BAB I PENDAHULUAN
1.1 LATAR BELAKANG Tumor adalah sel yang telah kehilangan pengendalian dan mekanisme normalnya, sehingga mengalami pertumbuhan yang tidak terkontrol. Sel-sel tumor terbentuk dari sel-sel normal yang bermutasi yang mengakibatkan perubahan dalam bahan genetik sel. Hal ini disebabkan oleh suatu agen yang disebut karsinogen, yang bisa berupa bahan kimia, virus, radiasi (penyinaran) atau sinar matahari, bahkan gangguan fisik menahun pun bisa membuat sel menjadi lebih peka untuk mengalami suatu keganasan. Tumor terbagi atas tumor jinak yang biasanya hanya disebut tumor saja dan tumor ganas yang biasa disebut kanker. Tumor atau kanker merupakan penyakit akibat mutasi gen, sehingga terapi gen tentu efektif untuk mengobatinya. Beberapa pendekatan terapi gen untuk pengobatan kanker antara lain adalah upaya untuk membuat sistem imun membunuh sel-sel kanker, mengaktifkan protein toksin tertentu pada sel kanker sehingga sel kanker melakukan aksi “bunuh diri”, menambahkan gen sehat pada sel yang memiliki gen cacat atau tidak lengkap, mencegah kanker membesar maupun menyebar dengan cara menghentikan aktivitas “gen kanker” (oncogenes), membuat sel kanker lebih peka terhadap kemoterapi maupun radiasi, atau menghalangi kerja gen yang dapat membuat sel kanker kebal terhadap obat-obat kemoterapi. (John T. Mullen & Kenneth K. Tanabe et al, 2002). Pekerjaan memasukkan gen terapi ke dalam sel tumor/kanker tidak bisa dilakukan secara langsung karena sejauh ini untuk menyelipkan secara langsung sebuah gen ke dalam sel masih belum mungkin. Salah satu cara untuk pengobatan kanker yang menarik dibicarakan adalah penggunaan virus tertentu sebagai vektor atau perantara untuk memasukkan gen pada proses terapi tumor/kanker. Virus ini dikembangkan berdasarkan pembawa pewaris sifat dengan perubahan dalam gen virus
merekayasa
dan pengenalan gen asing yaitu dengan cara
menggabungkan DNA atau RNA virus dengan DNA (gen) lain yang
1
2
menguntungkan sehingga sifat menguntungkan ini diwarisi oleh DNA gen lain yang diinfeksi oleh virus. Berikutnya terjadi siklus replikasi virus yaitu dengan mengikat tuan rumah mereka dan memperkenalkan materi genetik mereka ke dalam sel inang. Selanjutnya sel inang akan melaksanakan petunjuk dan menghasilkan salinan tambahan virus, menyebabkan sel lebih dan lebih menjadi terinfeksi. Cara kerja virus dalam menginfeksi sel ini dimanfaatkan dengan merekayasa gen virus untuk mematikan sel tumor. Virus hasil rekayasa genetika ini dinamakan virus Oncolytic. Oncolytic berasal dari kata onco yang berarti tumor dan lytic yang berarti hancur atau lisis (E. Antonio Chiocca, 2002). Sejarah penggunaan virus untuk terapi tumor dimulai pada tahun 1920-an, dengan dilakukannya percobaan pada hewan dengan menginfeksi virus untuk pengobatan tumor. Selanjutnya pada tahun 1940-an diamati terapi tumor dengan virus influenza dan virus penyakit Newcastle (disebut juga avian pneumo encephalitis yang merupakan penyakit infeksi menular penyebab kematian pada ternak ayam baik ras maupun buras). Satu dekade kemudian, dilakukan upaya pengobatan kanker pada manusia melalui imunisasi atau infeksi yang disengaja dengan virus Oncolytic alami, antara lain penggunaan vaksinasi rabies untuk pengobatan kanker serviks dan pemberian virus campak pada penderita Burkitt lymphoma dan Hodgkin lymphoma (yaitu penyakit pembengkakan kelenjar getah bening di leher atau di bawah lengan tangan). Dalam hal ini, komplikasi sesekali timbul yaitu adanya penginfeksian tumor yang tidak terkontrol dan kematian virus sebelum bisa menginfeksi tumor (Darshini Kuruppu & K. K. Tanabe, 2005). Penggunaan virus untuk terapi tumor mempunyai hambatan yaitu ketika virus bekerja menyerang sel tumor ternyata sistem imun juga aktif untuk membunuhnya. Berdasarkan sifatnya virus yang merupakan patogen normal manusia, mereka menginduksi respon imun sehingga mengurangi efektivitas virus. Sebagai contoh, peningkatan antibodi bisa menonaktifkan virus sebelum tumor hancur. Dalam hal ini penonaktifan dari sistem imun tubuh tidak diinginkan, karena memiliki efek positif untuk menghambat perkembangan sel tumor (D. Kuruppu & Kenneth K. Tanabe, 2005).
