi risiko terkena kanker. Likopen tidak disintesis di dalam tubuh manusia tetapi fluktuasi keberadaannya dalam serum sangat mempengaruhi kesehatan manusia. Oleh karena itu dibutuhkan inovasi produk untuk mengefisiensikan konsumsi likopen bagi masyarakat luas maupun penderita kanker. Hasil penelitian menunjukkan bahwa konsumsi saos tomat lebih efektif meningkatkan bioavailabilitas likopen dalam tubuh dibandingkan dengan mengkonsumsi tomat segar (Allen C., dkk., 2002). Likopen ditemukan dalam sel mukosa dalam jumlah yang lebih besar pada individu yang mengkonsumsi saos tomat, hal ini dapat mencerminkan kadar likopen dalam plasma (Allen C., dkk., 2003). Hal tersebut menunjukkan bahwa keberadaan likopen akan meningkat dalam produk olahan tomat dibandingkan dalam tomat segar. Hal ini disebabkan karena struktur kimia dari likopen itu sendiri. Likopen secara alami dalam tumbuhan berada dalam bentuk konfigurasi trans yang secara termodinamik adalah bentuk yang stabil (Zechmeister dkk., 1949 ; Nguyen dan Schwartz, 1999). Dengan pengaruh cahaya dan pemanasan bentuk all-trans dapat berubah menjadi isomer mono atau poli cis (Sudardjat dan Gunawan, 2003). Secara umum isomer cis bersifat lebih polar, mempunyai kecenderungan yang lebih rendah untuk menjadi kristal, lebih larut dalam minyak dan pelarut hidrokarbon, lebih mudah bergabung dengan lipoprotein maupun struktur lipid subseluler, sehingga lebih mudah masuk ke dalam sel dan bersifat kurang stabil dibanding isomer trans (Clinton dkk., 1996). Sehingga dapat disimpulkan bahwa tomat yang mengalami pengolahan dan pemanasan terlebih dahulu sebelum dikonsumsi akan meningkatkan bioavailabilitas likopen dalam tubuh. 6

KESIMPULAN Tomat merupakan buah yang dapat bermanfaat sebagai salah satu agen khemopreventif yang potensial dengan kandungan senyawa aktifnya berupa likopen. Mekanisme aksi senyawa likopen sebagai agen khemopreventif melalui penghambatan cell cycle pada fase G1. Untuk meningkatkan bioavailabilitas senyawa likopen dalam tubuh dilakukan dengan cara mengubah tomat segar menjadi bentuk olahan lainnya.

SARAN Perlu dilakukan sosialisasi kepada masyarakat dalam peningkatan konsumsi tomat sehingga taraf kesehatan masyarakat semakin meningkat khususnya terhadap penyakit kanker. Selain itu juga perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai dosis optimal dalam upaya pencegahan dan pengobatan penyakit kanker.

DAFTAR PUSTAKA Agarwal S, Rao AV. 2000. role of Antioxidant Lycopene in cancer and heart diseases. Journal of the American College of Nutrition, Vol. 19, No. 5, 563–569 Allen, C. M., Schwartz, S. J., Craft, N. E., Giovannucci, E. L., DeGroff, V. L. & Clinton, S. K. 2003. Changes in plasma and oral mucosal lycopene isomer concentrations in healthy adults consuming standard servings of processed tomato products. Nutr. Cancer 47: 48–56. Allen, C. M., Schwartz, S. J., Craft, N. E., Giovannucci, E. L., De Groff, V. L. & Clinton, S. K. 2003. Changes in plasma and oral mucosal lycopene isomer concentrations in healthy adults consuming standard servings of processed tomato products. Nutr. Cancer 47: 48–56. Allen, C. M., Smith, A. M., Clinton, S. K. & Schwartz, S. J. 2002. Tomato consumption increases lycopene isomer concentrations in breast milk and plasma of lactating women. J. Am. Diet. Assoc. 102: 1257–1262. Birt, D. F., S. Hendrich, & W. Wang. 2001. Dietary agents in cancer prevention: flavonoids and isoflavonoids. Pharmacol. Ther. 90: 157–177. Bohm F, Tinkler JH, Truscott TG. 1995.Carotenoids protect against cell membrane damage by the nitrogen dioxide radical. Nature Med 1:98–99, Boileau, T.W.M., A. C. Moore, & J. W. Erdman. 1999. Carotenoids and Vitamin A. In: Antioxidant Status, Diet, Nutrition, and Health (Papas, A. M., ed.), pp. 133–158. CRC Press LLC, Boca Raton, FL. Breinholt, V., S. T. Lauridsen, B. Daneshvar, & J. Jakobsen. 2000. Dose-response effects of lycopene on selected drug-metabolizing and antioxidant enzymes in the rat. Cancer Lett. 154: 201–210. Canene-Adams K., Clinton, S. K., King, J. L., Lindshield, B. L., Wharton C., Jeffery, E. & Erdman, J. W. Jr. 2004. The growth of the Dunning R-3327-H transplantable prostate adenocarcinoma in rats fed diets containing tomato, broccoli, lycopene, or receiving finasteride treatment. FASEB J. 18: A886 (591.4). 7