3
Dimulai pada tahun 1960-an, peneliti sengaja memodifikasi virus Oncolytic alami untuk membuat virus baru. Semua virus Oncolytic baru melibatkan virus yang telah dimodifikasi agar menjadi lebih tahan terhadap penekanan imunitas supaya lebih memaksimalkan penggunaannya dalam terapi tumor (Saleem Meerani, 2010). Contoh virus Oncolytic adalah Onyx-015. Virus Oncolytic yang berhasil dikembangkan pada tahun 1987 ini direkayasa untuk menghapus mekanisme pertahanan virus jika berinteraksi dengan gen normal p53 pada manusia. Selanjutnya jika Onyx-015 menginfeksi suatu sel yang kekurangan p53 maka ia harus mampu bertahan dan menggandakan diri, sehingga mengakibatkan kehancuran sel kanker (McCormick, 2003). Pada tahun 2005 Virus Oncolytic hasil rekayasa genetika adenovirus bernama H101 oleh Shanghai Sunway Biotech mendapatkan persetujuan dari SFDA (State Food and Drug Administration) China, untuk pengobatan kanker kepala dan leher. H101 ini sangat mirip Onyx-15 (Sarah E. Frew dkk, 2008). Berdasarkan penjelasan di atas, ternyata pengobatan tumor/kanker dengan menggunakan virus Oncolytic melibatkan proses yang sangat kompleks. Dalam hal ini Virus Oncolytic bekerja untuk mematikan sel tumor, sementara sel tumor itu sendiri juga terus berkembang dan adanya sel imun yang bekerja sebagai pertahanan tubuh untuk mengatasi nekrosis sel tumor tetapi sekaligus menghambat kerja virus. Selanjutnya diperlukan suatu model matematika yang bisa mendefinisikan kondisi-kondisi yang diperlukan untuk kesuksesan terapi tersebut. Dinamika interaksi antara tumor dan virus Oncolytic dimodelkan secara matematis pertama kali oleh Wodartz (2001). Model tersebut menggambarkan interaksi virus dan sel tumor dengan adanya respon sel Sytotoxic T ( atau disebut juga CTL, yang merupakan sub-bagian limfosit T sejenis sel darah putih yang mampu membunuh sel yang terinfeksi virus atau patogen lainnya) untuk membunuh sel tumor yang terinfeksi virus. Selanjutnya Novozhilov dkk (2006) menyajikan model matematika yang menggambarkan interaksi antara dua jenis sel tumor (sel-sel yang tidak terinfeksi namun rentan selama mereka memiliki
4
fenotip kanker) dengan mengabaikan respon sistem imun individu. Kemudian model yang dibangun oleh Artem S. Novozhilov dkk (2006) dikembangkan oleh Agarwal dan Archana (2011) dengan menambahkan respon sistem imun individu pada model tersebut. Dalam tesis ini akan dibahas mengenai interaksi antara pertumbuhan tumor dan replikasi virus Oncolytic dalam terapi tumor yang disajikan dalam bentuk model matematika. Model matematika terapi tumor ini menggambarkan interaksi antara dua jenis sel tumor yaitu sel yang tidak terinfeksi virus Oncolytic dan sel yang diinfeksi dengan virus Oncolytic. Model ini dikonstruksi berdasarkan model pertumbuhan logistik yang melibatkan fungsi respon antar kedua sel tumor tersebut dan adanya sel imun yang bekerja untuk merespon virus ketika virus menggandakan diri dan menginfeksi sel tumor.
1.2 RUMUSAN MASALAH Permasalahan yang ingin dibahas dalam tesis ini meliputi pembentukan model matematika terkait interaksi antara pertumbuhan tumor dan replikasi virus Oncolytic dalam terapi tumor. Kemudian menganalisis secara matematis dari model yang terbentuk, dalam hal ini menyangkut penyelidikan eksistensi dan kestabilan dari titik ekuilibrium model tersebut serta melakukan simulasi numerik dari analisis yang telah didapat. Selanjutnya, interpretasi kestabilan dari titik ekuilibrium pada model tersebut.
1.3 TUJUAN PENELITIAN Tujuan yang ingin dicapai dalam tesis ini adalah: 1.
Mendeskripsikan
pembentukan
model
matematika
interaksi
antara
pertumbuhan tumor dan replikasi virus Oncolytic dalam terapi tumor. 2.
Menganalisis secara matematis dari model yang terbentuk, dalam hal ini menyangkut penyelidikan eksistensi dan kestabilan dari titik ekuilibrium model tersebut serta melakukan simulasi numerik dari analisis yang telah didapat.
3.
Menginterpretasikan kestabilan dari titik ekuilibrium pada model tersebut.
5
1.4 MANFAAT PENELITIAN Penelitian ini diharapkan dapat memberikan manfaat sebagai berikut : 1.
Secara umum diharapkan dapat memberikan sumbangan pada ilmu pengetahuan di bidang kesehatan mengenai model matematika khususnya model terapi tumor dengan virus Oncolytic sebagai pedoman dalam pengembangan terapi.
2.
Secara khusus dapat memberikan gambaran keberhasilan terapi tumor dengan menggunakan virus Oncolytic, baik untuk meringankan dengan berkurangnya sel tumor maupun menyembuhkan dengan musnahnya sel tumor.
1.5 TINJAUAN PUSTAKA Penelitian dalam tesis ini mengkaji kembali jurnal yang ditulis oleh Manju Agarwal dan Archana S. Bhadauria (2011). Model yang akan dibahas dalam penelitian ini dibangun berdasarkan kajian dari jurnal-jurnal yang terkait dengan pemodelan matematika dan analisis terapi tumor dengan virus Oncolytic. Artem S. Novozhilov dkk (2006) menyajikan model matematika yang menggambarkan interaksi antara dua jenis sel tumor yaitu sel tumor yang terinfeksi virus Oncolytic dan sel tumor yang tidak terinfeksi virus Oncolytic dengan mengabaikan respon sistem imun individu. Model yang akan dibangun menyajikan model yang mencakup interaksi antara dua jenis sel tumor (terinfeksi dan tidak terinfeksi) dengan melibatkan respon dari sistem imun individu . Dalam hal ini, respon imun individu otomatis bekerja untuk melawan keberadaan virus sehingga menghambat kerja virus dalam menghancurkan tumor dan memungkinkan tumor terus tumbuh. Teori-teori matematis yang digunakan pada tesis ini meliputi dasar pemodelan matematika yang dipelajari dari Haberman (1977) dan Brauer & Castillo-Ch vez (2000). Sementara J ngel (2010) dalam jurnalnya yang berjudul Diffusive and Nondiffusive Population Models memaparkan tentang interaksi antara dua spesies yang berkompetisi. Selanjutnya teori tentang sistem persamaan diferensial orde satu dipelajari dari Perko (2001). Definisi titik ekuilibrium dan definisi kestabilan titik ekuilibrium sistem linear berdasarkan nilai eigen masingmasing dirujuk dari Perko (2001) dan Olsder (1994). Kestabilan titik ekuilibrium
6
sistem non linear, matriks Jacobian dan konsep linearisasi dari sistem persamaan diferensial nonlinear dipelajari di Perko (2001). Selain itu, Luenberger (1979), Verhulst (1989) dan Wiggins (1996) membahas mengenai kestabilan berdasarkan pembentukan fungsi Lyapunov.