Clinton SK, Emenhiser C, Schwartz SJ, Bostwick DG, Williams AW, Moore BJ, Erdman JW, Jr. Cis-trans lycopene isomers, carotenoids, and retinol in the human prostate. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1996;5:823–33. Clinton, S. 1998. Lycopene chemistry, biology, and implications for human health and disease. Nutrition Reviews ;5 6:3.5-51 Clinton, S. K., 1998. Lycopene: chemistry, biology, and implications for human health and disease. Nutr. Rev. 56: 35–51. Foster, J.S., D.C. Henley, S. Ahamed, J. Wimalasena. 2001. Esterogen and Cell Cycle Regulation in Breast Cancer. Trend in Endocrinology and Metabolism. 12 (7): 320-327. Fuhramn B, Elis A, Aviram M: Hypocholesterolemic effect of lycopene and b-carotene is related to suppression of cholesterol synthesis and augmentation of LDL receptor activity in macrophage. Biochem Biophys Res Commun 233:658–662, 1997. Giovannucci, E. 1999. Tomatoes, tomato-based products, lycopene, and cancer: review of the epidemiologic literature. J. Natl. Cancer Inst. 91:317–331. Levy J, Bosin E, Feldmen B, Giat Y, Miinster A, Danilenko M, Sharoni Y. 1995.Lycopene is a more potent inhibitor of human cancer cell proliferation than either a-carotene or b carotene. Nutr Cancer 24:257–266. Mortensen A, Skibsted LH: Relative stability of carotenoid radical cations and homologue tocopheroxyl radicals. A real time kinetic study of antioxidant hierarchy. FEBS Lett 417:261–266, 1997. Nahum, A., Hirsch, K., Danilenko, M., Watts, C. K., Prall, O. W., Levy, J. & Sharoni, Y. .2001.Lycopene inhibition of cell cycle progression in breast and endometrial cancer cells is associated with reduction in cyclin D levels and retention of p27(Kip1) in the cyclin E-cdk2 complexes. Oncogene 20: 3428–3436 Nguyen ML, Schwartz SJ. 1999. Lycopene: chemical and biological properties. Food Tech 53:38–45 Nguyen ML, Schwartz SJ. 1999. Lycopene: chemical and biological properties. Food Tech 53:38–45 Obermuller-Jevic, U. C., E. Olano-Martin, A. M. Corbacho, J. P. Eiserich, A. van der Vliet, G. Valacchi, C. E. Cross, & L. Packer. 2003. Lycopene inhibits the growth of normal human prostate epithelial cells in vitro. J. Nutr. 133:3356–3360 Rao AV, Agarwal S. 1999.Role of lycopene as antioxidant carotenoid in the prevention of chronic diseases: a review. Nutr Res 19:305–323. Rao, A, and Agarwal, S. 1999. Role of lycopene as antioxidant carotenoid in the prevention of chronic diseases. Nutrition Research; 19:305-23 Stahl W, Sies H. 1992.Uptake of lycopene and its geometrical isomers is greater from heat processed than from unprocessed tomato juice in humans. J Nutr 122:2161–2166. Sudardjat SS, Gunawan I. 2003. Likopen (Lycopene). Majalah Gizi Medik Indonesia Vol. 2 No. 5; 7-8 Tinkler JH, Bohm F, Schalch W, Truscott TG. 1994.Dietary carotenoids protect human cells from damage. J Photochem Photobiol 26:283–285. Zechmeister L, LeRosen AL, Went FW, Pauling L. 1941. Prolycopene, a naturally occuring sterioisomer of lycopene. Proc Natl Acad Sci USA 21:468–474 Zhang L-X, Cooney RV, Bertram JS.1991.Carotenoids enhance gap junctional communication and inhibit lipid peroxidation in C3H/ 10T1/2 cells: relationship to their cancer chemopreventive action. Carcinogenesis 12:2109–2114.

8