1.6 METODOLOGI PENELITIAN Metode yang digunakan dalam penelitian ini adalah studi literatur. Penelitian tentang dinamika pada terapi tumor dengan virus Oncolytic ini diawali dengan mengumpulkan dan mempelajari bahan literatur yang berhubungan dengan model terapi tumor dengan virus Oncolytic. Selanjutnya dilakukan penyusunan asumsiasumsi berdasarkan kondisi suatu populasi misalnya laju pertumbuhan sel tumor, laju penginfeksian virus ke sel tumor dan laju kematian sel tumor yang terinfeksi oleh sel imun. Dari asumsi-asumsi tersebut selanjutnya diterjemahkan ke bentuk model matematika. Model matematika dalam tesis ini merupakan sistem persamaan diferensial nonlinear berdimensi dua. Berdasarkan sistem yang terbentuk akan ditentukan titik ekuilibriumnya. Selanjutnya dilakukan linearisasi pada sistem nonlinear tersebut untuk mempelajari solusi di sekitar titik ekuilibriumnya. Linearisasi tersebut menggunakan matriks Jacobian, akan dianalisis sifat kestabilan suatu titik ekuilibrium melalui nilai eigen untuk masing-masing titik ekuilibrium. Nilai-nilai eigen inilah yang akan menjadi landasan untuk menyimpulkan stabil atau tidaknya titik ekuilibrium tersebut. Selain itu digunakan juga fungsi lyapunov untuk menentukan kestabilan global titik ekuilibrium. Selanjutnya dilakukan simulasi numerik sebagai percobaan langsung dari analisis yang telah didapat untuk melihat dinamika titik-titik di sekitar titik ekuilibrium dari model. Simulasi model dijalankan dengan mensubstitusikan parameter-parameter yang sudah ditentukan.
1.7 SISTEMATIKA PENULISAN Sistematika penulisan dalam tesis ini terbagi menjadi empat bab yang dimulai dari BAB I Pendahuluan, BAB II Landasan Teori, BAB III Pembahasan, BAB IV Simulasi Numerik dan BAB V Penutup.
7
BAB I
Pendahuluan memuat Latar Belakang, Rumusan Masalah, Tujuan Penelitian, Manfaat Penelitian, Tinjauan Pustaka, Metode Penelitian, dan Sistematika Penulisan.
BAB II Landasan Teori mengulas tentang Pemodelan Logistik, Sistem Persamaan Diferensial Orde Satu, Kestabilan Lokal Titik Ekuilibrium dan Kestabilan Global Titik Ekuilibrium Sistem. BAB III
Pembahasan berisi tentang Pembentukan Model Terapi Tumor dengan Virus Oncolytic, Keterbatasan Solusi, Eksistensi Titik Ekuilibrium, dan Analisis Kestabilan Titik Ekuilibrium Model baik Lokal maupun Global.
BAB IV
Simulasi Numerik Model Terapi Tumor dengan Virus Oncolytic seba gai pendukung temuan analitis.
BAB V
Penutup yang mencakup Kesimpulan dan Saran dari hasil yang telah didapatkan.
